translated_2023+UKKA临床实践指南：钠-葡萄糖共转运蛋白2(+SGLT2)+抑制剂在成人肾脏病患者中的应用（中文版更新版）.docx

Roddick等人BMC肾脏学 (2023) 24:310
https://doi.org/10.1186/s12882-023-03339-3
BMC肾脏学

指导原则 开放获取

英国肾脏协会临床实践指南：钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)在成人肾病患者中的抑制作用2023更新
Alistair J. Roddick1,2,Alexa Wonnacott3,David Webb4,Angela Watt5,Michael A. Watson5,Natalie Staplin1,Alex Riding6,Eirini Lioudaki7,Apexa Kuverji8,Mohsen El Kossi9,Patrick Holmes10,Matt Holloway11,Donald Fraser3,Chris Carvalho12,13,James O. Burton14,Sunil Bhandari15,William G. Herrington1,2†和Andrew H. Frankel16*†

摘要
大型安慰剂对照试验证明了SGLT-2抑制剂的肾脏和心血管临床获益。EMPA-KIDNEY和DELIVER试验以及相关荟萃分析的数据引发了对英国肾脏协会关于钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制治疗成人肾病临床实践指南的更新。我们提供了完整指导原则的总结，并强调了近期更新的依据。还考虑了SGLT-2抑制剂在特定疾病患者中的使用，包括1型糖尿病、肾移植和因心力衰竭入院的患者，以及未来研究的建议和实施的建议。指南的完整“非专业”总结作为附录提供，以确保非医疗专业人员可以访问和理解这些指南。
关键词：慢性肾病急性肾损伤Gliflozin

†William G. Herrington和Andrew H. Frankel对这项工作的贡献相同。
*通讯地址：
Andrew H. [e-mail]
1英国牛津大学医学研究委员会人口健康研究单位
2 Oxford Kidney Unit,Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust,Oxford,UK
3威尔士肾脏研究单位，卡迪夫大学，卡迪夫，英国
4英国莱斯特莱斯特大学生命科学学院糖尿病研究中心
5 UKKA患者代表，英国布里斯托尔
6 Royal Free London NHS Foundation Trust,London,UK
英国伦敦国王学院医院NHS信托
8 John Walls Renal Unit,Glenfield Hospital,Leicester,UK
9 Doncaster Royal Infirmary,Doncaster,UK
10英国达林顿初级保健糖尿病学会
11 East Kent Hospitals University NHS Foundation Trust,Canterbury,UK
12 North East London Integrated Care Board,London,UK
13临床有效性组，英国伦敦玛丽女王大学
14英国莱斯特莱斯特大学心血管科学系
15 Hull University Teaching Hospitals NHS Trust and Hull York Medical School,Hull,UK
16 Imperial College Healthcare NHS Trust,London,UK

©作者2023。开放获取本文根据Creative Commons Attribution 4.0国际许可证获得许可，该许可证允许以任何媒介或格式使用、共享、改编、分发和复制，只要您向原始作者和来源提供适当的信用，提供Creative Commons许可证的链接，并说明是否进行了变更。本文中的图像或其他第三方材料包含在本文的Creative Commons许可证中，除非材料的信用额度中另有说明。如果材料未包含在本文的Creative Commons许可证中，并且您的预期用途未被法定法规允许或超出允许的使用范围，您将需要直接从版权所有者处获得许可。如需查看本许可证的副本，请访问http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.Creative Commons公共领域专用豁免（http creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/）适用于本文中提供的数据，除非数据的信用额度中另有说明。

Roddick et al. BMC Nephrology
(2023) 24:310
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前言
钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂代表了慢性肾病(CKD)管理的重要一步，多项大型随机临床试验和协作荟萃分析的证据表明，无论糖尿病(DM)状态、肾功能水平或原发性肾脏诊断如何，该类药物均可降低广泛CKD患者的肾病和肾衰竭进展[1–4]。此外，SGLT-2抑制已被证明可改善具有高心血管风险的糖尿病患者和具有不同左心室射血分数范围的心力衰竭患者的结局[4-6]。
除已充分证实的疗效外，SGLT-2抑制剂已被证明是安全的，几乎没有相关风险，包括真菌感染、下肢截肢和酮症酸中毒。重要的是，严重副作用罕见，尤其是在无糖尿病的人群中[4]。最近一项评估CKD风险和获益平衡的荟萃分析表明，在研究人群中，SGLT-2抑制在肾病进展、心血管死亡或因心力衰竭住院以及急性肾损伤方面的绝对获益显著超过任何相关风险（图1）[4]。
鉴于这些发现，需要为这类药物的使用提供实际和实用的指导，以促进临床实践中的快速、有效和安全实施。2021年，英国肾脏协会(UKKA)临床实践指南：成人肾病患者中的SGLT-2抑制工作组发表了关于成人肾病患者中使用SGLT-2抑制剂的临床实践指南，以促进这一点，重点关注SGLT-2抑制的疗效和安全性的相关大规模随机证据。本2023指南根据新的证据提出了更新的建议。
近期输送和EMPA-肾脏试验[3, 7]。本指导原则的目的是：(i)为CKD患者使用SGLT-2抑制剂提供指导，重点关注改变肾病进展风险的可能性；(ii)支持在CKD患者临床实践中安全实施SGLT-2抑制剂。
指导原则结构
本手稿对指导原则中提出的建议及相关依据进行了概述。关于SGLT-2抑制的疗效和安全性证据的更多信息，以及许可信息、病假指南和指南的完整概要，请参见完整的指南文件。完整的指导原则文件作为补充附录提供。指导原则工作组提出了四种类型的建议：(i)使用（应向谁提供SGLT-2抑制）；(ii)实施（应如何使用SGLT-2抑制）；(iii)研究（正在进行的临床不确定性领域）；和(iv)稽查（如何证明实施的有效性）。
本指导原则中的使用建议和实施建议根据UKKA推荐的两层分级系统进行分级（表1）。在整个指导原则中，我们使用术语“推荐”，其中推荐是基于1级证据，“建议”是基于2级证据。研究建议未分级，我们仅对具有1级证据的建议提供稽查建议。
在本手稿中，我们分别提供了在糖尿病患者和非糖尿病患者中使用SGLT-2抑制的建议，以承认现有证据量的差异（表2）。我们还在实践中提供了实施SGLT-2抑制的建议，重点关注安全性

图1根据13项大型SGLT-2抑制随机临床试验（改编自[4]）估计SGLT-2抑制对伴或不伴糖尿病的CKD患者的绝对获益和风险。CKD-慢性肾病。eGFR–估计的肾小球滤过率。SE–标准误。SGLT-2i–钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂。Creative Commons CC-BY许可下的图

表1英国肾脏协会推荐强度和证据质量的分级系统

证据等级 证据质量

• 1级推荐是强烈建议做（或不做）某事，大多数（如果不是所有）患者的获益明显大于风险（或反之亦然）（即推荐）
• 2级推荐是较弱的推荐，其风险和获益更接近平衡或更不确定（即糖摄入）

• A级证据是指来自性能良好的随机对照试验的一致结果的高质量证据，或其他类型的过多证据
• B级证据是指来自实施上存在严重缺陷、不一致、间接性、估计值不精确、报告偏倚或这些限制的某些组合的随机试验的中等质量证据，或来自具有特殊强度的其他研究设计的证据
• C级证据是指来自观察性研究的低质量证据，或来自具有几个非常严重局限性的对照试验的低质量证据
• D级证据仅基于病例研究或专家意见

表2使用建议总结

使用建议

2型糖尿病患者 等级
1 我们建议在慢性肾病和2型糖尿病患者中启动SGLT-2抑制，不考虑原发性肾脏 1A
疾病，a对于以下4种临床情况中的任何一种：
a) eGFR为20-45 mL/min/1.73 m2
b) eGFR > 45 mL/min/1.73 m2且尿白蛋白/肌酐比值(uACR)≥25 mg/mmolb
c) 症状性心力衰竭，不考虑射血分数
d) 确诊的冠心病
2 我们建议启动SGLT-2抑制，以改变心血管风险和减缓人体肾功能下降速度 2B
eGFR > 45–60 mL/min/1.73 m2且uACR < 25 mg/mmol时，对血糖控制的影响有限
3 我们建议临床医生考虑在eGFR低于20 mL/min/1.73 m2的患者中启动SGLT-2抑制，以减缓 2B
肾脏疾病
无DM的人群
1 我们建议在慢性肾病患者中启动SGLT-2抑制，无论原发性肾病如何，a 1A
以下临床情况：
(a) eGFR≥20 mL/min/1.73 m2且尿白蛋白/肌酐比值(uACR)≥25 mg/mmolb
(b) 症状性心力衰竭，不考虑射血分数
2 我们建议在eGFR为20-45 mL/min/1.73 m2的患者中开始SGLT-2抑制以减缓肾功能下降速度 1B
和uACR < 25 mg/mmolb
3 我们建议临床医生考虑在eGFR低于20 mL/min/1.73 m2的患者中启动SGLT-2抑制，以减缓 2B
肾脏疾病

a排除多囊肾、1型糖尿病或肾移植患者
b尿蛋白/肌酐比值35 mg/mmol可视为等效

考虑因素（表3）。最后，我们讨论了SGLT-2抑制在特别关注人群中的使用和实施：1型糖尿病患者、肾移植受者和表现为急性失代偿性心力衰竭的患者（表3）。研究推荐详见表4，稽查推荐列于表5。关于SGLT-2抑制使用的更多信息，包括英国许可总结和指导原则的完整概述，可参见完整文件。
本指导原则中的建议得到了相关SGLT-2抑制剂随机对照试验的一系列系统性文献检索的支持，涵盖了从数据库创建至2022年9月5日的时间段。合格的研究是已发表的SGLT-2抑制剂与安慰剂、活性对照或对照的平行组随机对照试验，不包括分期
1项研究、健康志愿者研究和非英语报告。试验进一步细分为大型安慰剂对照试验和关注的亚组。关于检索方法的完整详情见完整指南文件（补充 阑尾）。确认部分和完整的指南文本提供了更多关于推荐方法的信息。
2型糖尿病患者使用SGLT‑2抑制剂的建议
由于SGLT-2抑制剂对肾脏结局（CKD和急性肾损伤(AKI)）和心血管风险的益处：
1. 我们建议在慢性肾病和2型糖尿病患者中启动SGLT-2抑制，

表3执行建议摘要

实施建议

有或无DM的人群（1型除外） 等级
1 我们建议使用已证实对其既定适应症有效的SGLT-2抑制剂 1A
2 我们建议使用临床上适当的单药肾素-血管紧张素系统(RAS)阻断联合SGLT-2抑制， 1A
任何有RAS阻断指征且可耐受的地方
3 我们建议遵循NICE指南使用uACR筛查白蛋白尿(NICE NG203)。我们认识到更实用 2C
在当地改善uACR测量的情况下，识别肾病进展风险的方法可能是必要的
4 我们建议SGLT-2抑制可持续至需要透析或肾移植 1A
5 我们建议可以考虑SGLT-2抑制与盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)的共同处方，其中每个 2B
单独标明
6 我们认为SGLT-2抑制对肾脏疾病进展或心力衰竭住院风险的有益作用可能是 2B
类效应
糖尿病酮症酸中毒
1 我们建议1型DM患者应仅在糖尿病团队的严格指导下启动SGLT-2抑制剂 1C
2 我们建议2型DM患者发生糖尿病酮症酸中毒（DKA；定义见表5a）的风险更高。1个补充文件 1C
附录）与糖尿病团队讨论后，应慎用SGLT-2抑制剂
3 我们建议个体发生DKA时停用SGLT-2抑制剂 1A
4 我们建议，在DKA发作后，如果已确定明确的促成因素，应进行讨论 2D
与人员和临床团队一起确定重新引入SGLT-2抑制剂的获益是否超过风险
5 当开始使用SGLT-2抑制剂时，我们建议应告知个体DKA的体征和症状，并指导个体 1C
暂时停用SGLT-2抑制剂，如果出现症状，立即就医
6 我们建议在开始使用SGLT-2抑制剂时，始终提供关于病假指导的建议，并每次提醒他们 1C
药物审查
7 我们建议，应建议服用SGLT-2抑制剂的个体不要遵循生酮饮食 2C
8 我们建议，对于选择间歇性禁食的患者（例如，斋月），尤其是接受利尿剂治疗的老年患者 2D
或患有CKD，考虑在禁食期间停用SGLT-2抑制剂，如果不适，应对糖尿病患者进行酮检测
低血糖
1 我们建议在开始使用SGLT-2抑制剂时考虑降低胰岛素/磺酰脲类/氯茴苯酸类的剂量，以减少 1C
低血糖风险
2 我们建议正在使用SU（如格列齐特）或meglitinides（如瑞格列奈）的患者开始使用SGLT-2抑制剂时 1C
当HbA1c<58 mmol/mol且eGFR>45 mL/min/1.73 m2时，考虑将SU或meglitinide的剂量降低50%，以降低低血糖风险
3 我们建议，当HbA1c<58 mmol/mol且eGFR>45 mL/ 1C
最小值/1.73 m2，考虑将胰岛素剂量降低20%，以避免低血糖
4 我们建议，当仅使用二甲双胍±吡格列酮±DPP-4i/格列汀或GLP-1受体的患者开始使用SGLT-2抑制剂时 1C
激动剂治疗，无需调整剂量
急性肾损伤、低血容量和血钾
1 我们建议开始接受SGLT-2抑制剂治疗的个体通常不需要早期评估肾功能或血清 1C
治疗开始后血钾
2 我们建议，如果个体在开始SGLT-2抑制剂治疗后的前几周内进行了肾功能评估， 2B
在预期药物效应的背景下，需要谨慎解释eGFR下降，以避免不必要的治疗中止
3 我们建议接受利尿剂治疗的个体接受低血容量症状的咨询，并建议如果他们 2B
开始SGLT-2抑制后出现任何此类症状
4 我们建议临床医生考虑早期临床审查，如适用，降低个体的利尿剂或抗高血压药物剂量 2C
他们认为低血容量症风险较高
5 我们建议在急性疾病期间暂时停用SGLT-2抑制剂（参见第5a节中的病假指南）。1.2的sup- 1C
阑尾）
周围血管疾病和截肢风险
1 我们建议在存在活动性足部疾病（感染、溃疡和缺血）且伴有- 2B
在服用SGLT-2抑制剂时出现足部并发症的患者暂停治疗
2 我们建议采用共同的决策方法，就治疗的风险和获益以及重要性进行适当的咨询 2B
的常规预防性足部护理措施：
• 截肢高危个体（既往截肢、现有PVD、周围神经病变）
• 治疗后重新开始SGLT-2抑制剂治疗，服用SGLT-2抑制剂后足部并发症得到满意的缓解

表3（续）

实施建议

骨折风险

1
在接受SGLT-2抑制剂治疗的CKD患者中，我们建议根据CKD分期适当监测骨参数，包括钙、磷酸盐和PTH（见NICE NG203）
2D

多发病率和衰弱

1
我们建议一种考虑虚弱和多种疾病（如适用）的护理方法。这可能包括：
• 确立个人的目标、价值观和优先顺序
• 考虑疾病和治疗负担的平衡（例如，预期寿命有限或虚弱人群的预后获益）
• 同意个体化管理计划
2D

霉菌性生殖器感染和福尼尔坏疽

1
我们建议在开始SGLT-2抑制剂治疗前，向所有患者咨询霉菌性生殖器感染的风险
1D
2
我们建议所有的人都接受自我护理的咨询，以保持良好的生殖器卫生
1C
3
我们建议向所有人咨询霉菌性生殖器感染的症状以及如何寻求帮助，包括自我管理
1D
4
我们建议，对于接受SGLT-2抑制治疗时有复发性霉菌性生殖器感染病史的个体，应考虑提供预防性抗真菌治疗，应在治疗6个月后或有临床指征时更早进行审查
2D
5
我们建议在霉菌性生殖器感染的治疗过程中可继续SGLT-2抑制剂治疗
2D
6
我们强调了特定的MHRA警告，并建议向所有患者咨询Fournier坏疽的症状，并建议停用SGLT-2抑制剂，如果出现此类症状，寻求紧急帮助
2D

尿路感染

1
当治疗急性肾盂肾炎或尿脓毒症时，我们建议暂时停用SGLT-2抑制剂（参见第5a节中的病假指南）。补充附录的1.2）
1C

儿童、妊娠和哺乳

1
我们建议在受孕前告知所有有生育能力的女性妊娠期间使用SGLT-2抑制剂的风险
2D
2
我们建议在计划妊娠、疑似妊娠或确认妊娠后停止SGLT-2抑制剂治疗
2D
3
我们建议SGLT-2抑制剂不用于哺乳期女性
2D

1型糖尿病患者

1
我们建议1型DM患者启动SGLT-2抑制剂治疗，仅在糖尿病团队的严格指导下
1C
2
我们建议考虑将1型DM患者转诊至糖尿病专家团队，如果他们的eGFR≥20 mL/min/1.73 m2，并且尽管接受了最大耐受ACEi/ARB，但uACR≥25 mg/mmol，则考虑使用SGLT-2抑制剂
2C
3
我们建议对所有开始使用SGLT-2抑制剂的1型DM患者进行酮监测，建议监测DKA的体征和症状，如果出现任何这些症状或酮水平 > 0.6 mmol/L，立即就医
1B

肾脏移植受体

1
目前没有足够的安全性和疗效证据为SGLT-2抑制剂在肾移植功能正常的患者中的使用提供建议
-
2
应通过多学科讨论评价任何使用SGLT-2抑制剂治疗肾移植受者糖尿病的情况
2D

急性失代偿性心力衰竭

1
我们建议在急性失代偿性心力衰竭CKD(eGFR≥20 mL/min/1.73 m2)患者中启动SGLT-2抑制
2B

针对以下4种临床情形（1A级）中的任何一种，对原发性肾脏疾病*进行了回顾性分析：

(a) eGFR为20-45 mL/min/1.73 m2
(b) eGFR > 45 mL/min/1.73 m2且尿白蛋白/肌酐比值(uACR)≥25 mg/mmol†
(c) 症状性心力衰竭，不考虑射血分数
(d) 确诊的冠心病

*排除多囊肾、1型糖尿病或肾移植患者
†尿蛋白/肌酐比值为35 mg/mmol可视为等效
基本原理
可信， DAPA-CKD 和 EMPA-肾脏 有
一致表明SGLT-2抑制显著

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表4临床研究建议

患有或未患有2型糖尿病的人群
我们建议进行进一步研究，尽可能包括随机试验，以明确确定：
1 抑制SGLT-2对多囊肾患者心脏和肾脏结局的影响
2 SGLT-2抑制对肾移植功能正常患者肾脏结局的安全性、心血管和肾脏影响（见补充附录第7b节）
3 SGLT-2抑制剂在透析患者中的药代动力学、心血管作用和残余肾功能保护作用
4 在CKD患者中，在SGLT-2抑制基础上加用MRA的安全性和疗效（尤其是已证实具有心血管和肾脏相关获益的非甾体类MRA）
5 SGLT-2抑制剂联合胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂在CKD患者中的安全性和疗效
6 SGLT-2抑制在CKD中的详细成本效益分析，考虑整个eGFR和uACR类别的影响
骨折风险
1 确立SGLT-2抑制对CKD骨矿盐疾病(CKD-MBD)发生和进展的任何长期影响
2 确定SGLT-2抑制是否会改变噻唑烷二酮类药物引起的骨质疏松风险
多发病率和衰弱
1 未来在CKD患者中使用SGLT-2抑制剂的试验，寻求将包容性扩展至高龄和多病状态的患者
1型糖尿病患者
1 确定SGLT-2抑制剂的心血管和肾脏获益是否扩展至1型DM患者
2 确定SGLT-2抑制剂在1型DM和慢性肾病患者中的安全性
肾脏移植受体
1 为移植受者生成可靠的随机试验证据是一个关键的研究建议
急性失代偿性心力衰竭
1 旨在评估ADHF患者硬临床结局的大型随机、安慰剂对照临床试验

表5审计建议

我们提出以下稽查措施，重点关注由稳健随机证据支持的指南：
1 具有每个1级使用建议处方SGLT-
2种抑制剂（探索不用于指导质量改进项目的原因）
2 接受SGLT-2抑制剂治疗但未伴随RAS阻断的患者比例
3 接受SGLT-2抑制剂治疗并有提供病假指导证据的CKD患者比例
4 在急性疾病期间停用SGLT-2抑制剂的CKD患者比例，以及在恢复后适当重新开始治疗的比例
5 接受胰岛素/SU且HbA1c<58 mmol/mol和eGFR>45 mL/min/1.73 m2的患者比例，在开始SGLT-2抑制剂治疗时适当降低其治疗

重要的是，可降低广泛CKD患者的CKD进展风险，包括糖尿病肾病和非糖尿病病因肾病患者[1–4]。SGLT-2抑制剂还可降低急性肾损伤和心血管疾病的风险[4,5]。受试者入组时肾小球滤过率(eGFR)估计值降至20 mL/min/1.73 m2，且
无证据表明SGLT-2抑制对肾脏疾病进展或心血管风险的有益作用在研究的eGFR范围内减弱[4]。在EMPA-KIDNEY中，入组eGFR为20-45 mL/min/1.73m的受试者2 不考虑uACR或eGFR > 45 mL/min/1.73m2 uACR≥23 mg/mmol[3]。EMPA-KIDNEY和DAPA-CKD均证实

图2通过原发性肾脏诊断，SGLT-2抑制对肾脏疾病进展的影响（改编自[4]）。*不包括SCORED（未正式评估原发性肾病）的糖尿病肾病或肾病亚组的RR为0.59(95%CI 0.52-0.68)。Creative Commons CC-BY许可下的图

无论按糖尿病肾病、缺血性和高血压肾病以及肾小球疾病细分的原发性肾脏诊断如何，均具有一致的获益（图2）[1,3,4]。在非白蛋白尿性肾病中，EMPA-kidney中eGFR斜率分析的数据表明，eGFR下降率降低幅度预计可转化为CKD进展的平均降低（图3），这得到了以下研究中eGFR斜率分析的相似结果的支持： EMPEROR-REDUCED, EMPEROR-PRESERVED,
DAPA-HF和输送[3,8–12]。因此，我们提供了用于eGFR 20-45 mL/min/1.73 m2或eGFR≥45 mL/min/1.73 m2和uACR≥25 mg/mmol人群的1A级建议。请注意，实用地选择了uACR的25 mg/mmol阈值，因为对于执业临床医生来说，该值预期比CKD试验中常用的临界值23 mg/mmol更容易回忆。
在症状性心力衰竭患者中开展的5项SGLT-2抑制剂试验的一致性结果
证明SGLT-2抑制降低了该人群中心血管死亡或因心力衰竭住院的风险[4, 6, 7, 11–14]。这些结果已在射血分数降低和预治疗以及近期因心力衰竭恶化住院的患者中得到证实[7, 12, 14]。无证据表明SGLT-2抑制的心脏获益因糖尿病状态或eGFR而改变[4]。在CKD人群中，已证实CREDENCE、SCORED和DAPA-CKD中SGLT-2抑制可降低心血管死亡或因心力衰竭住院[1, 2, 15]。所有证据表明，与安慰剂相比，接受SGLT-2抑制治疗的患者的这些结局降低了约四分之一[4]。因此，我们为CKD患者提供1A级推荐。既往患有冠状动脉疾病的患者发生主要不良心血管事件(MACE)和心力衰竭的风险较高，基于所有证据纳入本建议[5].

图3按关键亚组显示恩格列净相比安慰剂对EMPA-KIDNEY中eGFR下降率的影响（改编自[3]）。eGFR（mL/min/1.73 m2/年）从基线至最终随访访视（总斜率）和从2个月至最终随访访视（慢性斜率）的平均年变化率。强调长期（即慢性斜率），因为其他数据表明，开始SGLT2抑制剂治疗时的急性eGFR负下降在停药后逆转，这在总斜率分析中未考虑。这在研究短期（如2年）肾病进展缓慢的患者时尤其重要，在此期间的进展可能低于eGFR的急性负值下降（如uACR < 30 mg/g组）。图根据CC BY-ND 4.0国际许可证获得许可

2. 我们建议，在eGFR > 45–60 mL/min/1.73 m2和uACR < 25 mg/mmol的患者中，启动SGLT-2抑制以改变心血管风险和减缓肾功能下降速率，对血糖控制的再血糖控制作用将受到限制（2B级）。

基本原理
SGLT-2抑制大型随机临床试验的荟萃分析表明，无论试验水平平均eGFR如何，均存在SGLT-2抑制的心血管获益，尤其是降低心血管死亡或因心力衰竭而住院的风险[4]。在个体试验中，eGFR也未改变SGLT-2抑制在减缓肾病进展方面的获益[1–3]。如EMPA-kidney所示，心力衰竭和CKD试验的eGFR斜率分析一致表明，接受SGLT-2抑制剂治疗的患者（包括无显著白蛋白尿的患者）的肾功能下降率降低（图3）[3,8–12]。EMPEROR-REDUCED、EMPEROR-PRESERVED、DAPA-HF和DELIVER全部
显示与安慰剂相比，SGLT-2抑制后肾功能下降率降低，而在EMPEROR-REDUCED中，存在和不存在CKD以及整个白蛋白尿范围内eGFR下降率均降低[8-12]。因此，虽然尚未在随机试验中对该人群进行直接研究，但有间接证据支持该组心血管风险降低和肾功能下降率降低，为此我们提供了2B级建议。
3. 我们建议临床医生考虑在eGFR低于20 mL/min/1.73 m2的人群中启动SGLT-2抑制，以减缓肾病的进展（2B级）

基本原理
在CKD人群中进行的SGLT-2抑制临床试验一直持续SGLT-2抑制直至开始肾脏替代治疗，为支持在该人群中使用SGLT-2抑制剂提供了间接证据[1–3]。此外，EMPA-KIDNEY的数据表明，在eGFR < 20 mL/min/1.73 m2的患者中，SGLT-2抑制在肾病进展方面的获益并未减弱（图4）。数据未提示SGLT-2抑制的肾脏获益开始减弱至eGFR 15 mL/min/1.73 m2，eGFR极低的患者风险尤其高（图4）。我们


图4恩格列净与安慰剂对EMPA-KIDNEY主要结局的影响，按基线eGFR列出（事后分析）。
EMPA-肾脏未发表数据的事后分析

因此，为eGFR < 20 mL/min/1.73 m2的患者提供2B建议。
SGLT‑2抑制剂在非糖尿病人群中的使用建议

1. 对于以下任何一种临床情况，我们建议慢性肾病患者（不考虑原发性肾病）开始SGLT-2抑制治疗*（1A级）：

a. eGFR≥20 mL/min/1.73 m2且尿白蛋白/肌酐比值(uACR)≥25 mg/mmol†
b. 症状性心力衰竭，不考虑射血分数
*排除多囊肾、1型糖尿病或肾移植患者
†尿蛋白/肌酐比值为35 mg/mmol可视为等效
基本原理
SGLT-2抑制已被证明对广泛人群中的白蛋白尿慢性肾病患者有效，包括患有和未患有2型糖尿病的患者，eGFR降低至20 mL/min/1.73 m2[1–4]。CKD试验和所有SGLT-2抑制剂试验的荟萃分析表明，存在或不存在糖尿病不会改变SGLT-2抑制对肾脏的益处[4]。此外，DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY均表明无论原发性肾病如何，均具有持续获益，且在猴肾小球疾病中观察到获益。
与糖尿病肾病相比，程度较大[1,3,4]。
DAPA-HF和EMPEROR-reduced试验已证实，SGLT-2抑制可降低已确诊的稳定症状性射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)患者的心力衰竭住院风险，具有相对效应

在有和无DM的人群中相似[11,13]。EMPEROR-PRESERVED和DELIVER的数据证实了射血分数保留性心力衰竭(HFpEF)患者（包括无DM的患者）对心力衰竭并发症的获益[7,12]。4项大型试验招募了相当大比例的CKD患者，eGFR水平中度降低似乎未改变心脏获益[4,6]。因此，我们提供了在eGFR≥20 mL/min/1.73 m2和uACR≥25 mg/mmol的无DM人群或症状性心力衰竭患者中使用SGLT-2抑制的1A级建议。请注意，uACR的25 mg/mmol阈值是根据实际情况选择的，因为预期该值更容易回忆实践
临床医生的临界值高于CKD试验中常用的临界值23 mg/mmol。
2. 我们建议在eGFR为20-45 mL/min/1.73 m2且uACR < 25 mg/mmol*（1B级）的患者中开始SGLT-2抑制以减缓肾功能下降的速度

*可以认为尿蛋白/肌酐比值35 mg/mmol是等效的。
基本原理
SGLT-2抑制在无DM的CKD患者中的极佳安全性特征已在
来自DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY的近5000例此类患者[1, 3]。DAPA-CKD和EMPA-肾脏
证实了在伴和不伴糖尿病的患者中，eGFR对肾病进展的有益作用[4]（图5）。此外，EMPA-KIDNEY还显示，在无白蛋白尿的人群中，A1水平白蛋白尿(< 30 mg/g)受试者的肾功能下降率（慢性eGFR斜率）每年降低0.78 mL/min/1.73 m2，降至-0.11 mL/min/1.73 m2/年，A2水平受试者每年降低1.20 mL/min/1.73 m2（30-299 mg/g；图3）[3]。预计这种绝对获益可转化为有临床意义的肾病进展减少，即使在基线时白蛋白尿较低的人群中也是如此。在开始时白蛋白尿水平较低和eGFR较低的患者中，如果在数年内使用，这种对eGFR下降的影响可转化为肾衰竭发作的延迟。此外，已证明SGLT-2抑制可降低AKI风险和心血管风险[4]，以及任何原因导致的住院[3]。考虑到SGLT-2抑制在该人群中的明确获益程度和可靠的安全性特征，
我们为本声明提供了1级建议。然而，目前只有EMPA-KIDNEY提供了该人群的直接证据，并从eGFR斜率获得了进一步的支持性证据。

平均基线eGFR(mL/min/1.73 m2)
事件/参与者

SGLT2i 安慰剂

相对危险度
(95% CI)

糖尿病
高动脉粥样硬化CV风险试验稳定型心力衰竭试验
慢性肾病试验
小计：糖尿病
80 236/24521 262/17995
61 102/5046 128/5037
45 401/10474 630/10457
67 739/40041 1020/33489
0.59 (0.49, 0.71)
0.77 (0.59, 1.00)
0.60 (0.53, 0.68)
0.62 (0.56, 0.68)
无糖尿病
稳定性心力衰竭试验慢性肾病试验小计：无糖尿病
64 44/5316
40 158/2476
56 202/7792
60/5321
227/2491
287/7812
0.74 (0.50, 1.10)
0.67 (0.55, 0.83)
0.69 (0.57, 0.82)
总计：总体
65 941/47833 1307/41301
0.63 (0.58, 0.69)

0.25 0.5 1 2 3 4 5
SGLT2i更佳 安慰剂更佳
不同糖尿病状态的异质性：p = 0.31
图5不同人群中SGLT-2抑制剂对肾脏疾病进展的影响（改编自[4]）。定义了肾病进展
eGFR自随机化、肾衰竭或肾衰竭死亡持续下降≥50%。SOLOIST-WHF的数据不可用。Creative Commons CC-BY许可下的图

心力衰竭试验（即B级证据）。该组的成本效益分析将提供有价值的额外信息。
3. 我们建议临床医生考虑在eGFR低于20 mL/min/1.73 m2的人群中启动SGLT-2抑制，以减缓肾病的进展（2B级）

基本原理
在CKD患者中进行的4项SGLT-2抑制临床试验中，有2项试验入组了非糖尿病患者（DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY），在两项试验中，SGLT-2抑制被证实低于eGFR 20 mL/min/1.73 m2，且无不良事件增加的证据[1,3]。在EMPA-KIDNEY中，超过一半的受试者未患糖尿病，研究显示SGLT-2抑制在eGFR范围内具有一致的相对获益，包括eGFR < 20 mL/min/1.73 m2的人群（图4）[3]。考虑到eGFR较低的患者进展为肾衰竭的风险较高，无论糖尿病状态如何，该人群的绝对获益可能相当大。因此，我们为eGFR < 20 mL/min/1.73 m2的无2型DM患者开始使用SGLT-2抑制剂提供了2B级建议。
2型糖尿病患者或非2型糖尿病患者的实施建议

1. 我们建议使用SGLT-2抑制剂证明其对特定适应症的疗效（1A级）。

基本原理
政府监管机构审查随机试验的数据，并通过监管检查评估其可靠性。因此，监管许可/适应症为SGLT-2抑制剂在特定用途下产生确切的疗效和安全性证据提供了关键指导。因此，我们建议尽可能根据这些许可的适应症选择SGLT-2抑制剂（总结见补充附录第4节）。
2. 我们建议临床上适当的单药肾素-血管紧张素系统(RAS)阻断联合SGLT-2抑制，无论RAS阻断是否适用和耐受（1A级）

基本原理
这些临床实践指南涉及在CKD患者中使用SGLT-2抑制剂。标准
许多形式的CKD的治疗是使用RAS阻滞剂[16, 17]，有明确的证据表明对糖尿病肾病有益[18, 19]。所有CREDENCE参与者均接受稳定的最大耐受RAS阻断[2]，97%的DAPA-CKD受试者也是如此[1]和EMPA-肾脏中85%的参与者[3]。因此，我们提供了1A级建议，处方RAS阻断，并确保在使用任何SGLT-2抑制剂的同时，临床适当给药。请注意，从机制上讲，SGLT-2抑制可能有激活RAS的潜力[20]。然而，在具有高动脉粥样硬化心血管风险的2型糖尿病患者中进行的大型试验已被合并在荟萃分析中，并提出了一个假设，即SGLT-2抑制剂对肾脏疾病进展的获益可扩展至未接受RAS阻断的2型糖尿病患者[21]。EMPA-KIDNEY中，恩格列净对按使用RAS抑制分层的主要复合结局的影响不存在异质性，进一步支持了该假设[3].
请注意，我们推荐单药RAS阻断，因为已发现联合治疗（即，血管紧张素转换酶抑制剂[ACEi]加血管紧张素受体阻滞剂[ARB]双重阻断）可增加严重高钾血症或急性肾损伤的风险，但尚