原发性肝癌合并门静脉癌栓治疗现状.pdf

介入放射学杂志 2 0 0 6年 l 旦笫 l 鲞箜 塑 !：!：原发性肝癌合并门静脉癌栓治疗现状 李长 江，黄金 华 综述G e n e r a l r e v i e w【摘 要】原发性肝癌患者常合并门静脉 癌栓。由于门静脉癌栓可导致肿 瘤细胞在肝 内播散和转移，并加重肝硬化患者门脉高压，从而引起上消化道大出血，甚至导致 肝功能衰竭。门静脉癌栓是肝癌治疗的 难点之一，关系到患者 的预后。本文就 目前 肝癌 门静脉癌栓 的治疗作一综述。【关键词】门静脉癌栓；治疗；现状 中图分类号：R 7 3 5 7文献标识码：A文章编号：1 0 0 8 7 9 4 X(2 0 0 6)一 1 2 0 7 6 3 0 4 The pr e s e nt s t at us o f t r e a t m e nt i n pr i ma r y h e pa tic c anc e r c ompl i c at e d wi t h por t a l ve nou s t u m o r e mb o l i L I C h o n g-j i o n g HU A N G n h u c S t a t e K e y L a b o r a t o r y of O n c o l o g y i n S o u t h C h i n o D e p o r t m e n t o f l n c 哂n g a n d I n t e r v e n t i o n T h e r a p y，C a n c e r C e n t e r，S u n Y at S e n U n i v e r s i t y，G u a n g z h o u 5 1 0 0 6 0，C h i n a 【A b s t r a c t】P ri ma h e p a t i c c a n c e l s a r e a l w a y s c o mp l i c a t e d w i t h p o r t al v e n o u s t u m o r e mb o l i i n a n i nc i d e nc e o f 6 2 2 一 9 02 Th e p o rtal v e no u s t u mo r e mb o l i c o u l d f u rth e r i n du c e i nt r a h e p a t i c t umo r ce l l s d i s s e mi n a t i o n a n d me t a s t a s i s a n d t h u s a g g r a v a t e t h e p o rt a l h y p e rt e n s i o n w i t h l i v e r c i r r h o s i s l e a d i n g t o ma s s i v e b l e e di ng o f u p pe r ali me n t a r y t r a c t o r f a i l u r e o f l i v e r f u nc t i o nPo rtal v e n o u s e mb o l i a r e n o w c o ns i d e r e d a s o ne o f t he p u z z l i n g c rit i c a l p oi n t s i n t h e t r e a t me n t o f l i v e r c a nc e r c l o s e l y r e l a t e d t o t h e pa t i e nt s p r o g n o s e s Thi s a rti c l e c o mp r e h e n s i v e l y c o l l e c t e d t h e t r e a t me n t s f o r l i v e r c a n c e r c o mp l i c a t e d w i t h p o rt a l v e n o u s e mb o l i n o w a d a y s (J I n t e r v e n t Ra d i o l，2 0 0 6，1 5：7 6 3 7 6 6)【Ke y w o r d s】P o rt a l v e n o u s t u m o r e m b o l i；T r e a t me n t；P r e s e n t s t a t u s 原 发性 肝 癌 患 者 常合 并 门静 脉 癌 栓(p o r t a l v e n o u s t u mo r e m b o l i，P V T E)，发 生 率 为 6 2 2 9 0 2 t 。门静脉癌栓可导致肿瘤细胞在肝内播散和 转移，并加重肝硬化患者门脉高压而引起上消化道 大 出血，甚 至 导致 肝 功能 衰竭。原 发性 肝 癌合 并 门 静脉癌栓患者的 自然生存期只有 2-42 7个月【2】。门静脉癌栓 是肝癌治疗 中的难点之一，关系到预 后。本 文就 目前肝 癌 门静 脉癌 栓 的治疗 作一 综述。1 外科手术为主的多学科治疗 1 1 外科 手术 方法 原发性肝癌切除联合 门静脉癌栓取栓术是一 种 比较积极的治疗手段，目前常用 的手术方式有 以 下几种：半肝切除：肝癌原发灶位于左或右半肝，将原发灶连 同 P V T E及其相应 门静脉一并切除；气囊导管法：暂时阻断 门静脉主干，在 门静脉侧壁 作 者单位：5 1 0 0 6 0 广州华南肿瘤学国家重点实验室 中山大学 肿瘤 防治中心影像介入科 通讯作者：黄金华 上切 一 小 口，从 此小 口中插 入气 囊 导 管，直 至超 过 P V T E所在处，然后用匙刀吸引器刮、吸癌栓；旁 路术：当 P V T E侵及门静脉壁很难取出癌栓时，可 连同 P V T E所在的门静脉支一并切除，然后用 自体 髂外静脉在脐静脉 和门静脉主干之间作旁路，保持 门静脉血流至肝脏；门静脉端端吻合术：当 P V T E 位于肝段门静脉分支交叉 口时，先暂时阻断 门静脉 主干及第 一分 支，切除 P V T E所在 的 门静脉 支，然 后 再行门静脉 分支 问端端吻合；开窗术：门静脉主 支或主干的癌栓，可暂时行全肝血流阻断，利用转 流泵将 门静脉和下腔静脉血流转流至腋静脉，纵行 切 开 门静 脉，取 出 P V T E，最 后 连 续缝 合 门 静脉 切 口，这样行肝切除加 P V T E切除。1 2 单纯外科手术的疗效 理论上外科手术切除了肝癌又清除 了癌栓，应 具有很好 的效果，手术切除肝癌及门静脉癌栓患者 0 5年、1、2和 3年生 存 率 分 别 为 4 6 8 、2 2 7 、9 8 和 0，中位生存期 l 0 1 个 月，比单纯 内科保守 治疗(患者 0 5年、1、2、3年 的生存率 5 5、0、0和 0，中位生存期 3 6个月)及 内科化疗(患者 0 5年、维普资讯 http:/ 介入放射学杂志 2 0 0 6 年 1 2 月第 1 5 卷箜!塑 !塑!垦 !：!：!1、2和 3年的生存率 3 4 6，l 1 8，0和 0，中位生 存期 7 3个月)稍好【3】。这是因为：肿瘤及癌栓的切 除，减少 了肿瘤负荷和肝 内转移；可 以降低 门静 脉压力，减少 了门脉高压引起 的并发症；门静脉 血流恢复通畅，改善肝脏功能；肿瘤及癌栓切除 后，为以后进一步综合治疗如经肝动脉或门静脉化 疗、T A C E及生物治疗等提供 了机会与条件，但外科 手术远期疗 效仍不理想【3】，其原 因是外科 手术取 栓 难 以达 到完 全 彻底，残 留的癌 栓 和微 小 的 栓子 导致 肝 内播散 和复 发。1 3 外科手 术后 的并 发症 出血：肝癌合并 P V T E的切除手术是一难度 较高而复杂 的手术，术 中易出现大出血，尤其 当经 门静脉断端或切开门静脉取栓时；肝功能不全或 衰竭：肝 癌 合 并 P V T E肝 切 除 量往 往 较 大，术 后 易 致肝功能不全或衰竭、肝肾综合征、肝性脑病、凝血 功能障碍甚至弥漫性血管 内凝血(D I C)等严重并 发症，甚至死亡；癌栓再形成：肝癌合并 P V T E手 术切除后短时间内(73 0 d内)癌栓可再形成，其 原因多为癌栓未取净或因癌栓附着于门静脉壁。1 4 外 科手术 后 的辅助 化疗 及疗 效。目前 H C C合并 P V T E常采用多种手段联合治 疗。黎洪浩等4 1对 6 2例 HC C合并 P V T E 的患者施行 不规则性肝切除及癌栓摘除术，其 中 4 0例术后联 合 肝 动 脉 化 学 药 物 治 疗(h e p a t i c a r t e r y c h e mo t h e r a p y，HA C)及 门静 脉 化 疗(p o rt a l v e i n c h e mo t h e r a p y，P V C)，5 9例 随 访 3年，其 1、2、3年 的复发率和生存率，在术后应用 H A C和 P V C组分 别 为 4 6、5 9、7 9和 6 9、5 1、3 1，而 未 化 疗 组 分 别 为 8 0、9 0、1 0 0和 3 0、1 0、5。肝切 除加取 栓术 后常规 应 用 P V C 和 HA C能 够提高疗效。F a n等【5】报道一组肝癌合并门静脉主支 癌栓患者(7,：5 8)仅行 手术切除，而另一组 P v 1 T r 患 者(7,：2 4)手 术 切 除 后 定 期 行 P V I 或(和)HA I 或 T A C E治 疗，两 组 比较 差 异 具 有 显 著 性，提 示 外 科治疗同时辅助肝动脉、门静脉置管灌注化疗 能消 灭残 留病灶，减少复发和提高患者的生存率作用。李 强6 1 采用 肝癌 切除术+取栓术+动脉 灌 注化 疗+门静脉灌注化疗 治疗原 发性肝 癌合并 门静脉癌栓 患者 4 5例，T A C E治疗 每 23周 1次，共 23 次，门静脉灌注化疗每周 1次，连续 3周，休息 2 周，5周 为一 疗 程，灌 注药 物 为 5 一 F U持 续 46 h 次，患者 6、1 2、1 8个月的生存率分别为 8 6、7 6、4 8。王轩同 采用同样的方法治疗 3 8例原发性肝癌 合并 门静脉癌栓，门静脉癌栓消失和缩小的 比例 6 8 4，肿瘤缩小 7 6 3，总有效率 8 7 5，术后病理 证 实 门静 脉 癌栓 1 0 0 坏 死，1、3年 的生 存 率 为 7 3 7、1 8 4。K a t s u m o r i 等阎 认 为定期行肝 动脉化 疗 或化 疗 栓 塞，可 不 同 程 度 地 抑 制肿 瘤 生 长，部 可致癌 栓 坏死。肝细 胞癌 伴 P V T E行 手术 切除 可 咧 显提高疗效，改善患者生活质量，延长生存期，而手 术切除后辅 以肝脏 区域性化疗 或化疗栓塞 可进一 步延长生存期。2 微创 介入 综合 治疗 随 着影 像 介人 技 术 的发 展 成熟，微创 介 人 为 主 的多种治疗 手段 已经成为原发性 肝癌合并门静脉 癌栓的主要治疗手段。2 1 介人 栓塞 化疗 肝动脉插管化疗 栓塞术(T A C E)是介人治疗肝 癌合并门静脉癌栓中应用较广泛的治疗方法。门静 脉 癌栓 过去 被认 为是 T AC E的禁忌 证，这种 观 点 已 经逐渐得到改变。C h u n等【对 l l 0例原发性肝癌合 并 门静脉癌栓患者采用碘油加阿霉素行化疗栓塞治 疗，结果显示所有病例未出现严重并发症，其中 4 8 例 主干栓塞患者 3 1 例原发灶和门静脉癌栓部分 和 完全消失，平均生存期 0 5年、1、3年生存率为 4 8，3 0，1 8。另外病灶局限于 1 2级肝段的肝癌合并 P V T E的 3 3 例患者中，2 2例平均生存期 2 2个月，认 为 H C C合并 P V T E并不是 T A C E的禁忌证 0 1。徐爱 民 q 报道对 门静脉治疗，G s L p+T AC E疗 效最好，L p+T AC E次之，其原 因为碘油的栓塞部位在毛细 血管末梢和肝窦，碘油易被冲走，而且门脉主干癌 栓一般都合并有动脉门脉瘘，碘油易经瘘 口进入 门 脉系统；而明胶海绵在栓塞动脉同时堵塞动脉门静 脉瘘 口，减少碘油的冲刷，增强疗 效；与 Gs L D+T AC E、L p+T A C E相 比单纯 T A I 对门静脉癌 栓的 效果则最差。随着对门静脉癌栓发生机制研究的深 入和现代生物治疗 的发展，T A C E中联合生物治疗 取得了一定疗效。S a k o n等 联合持续动脉输 注 5 一 F U及皮下注射 仅 一 干扰素，治疗 l l例患者 26 周期，8例表现为肿瘤及癌栓缩小和肿瘤标志物水 平下降。沈丰等 对 2 4例伴有 门静脉癌栓的原发性 肝癌患者行肝动脉化疗栓塞加转铁蛋 白受体单克 隆抗体(T F R 2 M)生物导向治疗，并与单纯肝动脉 化疗栓塞作对照比较。结果显示：导向治疗组部分 有效(瘤体缩小 5 0)率 5 8-3，门静脉癌栓消失、缩小率 8 3 4，均显著优于对照组(1 8 2，2 7 3)。维普资讯 http:/ 介入放射学杂志 2 0 0 6 年 1 2 月塑 鲞筮 塑!垦 !：!：T F R 2 M作为一个肿瘤标记，将其 与化疗药物偶联，结合 T A C E、T A I、S P V E等介入治疗，药物能选择性 集 中于肿瘤组织，从 而减少 T A C E、T A I 因血管变形 或 血 管 受 肿 瘤 压 迫 而 超选 动 脉 不 易 而影 响 对疗 效 以及 S P V E因栓塞剂用量受限而使药物与肿瘤接触 时间不够持久的不利因素，有助于增强疗效。随着 对门静脉癌栓发生机制的阐明和新药物研制成功，H C C合并 P V T E的预后将得到改观。2 2影像 引导下的化学消融治疗一经皮注射无水 乙醇 肝癌合并 门静脉癌栓 的供血 除了肝动脉外还 有 门静脉参与供血，单纯的 T A C E达不到治疗的疗 效，联合化学消融使局部肿瘤部分或完全性坏死，达到治疗肿瘤的目的。P a r a d i s t 1 在 B超引导下经皮 穿 刺 直 接注 射无 水 乙醇 至 P V T E 内，治 疗 4例 P V T E患者，每例 2 0次，1 例以后接受肝移植，证实 癌栓 已全部坏死；2例随访 41 2个月，癌栓停止 生长；另 1 例癌栓缩小，1 3个月以后仍保持不变，治 疗后无明显并发症。林务S L I 采用 B超引导下 注入 无水 乙醇治疗 门静脉癌栓患者 1 8例，每周 12 次，每次 24 ml，连续 57次，随访 12周，必 要时再次重复上述治疗方案 1 疗程。1 5例(8 3 3)有不 同程度改善，7例(3 8 9)癌栓完全 消失，8例(4 4 4)癌栓有不同程度缩小。Y a m a m o t o等I 报道 5 0例 H C C伴 P V T E的患者，先采用 常规 T A C E治 疗 后 l2周，再 以 B超为 导 向，直接 经 皮肝 穿 刺癌 栓，并于癌栓 内注射无水 乙醇，结果显示癌栓部分 完 全坏 死率 为 9 0。提示 乙 醇消融 治疗 是 控制 P V C E及进展的有效方法，但对肝内隐匿病灶以及 3级以上 门静脉癌栓应该联合 T A C E治疗，才能取 得 良好疗效。3经皮激 光 消融治疗 经 皮 激光 消 融 治疗 是 基 于 激 光 治 疗 肿 瘤 的 原 理拓展而来。高功率半导体激光仪可以在光纤头释 放较高能量，并产生爆破、气化 作用，这种爆破、气 化等作用是在极短时间内完成，它可 以立刻在光纤 头 周 围形 成一 个 小空 腔，在 小空 腔 周 围 同时形 成 一 圈 热凝 固坏死 带，由于杀 伤 范 围的 大小 可 以通 过 所 释 放 激光 功 率 大 小、时 间 长短 来 调 节，而 激 光 本 身 又具 有杀 伤分 界性好 的特点。此 外正 常组织 热耐 受 性又 比肿瘤细胞高，所 以激光消融的结果是既可达 到完全杀死癌栓中癌细胞 的作用，又能使周边正常 血管、肝脏组织免受损伤。陆正华等I q 报道 2 4例肝 癌 门静脉癌栓患者共 3 0支门静 脉癌栓进行经皮激 光消融治疗，术后 l d有 2 8支门静脉再次观察到彩 色血流信号；术后 7 d 3 0支门静脉癌栓支均观察到 了多普勒彩色血流信号；术后 3 0 d有 1 2支可观察 到连续但不稳定的彩色血流信号，1 6支可观察到连 续且稳定的再通血流信号，术后 9 0 d有 1 8支可观 察到连续且稳定的再通血流信号。术后无明显 的并 发症，近期疗效十分明显，对改善症状，提高患者的 生 活质量 有 重大意 义。4 放射治疗联合 T AC E治疗 通常认为原发性肝癌对放射线不敏感。目前人 们 已经充分认识到肿瘤控制率与照射总剂量、分次 量、分 次 方 式、组 织 类 型(早 反 应 组 织 和 晚 反 应 组 织)、细胞再生与修复及照射剂量率等密切相关。在 临床放疗学上，原发性肝癌的 a b1 0，被归为放射 敏感肿瘤。吴德华等I 用低分割三维适形放射治疗(3 D C R T)辅以动脉栓塞化疗治疗 3 5例不能手术的 肝癌合并 门静脉癌栓患者。方法，根据肿瘤大小，放 射采用 48 G y 次，3次 周，总量 4 86 0 G y。3 D C R T后 46周采用 T A C E治疗，肿瘤局部控制率 达 7 1 4，而 P V T E缓解率为 5 1 4，1、3、5年生存 率分别为 5 9 3、3 1 6、2 6 6。在多因素分析中并 未显示放疗剂量作为影响生存时间的主要因素。提 示 3 D C R T联合 T A C E对原发性肝癌合并 门静脉癌 栓具有 良好疗效。D a w s o n等 l 1 认为由于肝脏对放射 耐受性差，当 H C C全肝照射剂量还不足 3 5 G y时 就可能引起放射性肝炎等严重的并发症。而照射剂 量 1 3、2 3和全肝，照射剂量分别在 9 0、4 7、3 1 G y时，3 D C R T放射治 疗将有 5 的放射性肝炎发生。单一的放射治疗也 不能解决肝 内微小病灶的复发和转移，因此，放射 治疗后经常发生肝癌复发 和门静脉癌栓的复发，配 合肝 动脉化疗栓塞有望解决肝 内微小病灶 和放疗 照射靶区不能完全适形的难题。此外，随着新型放 射源的研制成功，放射性粒子植入治疗肿瘤 已经 开 始广泛应用在全身肿瘤治疗 中，其放射半衰期长，治疗 的靶区与肿瘤的适形程度高，没有外照射的不 良反应，有望在 门静脉癌栓 的治疗 中发挥重要 作 用。肝癌合并门静脉癌栓总体治疗效果差，部分肿 瘤较局限、肝功能较好的患者可 以获得手术切除 的 机会，肿瘤及癌栓 的切除可使这些患者有长期生存 维普资讯 http:/-7 6 6-介 入放射学杂志 2 0 0 6年 1 2月第 l 5卷第 1 2期J I n t e r v e n t R a d i o l 2 0 0 6，V o 1 1 5，N o 1 2 的 可能。今 后 临床 研究 可能 的 方 向为：早 期 发 现 肝癌伴 P V T E；不断改进 和完善现有的治疗方法，特别是手术治疗；研究新的治疗方法如生物治 疗、基 因治疗等在肝癌综合治疗 中的应用；寻找 预测 P V T E引起肝癌复发的指标并进行干预；加 强基 础研 究，阐 明 P V T E的发 病机 制及 与肝 癌 的关 系。随着 分子 生物 学 和影像 技术 的发 展，外 科治 疗、介入治疗及其他治疗手段的联合应用，一定能够将 H C C合并 P V T E的治疗效果提高一个新的台阶。2 3 4 5 6 7 参 考 文 献 S h i r a bl e K，S h i ma d a M，Ta n k a S，e t a1 Cu r r e n t t h e r a p e u t i c o f h e p a t o c e l l e r c a r c i n o ma w i t h e x t e n s i v e p o r t a l t h r o m b u s J F uk u o k a I g a k u Za s s h i，2 0 03，1 0：1 9 7 2 0 3 T a t e i s h i H，Ki n u t a M，F u r n k a wu J，e t a1 F o l l o w u p s t u d y o f c o mb i n a t i o n t r e a t me n t (T AE a n d P EI T)o f u n r e s e c t a b l e h e p a t o c e l l u l a r c arc i n o ma J C a n c e r C h e m o t h e r P h a r ma c o 1 1 9 9 4，3 3(s u p p l e)：1 9 3 J i a F a n，J i a n Zh o u E ffic a c y o f d i ffe r e n t t r e a t me n t s t r a t e g i c s f o r h e p a t o c e l l u l a r c arc i n o ma w i t h p o r t a l v e i n t u m o r t h r o mb o s i s J Wo r l d J Ga s t r o e n t e r o 1 2 0 o 58：l 2l 5一l 2 l 9 黎洪浩，陈积圣，李海刚，等 肝切除联合经导管化学药物治 疗 伴有 门静脉癌栓 的肝癌 4 O例报告 J 中华普通外科杂志，2 0 ol，1 6：4 5 745 9 F a n J，Wu Z Q，T ang Z Y，e t a1 Mu h i m o d ali t y t r e a t me n t i n h e p a t o c e l l u l a r c arc i n o ma p a t i e n t s wi t h t u mo r t h r o mb i i n p o r t a l v e i n J Wo r l d J G a s t r o e n t e r o l，2 0 0 1，7：2 8 李 强门静脉灌 注化学药物治疗 肝癌伴 门静脉癌 栓的l 临床 价值 J 中华 普通外科杂志，2 0 0 2，4：2 0 9 2 1 0 王轩 经皮经肝 选择性 门静脉 栓塞化疗 术在原发 性肝癌合 并 门静 脉癌 栓治疗 中的应用 J 肝胆 外科 杂志，1 9 9 9，l：l 3 一l 4 8 K a t s u m o r i T，Ma s a t o F，T a k a h a s h T，e t a1E f f e c t i v e s e g me n t a l c he mo e mb o l i z a t i o n o f a d v a n c e d h e p a t o c e l l u l a r c arc i n o ma wi t h t u mo r t h r o mb u s i n t h e p o r t al v e i n J C a r d i o v a s c I n t e r v e n t Ra d i o 1 1 9 9 51 8：2l 7 2 21 9 C h u n J W，P ark J H，H a n J K，e t al，He p a t o c e l l u l a r c arc i n o m a an d p o r t a l v e i n i n v a s i o n，r e s u l t s o f t r e a t me n t wi t h t r an s c a t h e t e r o i l y c h e mo e mb o l i z a t i o n J A J R，1 9 9 5，1 6 5：3 1 53 2 1 1 O 徐爱民 放射介 入栓塞化疗对肝癌 合并 门静 脉癌栓治疗 疗效 的观察 J 中国实用外科杂志，2 0 o 2，9：5 3 0 5 3 2 1 1 S a k o n M，N a g ano H，D o n o K C o mb i n e d i n t r a a r t e r i al 5 一 fl u o r o u r a c i l a n d s u b c u t a n e o u s i n t e r f e r o n alp h a t h e r a p y for a d v a n c e d h e p a t o c e l l u l a r c arc i n o m a w i t h t u m o r t h r o mb i i n t h e ma j o r p o rt al b r anc h e s J C a n c e r，2 0 0 2，2：4 3 5 4 4 2 1 2 沈丰，黎炜，李小 彦，等 T R F 2 M 加化疗 栓塞序贯 治疗 伴 门静脉癌 栓晚期肝 癌l临床观 察 J 南 通医学学 报，1 9 9 8，2：1 7 81 7 9 1 3 P a r a d i s V C l o n al a n aly s i s o f ma c r o n o d u l e s i n c i rrh o s i s J He p a t o l o g y，1 9 9 82 8：l 1 8 7一 l l 8 9 1 4林 务礼 超声介入无水 酒精治疗 门静脉癌 栓的探讨 J 中华 超声影像杂志，2 0 0 1，2：8 l一8 2 1 5 Y a m a m o d o K，N a k a t s u k a A，T a n a k a Ne t a1 L o n g t e r m f o l i o w u p a r t e r i al c h e mo e mb o l i z a t i o n c o mbi n e d wi t h t r a n s p o rt al e t h a n o l i n j e c t i o n u s e d t o t r e a t h e p a t o c e l l u l a r c arc i n o m a J J V a s c I n t e r v Ra d i o l，1 9 9 9，1 0：6 4164 7 1 6陆正华，沈锋 肝癌门静脉癌 栓的经皮 激光消融治疗 J 中 华外科杂志，2 0 0 4，9：5 6 6 5 6 9 1 7 吴德华，陈龙华 低 分割适形 放射结 合介入 治疗 肝细胞 性肝 癌伴 门静脉癌栓的疗 效 J 癌症，2 0 0 4，7：8 2 58 2 7 1 8 D a w s o n L A，T e n Ha k e n RKL a w r e n c eI Se t a1P a r t i al i rr a d i a t i o n o f t h e l i v e r J S e mi n P a d i a t O n c o l，2 0 0 1，l l：2 4 0 2 4 6 (收稿 日期：2 0 o 5 一 l 2 3 1)维普资讯 http:/