ANCA相关性血管炎的治疗与预后.pdf

?通讯作者简介?鲍春德,男,主任医师,博士生导师。中华风湿病学会副主任委员,上海风湿病学会主任委员,华东地区风湿病学协作组组长。研究方向:类风湿关节炎、红斑狼疮等为代表的自身免疫性疾病的发病机制、诊断及治疗。ANCA相关性血管炎的治疗与预后戴?青,鲍春德(上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科,上海 200127)?摘要?系统性血管炎是一组以血管的炎症与破坏为主要病理改变的异质性疾病,临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而不同。本文详细介绍各类血管炎的病理改变、临床特点、实验室检查,及治疗、预后。?关键词?抗中性粒细胞胞浆抗体;血管炎;治疗;预后?中图分类号?R543?文献标识码?A?文章编号?1672?6170(2011)02?0005?03Treatment and prognosis of anti?neutrophilic cytoplasmic antibody?associated vasculitis?DAIQing,BAO Chun?de(Department of Rheamatology,RenjiHospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,shanghai200127,China)?Corresponding author?BAO Chun?de?Abstract?Syste m ic vasculitis is a group of heterogenous diseasesw ith vascular infla mmation and destruction as the main path?ological changes.The clinicalmanifestations vary because of the different types,sizes,locations and pathological features of the invol?ving blood vessels.H ere wew illdescribe the pathological changes,clinical features,laboratory tests,treatment and prognosis of vari?ous types of vasculitis.?KeyW ords?Anti?neutrophilic cytoplasm ic antibodies;Vasculitis;T reatment;Prognosis?系统性血管炎是一组以血管的炎症与破坏为主要病理改变的异质性疾病,其临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而不同。其中韦格纳肉芽肿(WG)、Churg?Strauss综合征和显微镜下多血管炎(MPA)的病理改变、临床特点和实验室检查抗中性粒细胞胞浆抗体阳性,具有一定程度的相似性,因此将这 3种小血管炎合称为抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎。ANCA是一种以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体。经典的 c?ANCA和 p?AN?CA是根据乙醇固定的中性粒细胞的免疫荧光模型来定义的。中性粒细胞胞浆弥漫性颗粒样染色并在核叶之间有重染色者为胞浆型(c?ANCA),其靶抗原主要为 PR?3,是一种位于中性粒细胞嗜天青颗粒中的中性丝氨酸蛋白酶。中性粒细胞环绕细胞核周围胞浆亮染者为核周型(p?ANCA),其靶抗原主要为髓过氧化物酶。ANCA相关性血管炎具有非免疫复合物性小血管炎的基本病理特征。光学显微镜下可见小血管节段性纤维素样坏死,在急性期病变时常伴有中性粒细胞浸润与碎裂,而病变静止期或慢性期则可见小血管壁纤维化而引起管腔狭窄。典型的 WG病理改变包括坏死、肉芽肿形成以及血管炎。镜下可见小动脉、小静脉血管炎,动脉壁或动脉周围,或血管(动脉或微动脉)外区有中性粒细胞浸润,在炎性血管的周围伴有细胞浸润形成的肉芽肿,最常侵犯的部位是副鼻窦、鼻咽腔、气管粘膜、肺间质和肾小球。韦格纳肉芽肿肺部病变的特点是坏死性肉芽肿性肺部炎症,偶尔可以是肺泡毛细血管炎。肾脏病变的特点是局灶性坏死和不伴免疫球蛋白及补体沉积的新月体形成,亦称为微量免疫复合物的肾小球肾炎。MPA病理特征为小血管的节段性纤维样坏死,无坏死性肉芽肿性炎,在小动脉、微动脉、毛细血管和静脉壁上,有多核白细胞和单核细胞的浸润,可有血栓形成。病变累及肾脏、皮肤、肺和胃肠道,肾脏病理示局灶性、节段性肾小球炎,并有新月体的形成。Churg?Strauss综合征典型的病理改变为:?组织及血管壁大量的嗜酸性粒细胞浸润;?血管周围的肉芽肿形成;?节段性纤维素样坏死血管炎。其中嗜酸性粒细胞浸润以及坏死性血管炎缺乏特异性,亦可见于其他疾病,如 WG和结节性多动脉炎(PAN),典型的血管外的肉芽肿相对特异。ANCA相关性血管炎其临床表现可有发热、乏力、厌食、关节痛和体重减轻等全身症状。约有90%的患者可有肺部受累。咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常见的症状,其他还有胸闷、气短以及肺内阴影。肾脏损害是本病的另一大特征,多数患者出现蛋白尿、血尿、各种管型、水肿和肾性高血压等,部分患者出现肾功能不全,可进行性恶化致肾功能衰竭。但是极少数患者可无肾脏病变。约 70%的患者可5?实用医院临床杂志 2011年 3月第 8卷第 2期?以出现神经系统受累,最常见的为外周神经病变,多为供应神经的血管发生血管炎导致缺血所致。外周神经病变最为常见的是多发性单神经炎,各个神经受累的时间可不一致。其他常见的临床表现还有皮疹,以紫癜及可触及的充血性斑丘疹多见。还可有网状青斑、皮肤溃疡、皮肤坏死、坏疽以及肢端缺血、坏死性结节、荨麻疹。ANCA相关性血管炎患者在急性期常有明显的炎症反应指标异常。如血沉增快和 C反应蛋白升高;白细胞、血小板升高,贫血;血清免疫球蛋白增高;类风湿因子阳性。尿沉渣可出现镜下血尿(RBC 5/高倍视野)或出现红细胞管型。c?ANCA对韦格纳肉芽肿有诊断意义且与其活动性有关,90%以上病情活动的韦格纳肉芽肿患者血清中出现 c?AN?CA,病情静止时约 40%的患者阳性。而 70%CSS患者可有 P?ANCA 阳性。80%的 MPA患者 ANCA 阳性,其中约 60%抗原是髓过氧化物酶阳性(MPO?ANCA),肺受累及者常有此抗体,另有约 40%的患者为抗蛋白酶?3阳性(PR3?ANCA)。1?治疗和其他急性免疫性疾病相似,ANCA相关性血管炎的治疗可分为诱导缓解治疗和维持缓解治疗。1?1?诱导缓解治疗?国内外研究均表明糖皮质激素联合细胞毒药物治疗可明显提高生存率。活动期用强的松 1?0 1?5 mg/(kg?d),对严重病例例如中枢神经系统血管炎、呼吸道病变伴低氧血症如肺泡出血、进行性肾功能衰竭,可采用冲击疗法,甲强龙 1?0 g/d?3日。同时联合用细胞毒药物,通常给予每天口服环磷酰胺 1?5 2 mg/kg,对病情平稳的患者可用每天 1mg/kg维持,对严重病例给予环磷酰胺(CTX)1?0 g冲击治疗,每 3 4周一次。标准治疗方案(激素和环磷酰胺)可使 90%的患者病情得到控制,其中 75%可达到完全缓解。但仍有 10%的患者属难治性,对标准治疗方案无效,另有一部分患者减药或停药后就出现复发,而且标准治疗方案副作用较大(如严重感染,肿瘤的发生及影响生育等),因而目前有一些新的治疗方案正在临床试验中,有望通过大规模,多中心临床研究解决这一问题。1?1?1?Inflix i mab(英夫利西,类克)?TNF 是维持ANCA相关性血管炎患者炎症症状的主要因素,TNF阻断剂 Inflixi mab是嵌合体的单克隆抗 TNF抗体,动物研究表明 TNF?单抗能显著缓解血管炎鼠的炎性改变。一项 ANCA相关性血管炎患者使用 Inflix?i mab的开放性、多中心、前瞻性、临床试验显示患者诱导缓解率 88%并可减少激素使用剂量。然而21%的患者发生感染,有些很严重,而且 20%的患者在第一年内发生复发。TNF?单抗在 ANCA相关性血管炎患者中的应用时药物的副作用值得关注。1?1?2?Rituxi m ab(美罗华)?R ituxi mab是一种抗CD?20的嵌合体的单克隆抗体,一开始使用于淋巴瘤患者的治疗,目前在系统性红斑狼疮和系统性血管炎患者中也有应用。一项纳入 10例难治性 AN?CA相关性血管炎患者的研究中,用 Rituxi mab 375(mg?m2)/week?4治疗后,10例患者全部缓解,6个月内完全停用激素,随访一年仅一例复发,所有患者的 ANCA滴度均有下降,C反应蛋白和血沉指标也均下降。2010年 7月新英格兰杂志报道一项多中心随机双盲对照研究。该项试验,共随访 197名ANCA相关性血管炎患者,分为美罗华组 (375 mg?m2)/week?4 和环磷酰胺组 2 mg/(kg?d)。观察发现,美罗华和环磷酰胺在对疾病缓解的方面效果相仿,美罗华组共 63名患者(占 64%)疾病缓解,环磷酰胺组共 52名患者(占 53%)疾病缓解。而对于复发后再缓解方面,美罗华要优于环磷酰胺,美罗华组有 51例患者复发,34例再缓解(67%),环磷酰胺组有 50例复发,21例再缓解(42%)。两组在肾脏累及和肺泡出血中疗效相当。同样在不良事件发生率方面两组无显著差异。1?1?3?静脉用丙种球蛋白?丙种球蛋白通过 Fc介导的免疫调节作用,通过 Fab干扰抗原反应或参与抗独特型抗体交叉作用而抑制抗体形成,抑制 T 淋巴细胞增殖及减少自然杀伤细胞的活性。大剂量丙种球蛋白还具有广谱抗病毒、细菌作用。一般与激素及其他免疫抑制剂合用,剂量为 400 mg/(kg?d),连用 5 7天。1?1?4?免疫吸附治疗?应用特异性 ANCA 靶抗原结合到树脂上,用于吸附患者血清中的相应的 AN?CA。一项研究中纳入 4例 ANCA 相关性血管炎患者,3例表现为 ANCA?PR3升高,分别为 96、88和 89U/L平均(91?4?36)U/L,正常参考值 5 U/L,在分别免疫吸附治疗 5次、4次和 5次后下降至 16?8、21和 28 U/L(21?93?5?66)U/L),下降显著(P=0?006)。1例表现为 ANCA?MPO 升高,免疫抑制治疗前为 11U/L(正常参考值 5 U/L),经 4次治疗后抗体水平降至正常范围(2?4 U/L),下降显著。但该疗法的疗效有待进一步观察。1?1?5?麦考酚酸吗乙酯(MMF,骁悉)?MMF 作为一种新型的免疫抑制剂,副作用较小,已成功应用于器官移植排异治疗中,近年也有该药用于治疗 AN?6?实用医院临床杂志 2011年 3月第 8卷第 2期?CA相关性血管炎的报道。近期一项研究表明,与传统 CTX治疗相比较,MMF治疗 ANCA相关性血管炎有更高的诱导缓解与改善肾功能作用,且复发率低。MMF抑制血清 ANCA 的作用更强于 CTX。但尚需多中心,大样本,长期随访的临床试验以评价 MMF治疗 ANCA相关性血管炎的疗效。1?2?维持缓解治疗?目前最常用的维持缓解治疗是小剂量糖皮质激素联合静脉 CTX(如每 2 3月 1次)疗法,维持 2年左右,考虑到 CTX的副作用,目前正在寻找其他副作用小的免疫抑制剂。1?2?1?硫唑嘌呤?硫唑嘌呤为嘌呤类似药,有时可替代 CTX。一项欧洲研究,将 155例患者(其中 95例 WG,另 60例 MPA)随机分为 2组。2组均先予环磷酰胺 2mg/(kg?d)+强的松 1mg/(kg?d)治疗,共治疗 12周,激素逐渐减量至 0?25 mg/(kg?d)。6个月后,疾病缓解率为 93%,随后随机分配成 2组。一组为环磷酰胺 1?5mg/(kg?d)+强的松 10mg/d,另一组为硫唑嘌呤 2 mg/(kg?d)+强的松10mg/d。一年后,两组均用硫唑嘌呤 1?5mg/(kg?d)+强的松 7?5 mg/d治疗。18个月后,两组的复发率并无明显差异,硫唑嘌呤组为 16%,环磷酰胺组为 14%。在缓解期中,两组发生严重不良事件例数相当。但是,在 WG 与 MPA 中复发率有显著差异,其中WG18%,MPA仅 8%。该项研究表明,口服硫唑嘌呤同样可用于维持缓解。1?2?2?甲氨蝶呤?欧洲作了一项关于 MTX与 CTX的对照试验。共 95 名患者参与该项试验,其中WG89名,MPA6名。他们被随机分配为 MTX组(20 25mg/周)CTX组 2 mg/(kg?d),并用相当量的激素治疗 12个月。6个月后,MTX组约 90%达到缓解,CTX组约 94%达到缓解。MTX组 18个月随访的复发率(70%)较 CTX 组(47%)显著升高。CTX组发生白细胞减少较 MTX 组多,MTX组发生肝功能损害较 CTX组高。在无肾脏累及的患者中,MTX组与 CTX组疗效相当,但复发率更高。因此MTX可用于无肾脏累及的血管炎患者,或是那些对CTX不能耐受的患者。1?2?3?依那西普?美国一项研究将 180名标准治疗(糖皮质激素+CTX)后缓解的患者随机分配成依那西普组与安慰剂组,依那西普组每周 2次皮下注射 25 mg。随访 27周,发现两组维持缓解率(约72%)及维持缓解时间并无明显差异。但两组均有约 56%的患者出现并发症。此外发现依那西普组有 6例患者发生实体肿瘤,而安慰剂组无人发生肿瘤。因此得出结论,依那西普对 WG维持缓解无效,而且相对于引起肿瘤的副作用而言,依那西普不合适用于 WG的治疗。2?预后经过近年对 ANCA 相关性血管炎的研究,目前对该病的治疗疗效明显提高,患者 5年生存率约70%左右,但是不可否认,ANCA 相关性血管炎还是一项难治并易复发的疾病。曾统计 2000年 1月至2005年 7月在我院风湿科住院的 39例 ANCA相关性血管炎患者,平均年龄 48?3岁,男女比例相当。临床表现中最常见的非特异性表现为发热(28例),呼吸系统累及 27例,主要表现为肺间质病变、咯血、肺部结节等;肾脏累及 23例,多数表现为血尿、蛋白尿,有 6例肾功能衰竭;关节疼痛 20例;皮疹 11例;周围神经病变 9例;鼻塞、鼻衄 6例。39例患者均予以强的松 1mg/(kg?d),4 6周后逐渐减量至 515 mg/d维持;同时给予 CTX 0?1 0?2 mg/d口服或 0?6 1?0 g/月静脉滴注,连续应用 6 12个月后改用硫唑嘌呤、羟基氯喹、MTX、骁悉等口服。这样的治疗使大部分患者得到了缓解(24例),但亦有 6例患者复发,复发患者中有 2例为单用激素治疗,未用免疫抑制剂;4例患者自行停药而致复发。另有 9例患者死亡,其中 6例是由于感染,因而提高生存率的关键是防治感染。而影响该病预后的因素有:ANCA在血清中的滴度、高龄患者、肾功能损害、广泛肺间质纤维化等。?参考文献?1 Jayne D,Ras mussen N,Andrassy K et al?A random ized trial ofma?intenance therapy for vasculitis associated w ith antineutrophil cyto?plas m ic autoantibodies J?N Engl JM ed,2003,349:36?44?2 W egener?s Granulomatosis Etanercept Trial(WGET)ResearchG roup?Etanercept plus standard therapy forW egener?s granulomato?sis J?N Engl JM ed,2005,352:351?361?3 De Groot K,Ras mussen N,Bacon PA et al?Random ized trial of cy?clophospham ide versusmethotrexate for induction of remission in ear?ly system ic antineutrophil cytoplasmic antibody?associated vasculitis J?A rthritis Rheum,2005,52:2461?2469?4 JohnH,StoneM D,PeterA?R ituxi mab versusCyclophospham ide forANCA?A ssociated Vasculitis J?N Engl J M ed,2010,363:221?232?5 Stone J H,Holbrook JT,M arriottMA et al?Solid malignancies amongpatients in theW egener?s Granulomatosis Etanercept Trial?A rthritisRheum J?2006,54:1608?1618?6 de L ind vanW ijngaardenRA,HauerHA,Wolterbeek R,et al?C lini?cal and histologic deter minants of rena loutcome in ANCA?associatedvasculitis:A prospective analysis of 100 patientsw ith severe renal in?vo lve ment J?J Am Soc Nephro,l 2006,17:2264?2274?7 AppelGB,K aplan AA,Stone J H?Initial and ma intenance therapy ofW egener?s granulomatosis and m icroscopic po lyang iitis J.Up ToDate Online,version 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