炎性反应与动脉粥样硬化.pdf

Chin J Stroke,June 2008,Vol 3,No.6408炎性反应与动脉粥样硬化张星虎【关键词】动脉粥样硬化；炎症；炎症趋化因子作者单位100050 北京市首都医科大学附属北京天坛医院神经内科通信作者张星虎动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种全身性、弥漫性的血管壁疾病，主要是动脉管壁内胆固醇酯大量堆积形成粥样硬化斑块，导致血管壁增厚和狭窄，容易诱发心、脑血管疾病。目前认为AS是一种炎性反应过程1。炎性反应因在AS斑块发生及不稳定方面起关键作用，近来愈发受到关注。本文拟就AS的发生机制、参与AS炎性反应的细胞及因子、AS的抗炎治疗等作一综述。1 AS的发病机制AS是由多因素引发的疾病，是环境因素与遗传易感性之间相互作用的结果1。包括高血压（剪切力）、高血糖、氧化修饰低密度脂蛋白（ox-LDL）、吸烟、感染等在内的各种危险因素导致内皮细胞损伤，使脂质迁移到大动脉内膜下，诱导细胞表面黏附分子如细胞间黏附分子（ICAM1）、血管细胞黏附分子（VCAM1）及P选择素表达。这些细胞黏附分子的表达及趋化因子的释放可吸引血循环中单个核细胞迁移进入血管壁。单核细胞衍生的巨噬细胞及T细胞释放许多炎性因子可加速AS斑块的炎性反应。这些细胞也释放促进平滑肌及纤维母细胞增生的因子，导致包括胶原蛋白、弹力纤维等在内的间质纤维基质沉积，形成覆盖于脂质坏死核心的纤维帽。2 感染因素与AS感染也是AS形成的一个重要原因。已发现与AS形成相关的感染病原体包括肺炎衣原体、EB病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒及空肠弯曲菌等2。巨细胞感染可加重载脂蛋白E（ApoE）缺陷小鼠的AS形成3。肺炎衣原体、EB病毒及单纯疱疹病毒2抗体滴度升高与AS进展相关（内膜厚度增加）4，推测血管内壁肺炎衣原体、巨细胞病毒或单纯疱疹病毒感染可加速AS斑块进展。但一项前瞻性研究发现，肺炎衣原体、单纯疱疹病毒及巨细胞病毒血清抗体滴度在症状性与非症状性颈内动脉（ICA）狭窄间无任何区别5，RT-PCR检查未发现颈动脉内膜切除术标本的上述病原体与斑块不稳定的关系。上述发现提示，感染因素可能在AS诱导及进展方面发挥作用，但感染因素的存在不能说明急性斑块不稳定5。感染因素可能是通过分子模拟使微生物抗原与人热休克蛋白（HSP）或氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）具有相同的抗原表位6，从而诱导AS炎性反应。感染主要是通过促进凝血、加重内皮功能障碍、促使斑块不稳定等方式促进AS形成。3 参与AS炎性反应的细胞及因子参与AS炎性反应的细胞主要包括巨噬细胞和T细胞。血管内皮细胞黏附分子，如ICAM1吸引巨噬细胞及T细胞浸润到血管壁7。巨噬细胞吞噬ox-LDL后转化为泡沫细胞8。巨噬细胞缺陷导致ApoE缺陷小鼠AS形成减少9。同时巨噬细胞还可产生组织因子（TF）、细胞因子及MMPs10。TF结合到活化的凝血因子VII，激活凝血级联反应，诱导血栓形成11。MMPs可降解细胞外基质成分，破坏动脉粥样硬化斑块纤409中国卒中杂志 2008年6月 第3卷 第6期维帽12。人类AS斑块炎性细胞浸润及MMPs表达与局部环氧化酶2（COX-2）及前列腺素E过度表达有关13。前列腺素E能诱导MMP表达，提示花生四烯酸代谢在斑块不稳定中发挥潜在作用14。许多炎性因子参与AS的形成过程，包括C反应蛋白（CRP）、白细胞介素（ILs）、ICAM1、TNF、VCAM1、选择素、纤维蛋白原等。IL-12在斑块形成的早期就已表达，IL12在ApoE缺陷小鼠可部分防止AS形成15。IL-18被认为是诱导IFN-的主要因子，在ApoE缺陷小鼠可增强AS形成16。IL-18能激活T细胞及巨噬细胞，在症状性ICA斑块中表达水平升高17。TNF-水平在AS斑块中上调18。阻断TNF-活性可减轻ApoE缺陷小鼠的AS形成19。血清中高水平的超敏C反应蛋白（hsCRP）以及血清淀粉样蛋白A与ICA狭窄患者的AS进展密切相关20。CRP能诱导白细胞黏附分子及TF表达、诱导单核细胞聚集到血管壁、促进MCP1表达、促进补体激活。可溶性CD40配体也是急性脑缺血的重要标志物21。血小板上CD40配体（CD154）及单核细胞上CD40表达增加可上调许多炎性因子及促凝血因子，从而促进AS形成。4 AS的炎性反应是一种免疫反应在人及小鼠AS斑块中有大量CD4T细胞浸润22，这些T细胞对AS斑块的ox-LDL及HSP具有自身反应性23-24。斑块内的T细胞与HSP作用后呈现辅助性T淋巴细胞（Th1）功能，诱导巨噬细胞的TF产生25。在ApoE缺陷合并严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠，主动脉内脂质沉积显著减轻26，而输入ApoE缺陷小鼠的CD4T细胞后，AS形成增加，提示免疫系统在AS形成中起关键作用。过继转移的T细胞浸润到AS斑块内，并导致血液循环中促炎性细胞因子干扰素-（IFN-）水平升高。IFN-可加速ApoE缺陷小鼠AS的形成27。采用修饰的或原始的低密度脂蛋白（LDL）免疫高胆固醇血症兔及LDL受体缺陷小鼠，可使其AS形成的程度较低28。这种保护效应不依赖于LDL抗体滴度，提示这种抗AS形成效应是细胞免疫反应而非体液免疫反应29。同样，在LDL受体缺陷小鼠接种肺炎球菌疫苗可减轻AS病变形成30。在ApoE缺陷小鼠，脾切除后导致细胞降低，AS形成明显加重31。将脾细胞过继输入可显著降低病变发展，证明B细胞具有粥样硬化保护能力。HSP65经鼻免疫也可诱导AS保护32，这种保护作用的机制是免疫耐受。重复低剂量给予LDL或HSP可以诱导调节性T细胞的产生，这种调节性T细胞可抑制针对所给抗原的特异性体液或细胞免疫反应，从而降低AS的炎性反应，减少AS的形成。从上述文献报道中不难看出，T细胞和B细胞均参与AS的炎性反应，且参与方式通过免疫反应实现，T细胞加速AS的形成，而B细胞抗AS的形成。5 AS炎性反应的MRI评价颈动脉磁共振成像（MRI）及磁共振血管成像（MRA）通常用于评价AS斑块引起的血管狭窄的程度。高分辨率MRI可在体观察斑块成分，如斑块内或血管内膜下出血、纤维帽以及富含脂质的斑块核心。采用极小超顺磁性铁氧化物颗粒（USPIO）强化MRI可以在体显示斑块炎症33。其原理是外周应用铁颗粒后被血循环中的单个核细胞吞噬，使部分巨噬细胞被标记。被标记的巨噬细胞受趋化因子吸引到达斑块局部炎性反应部位时，也将细胞内的铁颗粒带到炎性部位。被标记的巨噬细胞在炎症部位聚集导致T2加权MRI信号丢失（显示明显低信号）。铁颗粒在AS斑块内聚集是斑块内急性炎性反应的指标。采用超顺磁性铁氧化物颗粒的MRI可作为体内评价斑块不稳定性的重要手段。该方法已经用于颈动脉粥样硬化患者斑块炎性反应的评价34。Chin J Stroke,June 2008,Vol 3,No.64106 AS的抗炎治疗展望有关炎性反应在AS发生及进展中的作用为我们探索AS抗炎治疗提供了理论依据。目前正在使用的药物，如他汀类及阿司匹林等除分别具有降脂和抗血小板作用外，也具有抗炎作用。因此应重新评价目前使用的与AS相关的药物，并开发新的具有抗炎作用的药物，为AS治疗探索新的领域。6.1 他汀类 他汀类是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，为普遍采用的降脂药。此外，研究发现他汀类尚具有抗炎、免疫调节及稳定斑块作用。他汀类能下调巨噬细胞/树突状细胞与T细胞相互作用的重要调节信号如主要组织相容性抗原复合物（MHC）类分子、淋巴细胞功能相关抗原1等，使T细胞向Th2淋巴细胞反应方向转移，诱导抗炎细胞因子产生35。也可能是通过抑制巨噬细胞炎性活动发挥抗炎作用36。他汀类尚能显著下调AS患者的全身炎性标志物如CRP及血清淀粉样蛋白A的水平37。6.2 抗血小板聚集剂 阿司匹林的抗血栓作用是通过抑制血小板COX-1介导，导致血栓素A2降低。尽管阿司匹林在预防心、脑血管事件的大多数益处归结于此机制，但可能还通过抑制COX-2发挥非血小板依赖性作用。COX-2在炎症部位被诱导，并在AS斑块中与COX-2合成酶一起表达38。双嘧达莫通过抑制IL-8、MCP-1、MMP-9合成，减轻斑块局部炎症及斑块破裂39。氯吡格雷能抑制炎性反应通路上黏附分子的表达40。抗血小板聚集药物的这些抗炎作用值得进一步研究。6.3 肾素血管紧张素系统抑制剂 在AS动物模型中，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）对抑制斑块进展发挥持续的有益作用41。一种可能的机制是减少MCP1表达及伴发的斑块内巨噬细胞浸润。同时采用ACEI及阿司匹林治疗能降低AS斑块中核转录因子B激活及CRP表达42。在症状性颈动脉严重狭窄接受颈动脉内膜切除术的患者，给予血管紧张素1型受体阻断剂（厄贝沙坦）能显著降低巨噬细胞、T细胞、HLADR、COX2、MMP的水平，增加胶原蛋白的含量43。6.4 细胞因子抑制剂 在实验研究中，阻断IFN-及TNF-能减轻AS的形成。己酮可可碱是TNF-拮抗剂，能显著降低ApoE缺陷小鼠的斑块形成，使T淋巴细胞向Th2淋巴细胞方向分化，增加IL-10产生44。该药的潜在预防AS产生的作用尚未被报道或关注。尽管糖皮质类固醇（GC）具有抑制T细胞、巨噬细胞及细胞因子的作用，但尚未进行该药对减慢及稳定AS形成作用的临床试验观察。6.5 MMPs抑制剂 多西环素（doxycycline）是四环素家族的一员，具有非选择性抑制MMPs的作用。颈内动脉内膜切除术前给予200 mg多西环素治疗使切除标本的MMP1降低，但不影响MMP2及MMP945，对患者的结局也无影响，但有待大样本队列研究加以证实。更为特异的MMPs抑制剂主要都是一些抗癌药物，未来将探索它们在抗AS治疗方面的应用前景46。6.6 大麻类 大麻类衍生物如-9-四氢大麻酚（THC）可调节免疫功能。近来，已显示大麻类主要受体CB2在人及小鼠AS斑块中均有表达47。给ApoE缺陷小鼠口服小剂量THC能抑制AS进展，提示CB2受体可能作为抗AS治疗的新靶点。6.7 疫苗接种 在AS进展的动物模型中，用ApoB-100抗原表位（LDL蛋白部分）免疫接种可降低AS病变进展达40，减轻斑块炎症达8048。AS保护免疫可通过脾细胞过继转移给未接受免疫的小鼠。近年来有关AS发生机制的研究不断取得进展，而认为AS是炎性反应的结果则是新近出现的学说，这种学说仍需不断完善，以此观点进行的治疗也需进一步的观察并积累循证医学证据。411中国卒中杂志 2008年6月 第3卷 第6期参考文献 1 DeGraba TJ.Immunogenetic suspectibility of atherosclerotic stroke.Implications on current and future treatment of vasclular infl ammationJ.Stroke,2004,35(suppl 1):2712-2719.2 Spence JD,Norris J.Infection,Inflammation,and AtherosclerosisJ.Stroke,2003,34:333-334.3 Vliegen I,Duijvestijn A,Grauls G,et al.Cytomegalovirus infection aggravates atherogenesis in apoE knockout mice by both local and systemic immune activationJ.Microbes Infect,2004,6:17-24.4 Espinola-Klein C,Rupprecht HJ,Blankenberg S,et al.Impact of infectious burden on progression of carotid atherosclerosisJ.Stroke,2002,33:2581-2586.5 Muller BT,Huber R,Henrich B,et al.Chlamydia pneu mon iae,her pes si mplex v i r us a nd cytomegalovirus in symptomatic and asymptomatic high-grade internal carotid artery stenosis.Does infection 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