浅析弥漫性肺泡出血.pdf

临床肺科杂志2 0 1 0年 8月 第 1 5卷第 8期 l 1 4 7 浅析弥漫性肺泡 出血 张华高俊珍 弥漫性肺 泡 出血(D i f f u s e A l v e o l H e m o r r h a g e，D A H)屡 见于临床，多数病例经历了漫长的延误诊断。此症大多来势 凶险，死亡率高。不典型的多系统受累，迷惑 了不少临床医 生。及时诊断，正确抢救治疗，才能挽救生命。对其研究较前 有长足进步。本病是以咯血、呼吸困难、缺铁性贫血和 x线 胸片呈弥漫性肺泡浸润为特征的临床综合征。凡能引起广泛 的肺泡毛细血管损伤，导致肺泡腔 内出血 的任何病 因，均可 在 其病变过程中发生此综合征。感染、中毒、药物、化学性、细胞 毒制剂、免疫相关 或非 免疫相关 的肺、肺 一肾和系统性 血管 炎、结缔组织疾病 以及造血干细胞骨髓移植等疾病致病因 素。，均可以不同的发病机制造成肺损害而呈现 D H A。临床 特点 一、病因 1 已明确的病因毒物、化学性药物 可卡因、环氧树脂 热成型，D 2素霉胺、胺碘酮、二性霉素 B，丙基硫氧嘧啶，呋喃 妥因等微生物感染 卡 氏肺孢 子虫(P C P)、巨细胞 病毒(C M V)、单纯疱疹病毒(H S V)、水痘带状疱疹病毒(v Z V)、曲菌凝血异常 血小板 减少、D I C、抗凝 药物过量 肿瘤 化疗 白 血病肺浸润、绒毛膜上皮癌、转移性血管肉瘤化疗骨髓移植 造血干细胞 骨髓 移植。2 未明确的病 因抗 肾小球基底膜抗体(G B M A)G o o d P a s t u r e综合征、急进性肾小球炎(R P G N)免疫复合物(I C)系 统性红斑狼疮、混合 性冷球 蛋 白血 症、H e n o c h S c h n l e i n紫癜、I g A肾炎、R P G N、肺 肾综合征、特发性肺出血抗中性粒细胞 浆抗体(A N C A)We an e r 肉芽肿、c h u r g S t r a u s s 综合征、微小 多动脉炎、肺 一肾综合征、显微镜 下血管炎。3 其它特发性含铁血黄素沉着症。二、临床表现 D A H主要表现 为咯血，咯血 量从极 少量 或无 咯血，到致 命性大咯血。大咯血虽不常见，但十分危险。一次咯血量大 于 1 0 0 m l 即认为大咯血，或咯血伴面色苍 白，呼吸急促，发 绀，或有窒息症状，均认为系大咯血。第二个主要症状是呼吸 困难、气憋、伴 干咳。此症状可发生在原有 基础 病的基础上 突 然加重，亦可“爆发 式”发生，随之 而来 的是患 者烦 躁、发绀、缺氧，严重者呼吸窘 迫，张 口呼 吸有“濒死”感觉。此 时血 氧 分压 明显下降，或伴 呼吸性碱 中毒，以致呼吸衰竭。这是 由于 肺泡被出血所充盈，通气 血流比例失调，加之贫血所致。三、辅助检查 1 血常规患者的显著特点是与咯血量极不对称的缺 铁性、失血性贫血或短期内贫血加重(2 4小时血红蛋白降低 2 d L以上)。2 肺功能显示弥散功能 D L c o高 3 0 基线值。贫血 作者单位：0 7 5 0 0 0 河北 张家 口，河北北方学院第三附属医院呼吸科 者 D L c o下降，此症贫血而 D L c o 反升高。3 胸部 x片及 C T(H R C T)是诊断的必要条件。肺浸 润，有时很类似肺水肿 的表现。双肺 弥散，或 局限浸 润，可见 支气管含气征。一般 23天内吸收而呈网状，l一 2周内可 望吸收。很少胸腔渗出及肺不张。4 支气管 肺泡灌洗(B A L)检查 目的是确定肺泡 出血 及出血范围。支气管肺泡灌洗液(B A L F)在 D A H为非外伤引 起 的血性液体，其红细胞 含量 明显增 多，至少有三个不同的支 气管回收液为相同的血性液体。亚急性病例，出血 2 4小时 后，B A L F可见吞噬含铁血黄素的肺泡巨噬细胞达2 0 以上，并可见红细胞，中性粒细胞，此现象对 D A H S诊断敏感性好。B A L F应同时做细菌培养、霉菌、卡氏肺囊虫、病毒学检查。四、诊 断及 鉴别诊断 1 临床症状：咯血，伴不 同程度的呼吸 困难，咯血量可有 很大差异。(2)胸部放射 学影像：弥漫性、两肺 或单侧肺、肺 泡充填性、融合性实变 阴影。(3)缺铁性贫血：原 因不 明情况 下 2 4小时 内血 红蛋 白(H b)可降低 2 0 g P L以上 与咯血 量不 相匹配。(4)肺弥散功能(D L C O)：增高，超过基线值 3 0。(5)支气管肺泡灌洗：多肺段回收液呈血性，出血4 8小时后 吞噬含铁血黄素肺泡 巨噬细胞计数 2 0，普鲁兰染色(+)。凡符合 以上临床表现者 J，可确诊为 D A H。2 鉴别诊断(1)常见应除外的咯血病因，肺炎、如结 核、支气管扩张、肿瘤等。这些病多有明确病灶，特异病史及 体征，而肺内没有弥散阴影。对少见的大叶性肺炎，应提高警 惕。大叶性肺炎有明显感染证据，无明显快速进展之贫血及 气短症状(如果不合并心力衰竭，一般不十分严重)，而且无 D A H发病 的基础疾 患。(2)肺水 肿，肺 部阴影酷 似 D A H。但 心源性或非心源性肺水肿均有明确病 因，相应体征，而无迅速 贫血及 D A H基础病。近年来测试 B型利尿钠肽(B t y p e n a t r i u r e t i c p e p t i d e)对心 源性肺 水肿 诊 断有 价值。(3)肺栓 塞。可有气短，少许咯血，肺部阴影非弥散性，气短严重程度不像 D A H严重，元进行性 贫血，无 D A H基 础病，却 多有 下肢 静脉 血栓，或长期卧床、术后等病史。通气 灌注扫描，增强螺旋 H R C T，磁共振，肺动脉造影，多可确诊。五、诊断思路 1 典型表现 咯血、肺浸润表现、贫血但不是每个病人都 有 以上表现。有咯血表现者须除外下列疾病：局灶性肺 出血：气管炎、支气管炎、感染、肿瘤。上呼吸道来源出血；胃肠来源 出血。只要病情够重，大多咯血因素均可致肺浸润表现。2 无咯血表现者须除外下列疾病：充血性心衰、肺炎、弥 漫性 间质性肺病。3 对有咳嗽、咯血或呼吸困难的患者，特别当患者同时 存在可发生 D A H的因素时，应注意本病的可能。4 用药史和接触史很重要。5 特别注意与系统性血管炎和胶原血管病有关的体征：1 1 4 8 临床肺科杂志2 0 1 0年 8月 第 1 5卷第 8期 眼 巩膜炎、视网膜血管炎；鼻咽 鼻窦炎、鼻息肉；皮肤 紫癜、红斑、斑丘疹。6 怀疑 D A H患者的常规辅 助检查：胸部 X光片、C T，全 血细胞计 数，肾功，尿 常规+沉 渣，血 A N C A、A N A、抗 G B M、A P L，病情稳定者查肺弥散功能，怀 疑少 见原 因者还可查冷球 蛋 白、补体、毒物分析等。7 原则上对 怀疑 D A H患者都行纤维支气管镜检 查：确 诊 D A H，病原学检 查排 除感 染，纤支 镜活 检意 义不 大(取材 少、组织破坏严重)，除非怀疑其他 临床情况。8 外科 活检和 肾活检：高度怀疑但以上检查不 能确诊或 不能明确病 因的 D A H可 行外 科肺活 检，怀疑 G o o d p a s t u r e和 胶原血管病 的可行肾穿。六、几种 常见 的 D A H 1 系统性红斑狼疮：S L E是引起 D A H的重要原 因之一，C h a n g等报告在 1 5 4 1 例 S L E中有 8例患者(0 5 2)确诊为 D A H，均出现 呼 吸 困难 和 肾脏受 累(1 0 0 )，7例(8 7 5)出现发热，而有 明显咯血者仅 5例(6 2 5)，虽经积极 治疗，仍有 4例患者死亡。有部分 S L E合并 D A H患者在 治疗缓解 后仍可能复发，并造成死亡 S L E引起 D A H临床表现轻重不 一，从无症状 到暴 发 性，约 5 0 的 患者 以咯 血 为首发 症状，7 6 患者可出现呼吸困难 和低氧血症，其严 重程度与病 情相 一致。多发生于年轻女性，侵犯 多器官，尤其是皮肤、肾脏、关 节肌 肉，多伴有发热。并发 D A H 时肺 内模糊 阴影，低 氧血症 呼吸衰竭以至多脏器衰 竭。D A H多数发 生在 S L E诊 断后 2 0 3 6个 月(平 均 3 1个 月)，故诊 断并不 困难。但 约有 1 O 2 0 的患者以D A H为S L E的首发症状，这部分患者容易与其 他疾病混淆，故需注意查 A N A、抗 d s D N A，排除有无 S L E可 能。2 A N C A相关系统性血管炎 A N C A相关血管炎合并 D A H的发生率 各 家报 道不 一，MP A和 We g e n e r肉芽 肿 患者 D A H的发生率为 1 21 5，而 C S S的 D A H发生率不到 3。A N C A相关血管炎合并 D A H患者预后差，病情迅速恶化，死 亡率达 3 1。常有亚 临床 的肺泡 出血，有半数 以上 患者肺泡 灌洗液 中有超过 5 肺泡 巨噬细胞铁染 色阳性。血清 c A N C A、p-A N C A检测有助于 A N C A相关血管炎的诊断。3 G o o d p a s t u r e综合征 由抗 G B M抗体介导，常发生在 吸烟男性(肺泡通透性增加)，极 少数患者无 明确 肾损 害仅表 现有肺 出血。9 0 患者 血清抗 G B M抗体 阳性。本病 为肺 出 血 一 肺炎综合征中的独立病。肺出血 一肾炎综合征泛指咯血 患者在病前或病程 中、后 出现 肾炎 或肾疾患，见于肺血 管炎、化学药物 中毒、结缔组织 病、骨髓 移植等许 多病因，而血液及 组织 中不一定有抗 C B M A。4 孤立性肺毛细血管炎 肺活检示血管炎表现但无伴 发系统受累，少数 病例 p-A N C A阳性。临床 表现与其 他肺小 血管炎类同，但靶器官仅限于肺。治疗同大多数肺血管炎一 致。少数患者可能由全反式维甲酸所致，大多原因不明。5 特发性 肺含铁 血 黄素沉 积症 病 因不 明，可 能与感 染、免疫有关，常发生于小儿。反复发生 D A H，多伴咯血、贫 血及发热，血 象 多正 常。血清 I g A上 升，肺活 检无 血管 炎表 现。此症必须排除继发 性肺含铁 血黄素沉着症，如二 尖瓣狭 窄并咯血，孤立性肺毛细血管炎等。预后差异甚大，有些能 自 发缓解，有些迅速发展为弥散肺 纤维化，呼吸衰竭，需人工辅 助呼吸，平均存活 2 3年。作者曾见 2例，为近亲结婚后代 发病，迅速呼吸衰竭死 亡。6 骨髓移植(B MT)后 D A H S 自体或异体 B MT后 2 3 周，约 7 2 0 患者发生 D A H。表现为爆发式、进行性呼吸 困 难、高热、干咳、弥散或 多叶肺浸润，重度低氧血 症，血 小板减 少，黏膜炎，继之呼吸衰竭、肾功 能衰竭。其病 因可 能与 B MT 预处理中放化疗 中毒反应，或移植 物抗宿 主病。在肺损 伤基 础上炎症细胞募集于肺，释放炎症因子、蛋 白酶、氧 自由基，进 一步加重肺损伤，导致肺泡 出血。病死率高达 7 0。7 药物所致 D A H 随药 物种类 的增 多，滥用及药 物适 应症的扩大，应引起 足够重视。如近年来 对急性冠状动 脉综 合征及脑血栓、肺栓塞应用的抗凝药、溶栓药，已有致 D A H的 报告。另外 尚有许多药物，特别是化疗药物 中的细胞毒药 物，及引起肺血管炎 的诸 多药物。这类 D A H临床表现与用 药密 切相关，临床表现同 D A H，但治疗不同于免疫相关性的 D A H。首先是停药，然后 以药 物种类不 同，做毒物分 析及解毒治疗，止 血。七、治疗 D A H大部分病因与免疫相关，因此治疗 以免疫抑制剂及 糖 皮质激素为 主。对 严重病例，多应 行“冲击 治疗”，如 甲强 龙 1 g d 3 d，静滴治疗结束后，如病情有所缓解，可改为泼 尼松 1 m g k g d口服。单用 糖皮质激 素 冲击 治疗效果 不佳 者，可并用环磷酰胺 冲击治疗(7 5 01 o o o)m g i n ，静滴 3 4 周一次，病情 有所缓解时可改为维持量(12)m g k g d，可 与强的松维持量合用。维持治 疗时间 主要依 D A H缓解 情况 及基础病情 的情况而定。有报道发 现并 发 D A H的 S L E患者 单用大剂量激素治疗疗效并不佳，而联合采用血浆置换和 C T X冲击 治疗则疗效好于单用激素。其 他免疫移植剂，如 硫唑嘌呤、环孢 A、吗替麦考酚酯、氨甲喋呤等亦有应用。静 注免疫球蛋 白或丙球，1 0 g d，连用 5天。血 浆置换对 抗 C B M A疾病是重要方法，有利 于清 除血浆抗 体，保护 肾功能，减 轻 D A H。免疫吸附疗法亦有应用。以上治疗既是 D A H的治 疗，又关系到免疫相关性基础病治疗。治疗中应注意药物的 毒副作用。D A H多数发病急重，患者迅速进入呼吸衰竭，应 充分供 氧，及早应用无 创人工通气，必要时应 用机械通气，多 用呼气末正压通气模式(P E E P)，保证通气、换气功能，纠正缺 氧。但临床观察，一旦插管上机，患者生还希望很小。伴有肾 功能衰竭者，必要 时行透析治疗。预防治疗继发感染，保证静 脉营养，维持水电平衡是十分重要的。D A H多数发病急骤，病因复杂，认识不足，往往失去抢救时机。内科医生，尤其是 呼吸科专业医生必须充分认识本病，果断正确治疗，抢救生 命。参考文献 1 T e o t t i l o L，L E e C，A n n e MC，e t a 1 P u l m o n a r y h e mo r r h a g e s y n d r o me s d i f f u s e l u n g d i s o r d e r s mi r i a m s p e r b e r J S p r i n g e r V e r l a g L o n d o n L i mi t e d，1 9 9 9 3 5 73 7 6 2 B e k e l e A，A y a l e w T，M a c k R L，e t a 1 D i f f u s e a l v e o l a r h e mo r r h a g e i n 艋床肺科杂志2 0 1 0年 8月 第 1 5卷第 8期 1 1 4 9 蛋白酶 抗蛋 白酶系统与慢性 阻塞性肺疾病 赵 华综述赵瑾审校 慢性阻塞性肺疾病(C O P D)是一种具有气流受限特征的 疾病，气流受限不完全可逆、进行性发展，与肺部对有害气体 或颗粒的异常炎症反应有关。气道炎症、氧4 L 抗氧化失衡、蛋白酶 抗蛋白酶失衡均在 C O P D发病中起重要作用，但其气 流受限的分子机制仍未阐明。近年来，蛋白酶 抗蛋白酶失衡 与 C O P D发病机制 的研究有很大进展，本文就此作一综述。一、肺 内的蛋 白酶系统 破坏肺组织的蛋白酶主要有来 自病原菌 的外源性蛋 白酶 和来自中性粒细胞、巨噬细胞等的内源性蛋白酶，其中以中性 粒细胞弹性蛋 白酶(n e u t r o p h i l e l a s t a s e，N E)和 巨噬细胞 基质 金属蛋 白酶(m a t r i x m e t a l l o p r 0 t e i n a s e s，MM P)与 C O P D的发病，关系最为密切。1 中性粒 细胞 弹性蛋 白酶(N E)：N E是丝氨酸蛋 白酶的 糜蛋 白酶超家族成员之 一，含 有 2 1 8个氨基 酸残基 和 4个 二 硫键的糖蛋白，主要储存于中性粒细胞嗜苯胺蓝体颗粒内，细 胞活化时，释放到细胞外，作用的主要靶分子是弹性蛋 白，能 分解细胞外基质(E x t r a 1 c e l l e a r m e m b e r m a，E C M)和许多重要 的血浆蛋 白，包括凝 血因子、补体、免疫球蛋 白等，是最具破 坏 力的酶之一。N E能够降解 E C M 和上皮连 接结构造成气道上皮完整性 破坏和肺组织损伤，试验 已证明，N E可用于制造慢支、肺气肿 的动物模型。S h a p i r o 等建立了 N E基因靶位缺失小鼠，让它 们处于吸烟暴露环境中，结果显示 N E的缺失对肺气肿的发 展有 明显保护作用。N E参与炎细胞聚集，其分解蛋 白形成 的 片段对中性粒细胞有趋化作用，S t e v e n等应用 N E基因靶 位缺失小 鼠研究表明，N E缺乏 时巨噬细胞和 中性粒细胞聚集 减少。H u b b a r d等提出 N E能刺激巨噬细胞分泌白三烯 B 4，引起 中性粒细胞聚集。K i s h i o k a等 发现 N E是气 道粘 液高 分泌的始动因子，能引起粘蛋 白合成 和分 泌增加，导致粘液高 分泌，影响 C O P D的病情和预后。S t e v e n等的研究还显示，N E和 M MP 一 1 2能互相加强破坏肺组织的能力和消除对方蛋 白酶抑制物的作用。V i g n o l a等 实验发现 C O P D患者痰中 N E的活性 与肺 通 气 功 能 呈 明显 的相 关 性，提 示 N E参 与 C O P D气道重构。大量研究表明 N E具有以下生物学特性：诱导上皮细胞 作者单位：8 3 2 0 0 0 )释放 I L。8(白介素 一8)、G M C S F(粒细胞 一巨噬细胞集落刺 激因子)、T G F 一 13(转移生长因子 一B)和粘蛋白；降解纤维黏 连蛋白，增强病原菌与气道上皮的黏附力，导致感染发生或不 易控制；降解免疫球蛋白、补体，降低机体对病原菌的清除；影 响肺表面活性物质，降低肺顺应性；引起激肽释放酶原、高分 子激肽原、纤维酶原等分解形成活化产物，放大炎症反应；分 解补体，活化激肽、花生四烯酸等，激活中性粒细胞释放更多 的 N E。上述效应构成级联放大 网络，使 中性粒 细胞在炎症反 应中起杀灭病原菌和组织损害的双重作用。2 基质金属蛋 白酶(MMP)：是一组具有相 同功能、结构 高度 同源的内肽酶 的总称，因含有金属离子锌和钙而得 名，能 降解几乎所有 的 E C M成分并调节基质动态平衡，在组织重 塑、炎症反应、伤口愈合等生理过程中起重要作用，过度表达 和激活则与 C O P D、哮喘、肺 间质纤维化、肿瘤侵袭等病理过 程密切相关。迄今已发现人类 MMP至少有 2 4种，按结构和 功能分 5类 J：胶原 酶：MMP 一 1、8、1 3、1 8；明胶 酶：MMP 一 2、9；基质降解素：MMP-3、1 0、1 1；膜型：M MP 一 1 4、1 5、1 6、1 7、2 4、2 5；其它：MMP-7、2 6、1 2、1 9、2 0、2 1、2 2、2 3、2 7、2 8。各 型 MMP的 共同特点是：以酶原形式分泌，活化需进行蛋白水解；均含有 2个锌 离子，位于催 化活性 中心的锌 离子是酶 原活化所 必需 的；均 含有 钙 离 子，可使 MM P发 挥最 大活 性 并保 持 稳 定。MMP主要 由巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞等合 成与分泌，生理情况下肺组织表达较低，炎症等病理情况下其表达和活 性出现异常，导致 E C M受损或代谢紊乱。研究证 明 N E在 1 A T(d 1 一抗胰蛋白酶)缺乏患者中起重要作用，而在吸烟 相关的 C O P D中起主要作用的是 MM P。MMP与 中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞 等的迁移关 系密 切，可诱 使单核 巨噬 细胞聚集，加重炎症反应和肺泡破坏。具有酶活性的 M MP 还能修饰 I L 一 8、T G F B、T N F-d(肿瘤 坏死 因子 一O t)等细胞 因 子的活性。C O P D患者 痰、支气 管肺 泡灌洗 液(B A L F)、活体 支气 管和肺组织 的研究发现 M MP 1、8、9、1 2的水 平 比正常组 织增多，说明 MMP与 C O P D的形成有一定关系。MMP酶活性受基 因表达水平、酶原激 活过程及 T I MP(组 织金属蛋白酶抑制剂)水平等方面的影响，它不受 O t，一 A T抑 制，反而可使其水解，失去抗 N E的作用。对 MMP的研究表 明，I L 1、T N F 0【、血小板衍化生长因子等能上调其表达和活 新疆 石河子，石河子大学医学院病理教研室 化，起下调作用的有 T G F B、糖皮质激素等。H o z u m等 发现)、h e ma t o p o i e t i c s t e m c e l l t r a n s p l a n t r e c i p i e n t s J A m J R e s p i r C a r e Me d，2 0 0 2，1 6 6：6 4164 5 3 A l b e l d a S M，G e f t e r WB，E p s t e i n D M，e t a 1 1 D i f f u s e p u l m o n a r y h e mo r r h a g e：a r e v i e w a n d e l a s s i f i e a t i o nl Ra d i o l o g y，1 9 9 5，1 5 4：2 8 9 4 I z u m i，T a k a t e r u P u l m o n a r y h e m o s i d e r o s i s a n d G o o d P a s t u r e s y n-d r o me d i a g n o s i s a n d t r e a t me n t o f d i f f u s e i n fi l t r a t i v e l u n g d i s e as e J K i n p o d o P u b l i s h e r s I n c，1 9 9 5(5)1 1 61 2 1 5 E u l e r H H，G u i l l e v i n L P l a s m a p h e r e s i s a n d s u b s e q u e n t p u l s e c y c l o p h o s p h a mi d e i n s e v e r e s y s t e mi c l u p u s e r y t h e ma t o s u s l An n Me d I n t，1 9 9 4，1 4 5(3)：2 9 6 收稿 日期：2 0 0 91 1 0 5