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从指南看糖尿病肾病从指南看糖尿病肾病糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的概念更新糖尿病肾病的概念更新糖尿病肾病最新指南糖尿病肾病最新指南糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗3030年内年内年内年内发发生生生生DNDN的累的累的累的累积积率可高达率可高达率可高达率可高达40401010年内出年内出年内出年内出现现微量蛋白尿微量蛋白尿微量蛋白尿微量蛋白尿则则在在在在202025251型糖尿病型糖尿病2型糖尿病型糖尿病糖尿病肾病发病率孙志强,陈宝平.糖尿病肾病研究进展J.中华实用诊断与治疗杂志,2010.糖尿病肾病患病率和发病率 糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的概念更新糖尿病肾病的概念更新糖尿病肾病最新指南糖尿病肾病最新指南糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗关于糖尿病肾脏疾病l 传统概念糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）l 2007年K/DOQI指南的新概念糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease,DKD）糖尿病肾小球病（diabetic glomerulopathy,DG）National Kidney Foundation.KDOQI Clinical Practice Guigelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease.Am J Kid Dis,2007,49(2 suppl 2):S1-S182糖尿病肾脏疾病(DKD)DKD定义包含尿白蛋白排泄率增加：（1）微量白蛋白尿：肾功能稳定 （2）大量白蛋白尿：与肾小球滤过率（GFR）进行性下降，血压升高和肾衰风险升高相关。National Kidney Foundation.KDOQI Clinical Practice Guigelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease.Am J Kid Dis,2007,49(2 suppl 2):S1-S182尿白蛋白排泄异常的定义分组分组单一时间点样本单一时间点样本（mg/g肌酐）肌酐）24h 尿样本尿样本（mg/24h）时间段内的尿液样本时间段内的尿液样本（ug/min）正常正常30 30 20微量白蛋白尿微量白蛋白尿 30-300 30-300 20-200 大量白蛋白尿大量白蛋白尿 300 300 200 由于尿白蛋白排泄具有较大的变异性，因此，至少需要有两次样本结果异常 （首选晨尿，两次检查之间间隔3-6月）才能认为患者已经跨过上述某个阈值。留样前24小时内曾进行体力活动，感染，发热，充血性心力衰竭，显著高血糖，怀孕，显著高血压，尿路感染和血尿均可增导致尿白蛋白超过基线值。尿白蛋白排泄尿白蛋白排泄量正常量正常微量白蛋白尿微量白蛋白尿大量白蛋白尿大量白蛋白尿终末期肾病终末期肾病死亡死亡 箭箭头代表各代表各阶段之段之间的的转换，向回的箭向回的箭头表示患者可以停留在此表示患者可以停留在此阶段一段段一段较长的的时间。指向指向死亡死亡的箭的箭头的的宽度代表在此糖尿病度代表在此糖尿病肾病病阶段患者段患者发生死亡的可能性。生死亡的可能性。糖尿病肾病的发展过程糖尿病肾病的发展过程糖尿病肾病的筛查和诊断糖尿病患者应每年筛查糖尿病肾脏疾病。糖尿病患者应每年筛查糖尿病肾脏疾病。首次筛查始于：（1）1型糖尿病诊断后5年(A级证据)；（2）2型糖尿病诊断确立后(B级证据)。筛查应包括：(1)测量点尿标本的尿白蛋白/肌酐比值(ACR)(B级证据)；(2)测量血清肌酐水平估计肾小球滤过率（eGFR)(B级证据)。36个月后复查ACR，2次ACR增加且排除尿路感染确诊为白蛋白尿(B级证据)：（1)微量白蛋白尿：ACR在30300mg/g。(2)大量白蛋白尿定义为ACR300mg/g。糖尿病患者的CKD可能是DKD，也可能不是DKD。2型糖尿病患者出现白蛋白尿的情况相对复杂只有大约40%的患者肾活检病理表现出1型糖尿病患者的典型病理改变 大约30%的患者活检结果正常或者接近正常，其他30%患者的小管间质病变、血管和/或小球硬化性病变的严重程度增加，但与经典的糖尿病肾小球病变并不相关。总体而言，目前在1型糖尿病患者中已经良好建立的肾脏结构功能间的联系在2型糖尿病患者中仍然适用，但是这种联系的精确度相对下降。具有典型糖尿病肾小球病变的微量白蛋白尿或者蛋白尿的2型糖尿病患者GFR下降速度最快。在大多数糖尿病患者中，如果存在下列情况，肾病应归因于糖尿病:(1)存在大量白蛋白尿(B级证据)。(2)存在微量白蛋白尿，伴糖尿病视网膜病变(B级证据)或1型糖尿病病程 10年以上(A级证据)。存在下列状况时应考虑肾病的病因非糖尿病所致(B级证据)：(1)缺乏糖尿病视网膜病变。(2)GFR迅速降低。(3)迅速增加的蛋白尿或肾病综合征。(4)顽固性高血压。(5)存在活动性尿沉渣。(6)其他系统性疾病的症状或体征。(7)予血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)后 在23个月内GFR减少30%糖尿病肾病分期Mogensen曾根据T1DM的病理生理过程将糖尿病肾病分为5期，它在一定程度上也适用于T2DM。期：肾小球高灌注、高滤过和肾脏肥大期 GFR增高，肾活检无明显组织病理损害。期：正常白蛋白尿期 尿蛋白排泄率（UAE）20ug/min或30mg/24h，GFR增高或 正常，肾小球基底膜（GBM）开始增厚和系膜基质增加。期：早期DN，微量白蛋白尿期 UAE20ug/min或30mg/24h，GFR大致正常，GBM增厚和 系膜基质增加明显，部分小球结节性硬化。期：临床DN，大量白蛋白尿期 UAE 200ug/min或0.5g/24h，GFR明显下降，结节性肾小 球硬化，毛细血管腔闭塞，肾小球动脉硬化、玻璃样变，肾小 球部分荒废。V期：ESRD期（尿毒症期）GFR呈进行性下降，晚期10ml/min，大量蛋白尿，肾小球广泛 硬化、荒废。2024/11/11 周一Mogensen DN分期的评价特点大致上反映了DN发展过程中病理改变、GFR及蛋白尿排泄率之间的关系。以尿蛋白排泄量为主线，IV期期GFR 从从100%下降至下降至25%（30%）以下。）以下。各临床分期没有GFR的诊断切点，大学本科教材第6版：lIII期：早期肾病，出现微量白蛋白尿，即尿白蛋白排泄率持续在20199ug/min;lIV期：临床肾病，尿白蛋白持续200ug/min（300mg/24h）,GFR下降lV期：尿毒症大学本科教材第7版：lIII期：早期肾病，出现微量白蛋白尿，即尿白蛋白排泄率持续在20199ug/min，GFR仍正常或高于正常仍正常或高于正常;lIV期：临床肾病，尿白蛋白持续200ug/min（300mg/24h）,GFR下降lV期：尿毒症DKD新的分类方法 基于活检结果将DKD分为4类：严重程度最低至最高 1级 肾小球基底膜增厚：光学显微镜下活检组织显示 轻度的非特异性改变。无系膜扩张、系膜基质结节的增多 2级 轻度（2a）或严重（2b）的系膜扩张：活检显示任何 程度的系膜扩张，但未达到3级或4级 3级 结节性硬化：至少存在1个强的结节性硬化病变，但 总的肾小球硬化不到50 4级 晚期糖尿病肾小球硬化：活检显示总的肾小球硬化超 过50以上。美国肾脏病学会杂志2010年2月18日在线发表2024/11/11 周一02511-2313-2515-27开始出现开始出现糖尿病糖尿病开始出现开始出现蛋白尿蛋白尿血肌酐血肌酐升高升高ESRD早期肾病早期肾病微量白蛋白尿微量白蛋白尿血压升高血压升高高血压高血压糖尿病肾病的自然病程慢性肾脏病的分期（K/DOQI）2024/11/11 周一17糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的概念更新糖尿病肾病的概念更新糖尿病肾病最新糖尿病肾病最新ADAADA指南指南糖尿病肾病的降糖治疗糖尿病肾病的降糖治疗美国糖尿病协会（ADA）2013年糖尿病标准化诊断治疗指南2007年糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南2012年糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，KDOQI）简介糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南（KDOQI）美国肾脏病基金会制定,发表在美国肾脏病杂志指南由RobertG。Nelson和KR。Tuttle两位主席共同担任是第一个针对糖尿病并发慢性肾脏病患者的指南目录血糖控制血压控制血脂调节营养疗法血糖控制建议糖尿病（包括建议糖尿病（包括DKDDKD）糖化血红蛋白的控制目标为）糖化血红蛋白的控制目标为7%7%，来预防和延，来预防和延缓伴有缓伴有CKDCKD的糖尿病微血管并发症。（的糖尿病微血管并发症。（1A1A）不推荐具有低血糖风险的患者糖化血红蛋白控制目标不推荐具有低血糖风险的患者糖化血红蛋白控制目标7%7%HbA1c7%。（。（2C2C）20122012版版20072007版版血糖控制血压控制血脂控制血脂控制推荐使用降低LDL-C的药物（他汀或他汀联合依泽替米贝）来降低糖尿病和CKD患者动脉粥样硬化事件，其中包括肾移植患者；（1B）不推荐接受透析治疗的糖尿病患者起始他汀类药物治疗（1B）营养疗法JNC8（美国高血压指南）推荐意见表（2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults）推荐推荐内容内容推荐等级推荐等级推荐一推荐一在60岁的一般人群中，在收缩压（SBP）150mmHg或舒张压（DBP）全90mmHg时起始药物治疗，将血压降至SBP 150mmHg和DBP90mmHg的目标值。强烈推荐A级推荐二推荐二在60岁的一般人群中，在DBP90mmHg时起始药物治疗，将血压降至DBP90mmHg的目标值。3059岁，强烈推荐A级1829岁，专家意见E级推荐三推荐三在60岁的一般人群中，在SBP140mmHg时起始药物治疗，将血压降至SBP140mmHg的目标值。专家意见E级推荐四推荐四在18岁的慢性肾脏病（CKD）患者中，在SBP140mmHg或DBP90mmHg时起始药物治疗，将血压降至SBP140mmHg和DBP90mmHg的目标值。专家意见E级推荐五推荐五在18岁糖尿病患者中，在SBP140mmHg或DBP90mmHg时起始药物治疗，将血压降至SBP140mmHg和DBP90mmHg的目标值。专家意见E级推荐六推荐六对除黑人外的一般人群（包括糖尿病患者）；初始降压治疗应包括噻嗪类利尿剂、钙拮抗剂（CCB）、血管紧张素转换酶印制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。中等推荐B级推荐七推荐七对一般黑人（包括糖尿病患者），初始降压治疗包括噻嗪类利尿剂或CCB。一般黑人：中等推荐B级；黑人糖尿病患者：轻度推荐C级推荐八推荐八在18岁的CKD患者中，初始（或增加）降压治疗应包括ACEI或ARB，以改善肾脏预后。该推荐适用于所有伴高血压的CKD患者，无论其人种以及是否伴糖尿病。中等推荐B级推荐九推荐九降压治疗主要目标是达到并维持目标血压。如治疗1个月仍未达目标血压，应增大初始药物剂量，或加用推荐意见6中另一种药物。医生应继续评估血压并调整治疗策略，直至血压达标。如应用2种药物血压仍未达标，自推荐药物列表中选择加用第3种药物并调整剂量。患者不能同时应用ACEI和ARB。如患者由于有禁忌证仅用推荐意见6中的药物不能使血压达标，或者是须应用超过3种药物使血压达标，可选择其他类降压药。对经上述策略治疗血压仍不能达标的患者，或者是需要临床会诊的病情复杂者，可转诊至高血压专科医生。专家意见E级 基于证据的降压药物剂量表药物类别药物类别药物名称药物名称初始每日剂量初始每日剂量（mgmg）RCTRCT中的目标中的目标剂量（剂量（mgmg）每日服药次数每日服药次数ACEIACEI卡托普利50150-2002依那普利5201-2赖诺普利10401ARBARB依普罗沙坦400600-8001-2坎地沙坦412-321氯沙坦501001缬沙坦40-80160-3201厄贝沙坦753001受体阻滞受体阻滞剂剂阿替洛尔25-501001美托洛尔50100-2001-2CCBCCB氨氯地平2.5101地尔硫卓缓释剂120-1803601尼群地平10201-2噻嗪类利尿噻嗪类利尿剂剂苄氟噻嗪5101氯噻酮12.512.5-251氢氯噻嗪12.5-5025-100*1-2吲达帕胺1.251.25-2.51JNC8推荐管理流程图不同指南对成人高血压降压目标和起始药物选择的推荐表(包含糖尿病肾病患者血压控制目标)指南指南人群人群目标血压目标血压 （mmHgmmHg）起始药物选择起始药物选择20142014高血压指南高血压指南（JNC8JNC8）60岁的一般人群150/90非黑人：噻嗪类利尿剂、ACEI、ARB或CCB60岁的一般人群140/90黑人：噻嗪类利尿剂或CCB糖尿病140/90噻嗪类利尿剂、ACEI、ARB或CCB慢性肾脏病（CKD）140/90ACEI或ARBESH/ESC 2013ESH/ESC 2013一般非老年人群140/90受体阻滞剂、利尿剂、CCB、ACEI或ARB80岁的一般老年人群150/90 80岁的一般人群150/90 糖尿病140/85ACEI或ARBCKD（无蛋白尿）140/90ACEI或ARBCKD（有蛋白尿）130/90 CHEP 2013CHEP 201380岁的一般人群140/90噻嗪类利尿剂、受体阻滞剂（60岁）、ACEI（非黑人）或ARB80岁的一般人群150/90 糖尿病130/80合并额外的CVD风险者：ACEI或ARB不合并额外的CVD风险者：ACEI、ARB、噻嗪类利尿剂或二氢吡啶类钙通道阻滞剂（DHPCCB）慢性肾脏病（CKD）140/90ACEI或ARBADA 2013ADA 2013糖尿病140/80ACEI或ARBKDIGO 2012KDIGO 2012CKD（无蛋白尿）140/90ACEI或ARBNICE 2011NICE 201180岁的一般人群140/9055岁：ACEI或ARB80岁的一般人群150/9055岁，或黑人：CCBISHIB 2010ISHIB 2010黑人，低危人群135/85利尿剂或CCB靶器官损伤或CVD风险130/80糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的概念更新糖尿病肾病的概念更新糖尿病肾病最新糖尿病肾病最新ADAADA指南指南糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗随访随访(月月)主要微血管事件主要微血管事件(%)2520151050标准治疗组标准治疗组强化治疗组强化治疗组061218243036424854606614%95%CI:3 to23%p=0.015ADVANCE研究：主要微血管事件研究：主要微血管事件严格血糖控制使糖尿病肾病明显获益1.良好的控制血糖能有效地预防糖尿病肾病的发生和发展2.糖尿病肾病需要强化控制血糖3.早期良好血糖控制对防治微血管病变有后续作用4.血糖控制可改善ESRD预后，降低死亡率糖尿病肾病血糖控制目标在肾功能正常时，所有的口服降糖药尚可应用轻、中度肾功能不全时，可根据情况选择胰岛素（首选）及较少经肾脏排泄的药物终末肾衰竭期特别是中后期的患者，应停用口服降糖药而选择胰岛素治疗。糖尿病肾病的蛋白尿经胰岛素强化治疗后可明显改善糖尿病肾病不同时期降糖方式的选择糖尿病肾病患者的糖尿病肾病患者的胰岛素治疗胰岛素治疗正常人的胰岛素代谢Fig.1 胰岛素和胰岛素和C肽的代谢清除图解肽的代谢清除图解内源性胰岛素主要在肝脏降解，而肾脏在降解内源性胰岛素主要在肝脏降解，而肾脏在降解C肽和外源性胰岛素方面作用更大肽和外源性胰岛素方面作用更大Diabetes,Obesity and Metabolism,10,2008,811823当GFR20ml/min时胰岛素清除明显减少，其在肝脏及肌肉的分解也会减少 胰岛素半衰期延长，低血糖风险增加美国内科医师学会推荐：l 当当GFRGFR在在50-10ml/min50-10ml/min时，胰岛素剂量应该减少时，胰岛素剂量应该减少25%25%l 当当GFRGFR小于小于10ml/min10ml/min时，胰岛素剂量应该减少时，胰岛素剂量应该减少50%50%肾功能衰竭时胰岛素清除减少胰岛素治疗原则选择个体化治疗方案，而非统一固定模式给予合适剂量的胰岛素提供符合生理模式治疗：基础+餐时胰岛素；预混胰岛素根据个体对治疗反应经常进行监测和调整首选原则：速效胰岛素类似物