贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮的研究进展.pdf
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1、当代医药论丛 2023 年 第 21 卷 第 15 期综述13综述贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮的研究进展廖玉芳,谢彤*(广东医科大学附属医院风湿免疫科,广东湛江524000)摘要 系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)是一种慢性多系统受累的自身免疫性疾病,其发病与 B 淋巴细胞的异常激活密切相关。贝利尤单抗(Belimumab)是一种全人源免疫球蛋白单克隆抗体,能与可溶性 B 淋巴细胞刺激因子(B-lymphocyte stimulator,BLyS)结合并抑制其生物活性,是近 50 多年来全球第一个获批专门用于治疗 SLE 的生物制剂。本文就贝利尤
2、单抗的作用机理、随机对照研究、真实世界研究及安全性作一综述,以期为 SLE 患者的治疗提供参考依据。关键词 贝利尤单抗;系统性红斑狼疮;B 淋巴细胞刺激因子;疗效;安全性 中图分类号 R593.24 文献标识码 A 文章编号 2095-7629-(2023)15-0013-04Research progress of Beliumab in the treatment of systemic lupus erythematosusLIAO Yufang,XIE Tong*(Department of Rheumatology and Immunology,Affiliated Hospital
3、 of Guangdong Medical University,Zhanjiang Guangdong 524000)Abstract Systemic lupus erythematosus(SLE)is a chronic multisystem autoimmune disease,its pathogenesis is closely related to the abnormal activation of B lymphocytes.Belimumab is a fully human immunoglobulin monoclonal antibody,which can bi
4、nd to soluble B-lymphocyte stimulator(BLyS)and inhibit its biological activity.Belimumab is the first biologic agent approved specifically for the treatment of SLE in the world in the past 50 years.This article reviews the mechanism of action,randomized controlled studies,real world studies and safe
5、ty of Beliuzumab in order to provide reference for the treatment of SLE patients.Key words Beliumab;Systemic lupus erythematosus;B lymphocyte stimulating factor;Curative effect;security系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)是一种发病机制尚不明确的慢性自身免疫性疾病,可导致全身多个器官受累,主要包括肾脏、关节、神经系统和血液系统等1-2。目前相关研究发现,遗传、激素、环
6、境以及免疫系统的异常等因素都参与了 SLE 的发生发展2,而细胞损伤和体液免疫的异常在其中起着关键性作用3。T 淋巴细胞紊乱、B 淋巴细胞异常活化,导致多种自身抗体产生,形成免疫复合物沉积在器官和组织中,导致机体发生各种炎症和细胞损伤,最终造成受累器官的损害4。大量证据表明,B 淋巴细胞过度反应参与 SLE 的发病机制,其主要通过自身抗体形成、抗原呈递及细胞因子异常产生导致 SLE 的发生4。贝利尤单抗(Belimumab)是一种全人源免疫球蛋白单克隆抗体,能够与可溶性 B 淋巴 细 胞 刺 激 因 子(B-lymphocyte stimulator,BLyS)结合并抑制其生物活性5。目前,贝
7、利尤单抗静脉用制剂及皮下用制剂被批准用于年龄大于 18 岁的活动性自身抗体阳性 SLE 患者的治疗,而美国、欧盟、巴西、中国、日本和俄罗斯等国家已批准在 5 岁以下的儿童患者中静脉使用贝利尤单抗6。2020 年,贝利尤单抗还成为美国食品药品监督管理局(FDA)批准的第一个用于治疗成人活动性狼疮性肾炎(Lupus nephritis,LN)的药物。然而,关于贝利尤单抗在 SLE患者中的真实疗效以及安全性,仍值得进一步探讨。本文就贝利尤单抗治疗 SLE 的研究进展进行综述,以期为本病的治疗及相关研究提供参考。1贝利尤单抗与 BLySBLyS 是一种肿瘤坏死因子超家族的可溶性配体,是 B 淋巴细胞分
8、化、体内平衡和选择的重要因素。BLyS可与三种受体结合,包括 BLyS 受体 3(BR3,也称为BAFF-R)、跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体相互作用物(TACI)、B 淋巴细胞成熟抗原(BCMA)。BLyS 是 BR3 的唯一配体,而 TACI 和 BCMA 可与 BLyS或增殖诱导配体(APRIL)结合。通过 BR3 进行的 BLyS信号传导可以使未成熟 B 淋巴细胞进一步分化并转化为初始成熟 B 淋巴细胞,而 TACI 和 BCMA 与 APRIL的相互作用在新生浆细胞的存活中发挥着重要作用。SLE 患者在自身抗原的刺激下,BLyS 水平升高,从而进一步促使自身反应性 B 细胞的存
9、活以及自身抗体的产生7。贝利尤单抗是一种全人源重组 IgG1 单克隆抗体,能够与可溶性 BLyS 结合并阻断 BLyS 与其细胞受体之间的相互作用8,从而抑制 B 细胞(包括自身反应性 B 细胞)的存活并减少 B 细胞分化为产生免疫球蛋白的浆细胞,减少免疫复合物的沉积,同*通讯作者:谢彤,E-mail:当代医药论丛 2023 年 第 21 卷 第 15 期综述14时记忆 B 细胞和 T 细胞群没有减少,对机体免疫功能的影响较小9,它是第一个被 FDA 获批用于治疗 SLE的生物制剂10。2贝利尤单抗的随机对照研究从拉丁美洲、亚太地区和东欧等多个地区纳入867 例 SLE 疾病活动度(SLEDA
10、I-2000)评分 6 分的 SLE 患者,分别接受静脉滴注贝利尤单抗 1 mg/kg、贝利尤单抗 10 mg/kg 或安慰剂治疗,持续 48 周的期、随机、安慰剂对照临床试验 BLISS-5211结果显示,1 mg/kg 贝利尤单抗组(51%)及 10 mg/kg 贝利尤单抗组(58%)在第 52 周时的 SRI 反应率均高于安慰剂组(44%),且差异均有统计学意义;与安慰剂组相比,贝利尤单抗组的医生整体评估(PGA)评分显著降低至少 0.3 分,超过一半的贝利尤单抗组患者 SLEDAI-2000 评分降低超过 4 分。而在 24 至 52周的治疗期间,10 mg/kg 贝利尤单抗组激素用量
11、减少 50%的患者比例与安慰剂组相比显著增加11。期临床试验 BLISS-7212观察时间为 72 周,结果显示,贝利尤单抗 10 mg/kg 组(38.5%)和 1 mg/kg 组(39.1%)与安慰剂组(32.4%)相比,SRI 反应率在数值上更高,但差异无统计学意义,这可能与在第 52周至 76 周时每组都增加了 7%的失访率有关。一项事后分析指出,基线时疾病活动度高、抗双链 ds-DNA抗体阳性、低补体以及应用糖皮质激素治疗的 SLE 患者使用贝利尤单抗联合标准方案治疗获益更大13。在对 BLISS-52 和 BLISS-76 研究的汇总分析中,与安慰剂相比,接受贝利尤单抗治疗的 SL
12、E 患者在第 8周、12 周和 52 周时慢性病治疗功能评估(FACIT)-疲劳量表评分均有明显改善,健康相关生活质量有所提高,对于长达 6 年随访的部分患者,其疲劳状况较基线时有持续显著改善14。为了评估贝利尤单抗在东北亚人群中的疗效以及皮下制剂的使用疗效,两项期试验 BLISS-NortheastAsia15及 BLISS-SC16随后展开。在中国、韩国及日本的 49 个中心进行的 BLISS-NortheastAsia 研究共纳入了 677 例患者,分别接受贝利尤单抗 10 mg/kg 或安慰剂治疗,结果显示贝利尤单抗组中有更多患者在第 52 周时达到了主要疗效终点(53.8%对 40.
13、1%,P 0.05),同时累计激素用量显著低于安慰剂组(P 0.05)15。而 BLISS-SC 研究旨在评估每周皮下注射 200 mg 贝利尤单抗的有效性、安全性和耐受性,结果表明每周皮下给药 200 mg 后的药代动力学曲线与每月静脉给药 10 mg/kg 的药代动力学曲线是一致的,且疗效与静脉注射用贝利尤单抗一致,SRI-4 应答率高于安慰剂组,且严重复发风险及中位时间显著低于安慰剂组16-17。上述研究中,均未将重度活动性 LN 纳入,而一项长达 104 周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照期临床研究 BLISS-LN18纳入了 448 名接受标准方案治疗的活动性 LN 患者,贝利尤单抗
14、组在接受标准方案治疗的基础上加用 10 mg/kg 的贝利尤单抗治疗。研究结果显示,在第 104 周时达到主要疗效肾脏反应的贝利尤单抗组患者(43%)显著多于安慰剂组(32%),且贝利尤单抗组发生蛋白尿增加、肾功能受损等肾脏相关事件和死亡的风险更低。基于另一个 B 细胞靶向治疗的生物制剂利妥昔单抗(Rituximab)在两项大型随机对照试验 EXPLORER19和 LUNAR20中均未能达到主要终点,相关研究发现这可能与利妥昔单抗的 B细胞耗竭引发了 BLyS 水平激增导致自身反应性 B 细胞活化有关21。最近英国进行的一项为期 52 周的期临床试验 BEAT-LUPUS22最终纳入 52 名
15、 SLE 患者接受利妥昔单抗(首次 1.0 g 剂量,间隔 2 周后再次注射 1.0 g)治疗,4 至 8 周后被随机分配(1:1)接受静脉注射贝利尤单抗(10 mg/kg)或安慰剂治疗 52周,结果显示利妥昔单抗联合贝利尤单抗治疗能显著降低血清抗双链 ds-DNA 抗体水平,与单独使用利妥昔单抗相比,联合使用贝利尤单抗治疗 52 周时抗体水平降低了 70%,并且能够降低 SLE 严重发作的风险。但该研究样本量较小,在试验开始时,并没有关于利妥昔单抗和贝利尤单抗联合用药的安全性数据。最新的一项 GSK23研究评估了暂时停止静脉注射贝利尤单抗对 SLE 患者的影响,结果显示在用药 24 周停用贝
16、利尤单抗治疗后重新开始治疗不会导致输注后的全身反应或产生抗药物抗体,在治疗假期组和长期停药组中,CD19、CD20 和初始 B 细胞计数在停药 16 周后开始恢复到治疗前水平,但在治疗后迅速降至最低水平。3贝利尤单抗的真实世界研究多项随机临床试验证明了贝利尤单抗对 SLE 患者有较好的疗效及安全性。然而,临床试验严格的纳入和排除标准以及一致的伴随用药要求会缩小研究人群,可能会限制真实临床实践中贝利尤单抗对 SLE 患者群体的真实评价24。自贝利尤单抗获批以来,许多观察性研究证实了该药在真实世界中的有效性及安全性,为贝利尤单抗在临床中的应用提供了进一步的依据。OBSEver 研究纳入 830 例
17、 SLE 患者进行回顾性观察研究,结果显示应用贝利尤单抗治疗 6 个月后,82.8%的患者总体临床改善 20%,48.1%的患者总体临床改善 50%,12.9%的患者病情可接近正常化,当代医药论丛 2023 年 第 21 卷 第 15 期综述15总体临床改善 80%;78.1%的患者在 6 个月后可以减少或停用糖皮质激素,而超过一半的患者激素用量可以维持在 7.5 mg/d,并且在真实世界的临床治疗中耐受良好25。BeRLiSS 研究纳入了意大利 24 个中心共 466 例静脉使用贝利尤单抗的活动性 SLE 患者进行回顾性分析,中位随访期为 18 个月,在使用贝利尤单抗治疗 12 个月时,71
18、.7%的患者可达到低疾病活动度,41.1%的患者实现缓解,并且随着治疗的延续,实现疾病缓解或低疾病活动的患者比例持续上升;治疗第 48 个月时,75.8%的患者可实现低疾病活动,58.8%的患者可达到缓解;而基线时 SLE 损伤指数(SDI)评分越低,在 25%的随访时间实现缓解和 50%的随访时间实现低疾病活动的可能性越高26。4贝利尤单抗的安全性临床研究表明贝利尤单抗对于 SLE 具有很好的临床疗效,然而其安全性如何值得进一步探讨。在BLISS-52 研究中,安慰剂组与贝利尤单抗组(1 mg/kg、10 mg/kg)的总不良事件发生率相似,且发生严重感染、死亡和输液反应的比率相仿11。而在
19、 BLISS-76研究中,与安慰剂组相比,尽管贝利尤单抗组感染的总发生率略高,且 1 mg/kg 和 10 mg/kg 的贝利尤单抗组发生严重感染的频率更高,分别为 23.2%、22.3%,安慰剂组为 19.6%,但三组总不良事件的发生率相当12。一项关于期及期的汇总数据发现,贝利尤单抗的大多数输液反应发生在前两次输液期间,第一次输注发生率最高,而第二次给药后所有输液反应的发生率在各治疗组之间相似(0.9%1.0%)27。与单独使用标准方案治疗相比,联合使用贝利尤单抗治疗的患者精神不良事件报告频率更高,超过 16%的患者在使用贝利尤单抗时出现了精神不良事件,主要表现为抑郁相关的不良反应、失眠及
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