2型糖尿病患者运动响应异质性的研究进展.pdf
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1、18栏目名待定Jan.20232023年1月Journal of GportUniversityNo.1Vol.43第43 卷第1期广州体育学院学报DOI:10.13830/44-1129/g8.2023.01.0032型糖尿病患者运动响应异质性的研究进展齐臻,乐生龙1.23,姚武,程蜀琳木1,2,3(1.上海交通大学体育系,上海2 0 0 2 40;2.上海交通大学运动转化医学中心,上海2 0 0 2 40;3.于韦斯屈莱大学体育与健康学院,芬兰FI-40014)摘要:2 型糖尿病(T2D)是当前威胁我国居民健康的主要慢性疾病之一。许多研究表明运动能够有效改善T2D患者血糖控制。但是,个体对
2、于运动的响应存在差异,即运动响应异质性。查阅有关T2D运动干预的研究,发现T2D患者个体的血糖稳态对运动干预的响应并不一致,且存在特定运动下血糖稳态未改善(无响应)的个体。遗传、代谢、炎症和肠道菌群可能是导致运动响应异质性的原因。已有少量研究开始探索基于个体特征评估T2D患者对于运动干预的响应,使运动能够精准服务于那些最有可能受益的人,并探索新的策略来帮助无响应者获得健康益处。关键词:2 型糖尿病;运动干预;运动响应异质性;血糖稳态中图分类号:C804.5文献标识码:A文章编号:10 0 7-32 3X(2 0 2 3)0 1-0 0 18-0 8A Progress Review in Ex
3、ercise Response Heterogeneity inPatients with Type 2 DiabetesQIZhen,LESheng-long1,2,3,YAOWu,CHENG Shu-lin1,2,3(1.Department of Physical Education,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200240,China;2.Exercise Translational Medicine Center,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200240,China;3 Faculty
4、 of Sport and Health Sciences,University of Jyvaskyla,Jyvaskyla FI-40014,Finland)Abstract:Type 2 diabetes(T2D)is one of the major chronic diseases threatening the public healthglobally.Previous studies have shown that exercise can effectively improve glycemic control inpatients with T2D.However,indi
5、vidual patient has different response to exercise interventions.This is known as exercise response heterogeneity.Genetics,metabolism,inflammation and gutmicrobiota may contribute to the heterogeneity of exercise response.Recently,exercise responseheterogeneity has become a new focal point in T2D pat
6、ients research.The outcome of theseresearch could pave the way for the development of precision treatment strategies for chronicmetabolicdiseases.Key words:type 2 diabetes;exercise intervention;exercise response heterogeneity;glucosehomeostasis收稿日期:2 0 2 2-12-0 3作者简介:齐臻(1998 一),女,在读硕士生,研究方向:代谢性疾病运动干
7、预效果及机制通讯作者:程蜀琳(1954一),女,教授,博士,博士生导师,研究方向:代谢性疾病运动干预效果及机制19齐臻等:2 型糖尿病患异质性的研究进展第1期第43卷2型糖尿病(Type 2 diabetesmellitus,T 2 D)是当前威胁我国居民健康的主要慢性疾病之一。各国糖尿病防治指南均推荐运动作为改善T2D血糖稳态的基础策略【2 1。然而,这是基于T2D患者在同样有效运动下能够得到类似的健康益处的假设,即运动响应同质性。研究发现并非所有T2D患者都能通过运动改善血糖控制,部分T2D患者的血糖稳态和胰岛素敏感性并未在运动干预后得到改善【3。不同个体对运动干预的反应存在差异,即存在运
8、动响应异质性。虽然运动响应异质性的现象很早就有研究者关注到,但是,T2D患者的运动响应异质性的相关研究却是刚刚起步。运动响应异质性的研究对于T2D的精准化和个性化运动干预是非常重要的基础性工作。对于T2D个体而言,识别运动响应异质性及运动响应的影响因素直接关系到运动方案的制定和优化。因此,本文查阅关于T2D运动干预的相关研究资料,阐述T2D患者运动响应异质性相关研究进展以及可能机制,并讨论基于运动响应异质性的个性化干预,以期为T2D个性化治疗研究和实践提供参考和依据。1T2D患者运动响应异质性研究者将个体对于运动干预表现出的差异性,称为运动响应异质性(Exercisetrainingrespo
9、nseheterogeneity),并将运动干预后相关指标并未出现显著改善的个体,称为“无响应者”4。在人群层面,运动作为T2D预防和管理的关键策略,能够有效降低糖尿病、代谢综合征或心血管事件的风险35%左右,并且能有效改善T2D患者血糖唐 5.6 例如非常有影响的芬兰糖尿病预防研究(FinnishDiabetes Prevention Study)7 、糖尿病预防计划(DiabetesPrevention Program)【8 、H ER IT A G E家族研究 、糖尿病健康行动(Action for Health in Diabetes)【10 、中国大庆糖尿病研究【和图宾根生活方式干预
10、计划(T u b i n g e n Li f e s t y l e In t e r v e n t i o n Pr o g r a m)12 等重要研究是从群体层面分析了运动干预对于T2D患者血糖控制的有益影响。从个体层面,有研究发现T2D患者对于运动干预的响应存在显著差异,即表现出运动响应异质性13-15一项持续4年的包括运动和饮食管理的生活方式干预研究发现,大约有9%的T2D患者在没有服用降糖药物的情况下通过生活方式干预将血糖水平恢复到糖尿病前期或正常的血糖水平(空腹血浆血糖,7.0 mmol/L;糖化血红蛋白(HbAlc)6.5%)【13。另一项葡萄糖耐量受损患者的低强度步行干预
11、研究发现,6 4%患者(n=9)在运动干预后血糖、腰围和工作能力得到改善,且在4个月低强度步行(4.8 0.6 小时周)后葡萄糖耐量恢复正常 14。但是,在类似步行量(每周4.6 0.7 小时)情况下,该研究中36%患者(n=5)运动干预后血糖、腰围和工作能力都没有改变,并且依然是葡萄糖耐量受损【14。中国香港的一项研究发现,12 周高强度运动干预后,2 0 名糖尿病前期男性患者的空腹血糖、胰岛素和胰岛素抵抗的变化表现出很大的差异 15。根据胰岛素抵抗(Homeostasismodel assessment for insulin resistance,HOMA-IR)的降低是否超过2 倍作为
12、界线,该研究将2 0 名受试者分为响应者和无响应者两个亚组,分析显示两组的基线情况、干预前后体重、体脂率的降低程度相似,但是,响应者的空腹胰岛素和HOMA-IR分别显著降低了42.7%和49.6%,而在无响应者中未观察到空腹血糖和HOMA-IR的明显改善,部分个体的HOMA-IR甚至升高 15。但是,最近的一项研究驳斥了运动无响应者的概念,指出要将无响应者转化为响应者,只需改变运动量、运动类型或强度即可16 。在一项研究中发现,健康成人在增加运动量后,峰值摄氧量无响应者消失了【16 。虽然峰值摄氧量表现出这种现象,但是该研究并未评估其他运动可以改善的重要指标(如血糖和胰岛素分泌)。另一项研究表
13、明,5个月抗阻训练之后,每位参与者至少在一个指标中都有积极的响应,并不存在运动无响应者 17 。1。一项9个月有监督运动训练的T2D研究发现,运动干预后43%的患者心肺功能没有改善【18 。但是,这些心肺功能的“无响应者”的 HbA1c、腰围和体脂率在干预前后均有显著改善18 1。运动响应异质性需要考虑具体指标。个体在某个生理指标中的运动无响应,并不意味着所有生理指标对运动均没有响应。随着技术的进步和对运动响应机制理解的加深,我们可以继续缩小对改善个人健康至关重要的临床指标的关注范围。同时,运动无响应者可能对于运动之外的其他治疗方式,例如饮食或者药物治疗,是有响应的。其他治疗方式与运动联合使用
14、可能产生附加效应,从而改善相关指标。这意味着识别和研究运动响应异质性的重要临床意义。对于运动无响应者,也许能够通过生活方式和药物干预的组合来解决代谢紊乱的问题目前,关于血糖相关指标的运动无响应者的大部分研究都缺乏对照组3,14,19因此,有人认为这种20第43卷第1期广州体育学院学报无响应情况可能是由于运动对于某些群体的代谢不利影响,而不是由于个体的差异【19。但是,一项包含对照组的研究将无响应定义为空腹血糖、餐后2 小时血糖和甘油三酯上升和高密度胆固醇下降,发现运动干预组的无响应者比例为41%,而对照组则高达76%20。这表明运动在群体层面上对患者的代谢有益,但在个体层面上患者的运动响应异质
15、性的现象普遍存在。总体而言,T2D患者运动响应异质性的研究仍处于起步阶段。T2D患者运动响应异质性是否与不同的运动方案(如运动方式、运动强度、运动持续时间、运动时间点等)有关?是否可以通过调整运动方案来帮助无响应者实现血糖控制目标?T2D患者个体对于同样运动干预方案的响应差异性,尤其是存在一定程度的无响应者,正限制并将持续影响T2D运动干预的临床应用。因此,为了能够为T2D患者制定有效的个性化运动方案,运动响应异质性应该得到研究者更多的重视,并开展进一步的研究。同时,T2D运动响应异质性提示我们,T2D患者通过运动干预没有获得良好的代谢改善结果并不一定是因为患者自身不够努力。在制定运动方案时,
16、明确运动响应可能程度是至关重要的。然而,目前我们仍然需要更好的T2D运动响应预测模型和临床生物标志物。随着T2D患病率的迅速上升,有必要将研究转向阐明运动“无效”背后的机制,并开发新的治疗手段,从而避免相当一部分T2D患者对于运动干预“命中注定”的失败。2运动响应异质性的可能机制2.1遗传目前研究认为T2D的遗传程度为中高水平,介于30%和7 0%之间【2 1。随着基因组学不断发展,已有研究基于基因信息对T2D开展进一步的亚型划分22那么,不同的T2D亚型可能对运动的响应程度不同。在最近的一项研究中,研究者选取了和7 5个性状有关联的基因,根据这些基因的表达水平,将已诊断的141个T2D患者分
17、成了5个亚型【2 2 。这5种亚型中的2 种具有细胞功能降低的特征,其中一组胰岛素原水平高,另一组胰岛素原水平低(2 2 1。其他3种亚型表现出胰岛素抵抗的特征,其中一组表现出肥胖介导的胰岛素抵抗,第二组表现出异常的体脂分布,第三组表现出肝脏脂质代谢受损【2 2 。该研究发现具有相似表型特征的T2D患者被分到了同一亚组,亚型内的关联特征表明各亚型的T2D患者具有特定的代谢机制 3。这可能会导致患者个体对运动干预响应具有异质性。因此,对T2D等代谢性疾病进行细化分型应该是个性化治疗的关键。同质化程度更高的亚组具有类似的潜在发病机制,能够使疾病诊断和预后更加精确,使疾病治疗更加有效。随着全基因组关
18、联研究(G e n o m e-w i d e a s s o c i a t i o n s t u d i e s)逐渐发现更多的基因位点,能够发现更多的糖尿病亚组,从而更加精准地划分T2D的异质性群体有研究者从基因调控角度探究运动响应者和无响应者。在一个T2D高危人群(T2D家族史或曾患妊娠期糖尿病)运动干预研究中,8 周高强度有氧运动之后,运动无响应者的胰岛素敏感性并没有出现改善 2 4。该研究发现无响应者的TGF-1及其靶基因的转录水平增加,抑制肌肉中线粒体调节因子 2 4。另一项对超重肥胖拉丁裔青少年进行12 周的生活方式干预研究中,发现运动干预后胰岛素信号传导、葡萄糖摄取和糖原储
19、存等相关基因上调,炎症通路相关基因下调 2 5。该研究同时发现,干预后胰岛素敏感性响应者显著改变的基因数量是无响应者的五倍“。这表明无响应者对运动的适应性降低。除了基因之外,基因和环境之间会产生协同作用,通过表观遗传修饰来改变生理机能,从而影响T2D的患病风险与血糖控制。表观遗传修饰基因表达的生化过程,最终改变细胞和全身的生理结构,而不是改变生物基因组的DNA序列 2 6 。膳食营养、身体活动/运动或其他环境的改变可以触发表观遗传修饰,导致个体代谢平衡发生变化26,27有研究表明,即刻运动时,骨骼肌中的细胞代谢物、核苷酸或钙含量的变化会导致DNA甲基化或组蛋白修饰,通过表观遗传来影响基因表达2
20、 6 。另外,即刻运动会改变人体骨骼肌中参与代谢调节基因启动子的DNA甲基化【2 8 1。肌肉一次收缩就足以诱发关键底物代谢基因启动子区域的低甲基化,导致转录和随后的蛋白质翻译水平上调28可以推测,运动无响应者在肌肉收缩时关键底物代谢基因的启动子可能发生了超甲基化。这可能是导致某些代谢指标没有改善的原因。再有,肥胖和减肥人群的骨骼肌和脂肪组织同样出现表观遗传修饰29,30因此,进一步探明基因与环境交互作用和表观遗传对代谢性疾病的影响,揭示运动调控血糖稳态的潜在机制,是探索T2D运动响应异质性的重要问题。2.2代谢运动主要通过骨骼肌影响代谢从而调控血糖稳21齐第43 卷臻等:2 型糖尿病患者动响
21、应异质性的研究进展第1期态 31运动可以增强骨骼肌的胰岛素敏感性,从而改善T2D患者的全身葡萄糖代谢 32 。骨骼肌是摄取血糖最主要的组织之一,占胰岛素依赖性葡萄糖摄取量的8 5%以上【33。骨骼肌中物质氧化的增强可能是运动改善血糖稳态的一个关键机制34线粒体含量和线粒体氧化能力的差异可能是运动响应的影响因素【3。一项42 名T2D患者参与的为期9个月有监督的运动干预研究发现,运动后HbA1c、体脂率和BMI不变的T2D患者的肌肉线粒体含量减少 2 1。诊该研究对无响应者基线的肌肉活检进行的转录组数据分析显示,相比于响应者,发现18 6 个受不同调控的主要影响底物代谢和线粒体生成/功能的mRN
22、A21。4个月低强度步行运动后,相比于无响应者,糖耐量受损的运动干预响应者的编码线粒体蛋白基因的mRNA 增加 14肝脏是人体代谢的核心器官。大量研究表明长期的生活方式干预会导致肝内脂质的减少 3-37 。肝脏脂肪减少能够改善胰岛素抵抗,且比其他区域脂肪变化的作用更显著 35。此外,肝脏脂肪是对生活方式干预反应最明显的脂肪 38 1。2 小时的有氧运动后,18 名健康瘦弱的受试者肝内脂质比基线增加了约35%38 。最近一项肝脏静脉样本研究发现,运动时肝脏释放成纤维细胞生长因子2 1(FGF21)【39。FG F2 1主要由肝脏组织产生,可能对血糖和体重具有有益的影响40 。这种运动依赖性的调节
23、因子为肝脏水平上的运动响应研究提供了新的视角关于运动响应者和运动无响应者的肌肉、肝脏的代谢适应性研究结果强调了代谢稳态与线粒体通路和肝脏脂肪密切相关21,35。这种关系是稳定存在的,与活检时间、运动方案、队列状况以及代谢无响应的定义无关2 1,35,36 。对于详细的生理病理机制,研究者仍需要更进一步探究运动下线粒体适应性和肝脏脂肪改善的个体差异。这将是在代谢层面理解运动响应异质性分子机制的基础。2.3炎症亚临床炎症影响肥胖和糖尿病发展。各种器官如脂肪【41】、骨骼肌【42】和肝脏【43】中炎症和T2D之间存在显著联系。但是,由于许多分子同时具有促炎和抗炎的作用,使得运动调节的细胞因子和趋化因
24、子与预防或治疗代谢性疾病之间的相关研究变得相当复杂。运动对代谢调控的有益作用与一些细胞因子和趋化因子有关,如脑源性神经营养因子(BDNF)和白细胞介素-6(IL-6)42.43)。IL-6 参与AMP激活蛋白激酶(A M PK)介导的脂肪氧化,对肝脏、脂肪组织和免疫系统有影响42,43同时,研究表明长期有规律的运动具有抗炎作用用 4.45。长期运动的抗炎作用是通过减少内脏脂肪(减少脂肪组织释放脂肪因子)和运动时诱导抗炎环境来介导的【4。中等强度运动反复诱发的炎症可能能够降低促炎介质的基础水平【4。运动过程中,肌纤维产生IL-6,并刺激其他抗炎细胞因子生成如白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-lra
25、)和白细胞介素-10(IL-10),同时抑制促炎细胞因子肿瘤坏死因子(T NF-)生成45。在重度肥胖者中,运动联合饮食干预可以减少脂肪组织中巨噬细胞浸润和促炎性极化 46 。虽然运动在急性期可以诱发炎症过程,但从长远来看,运动可以帮助减少亚临床炎症。最近骨骼肌相关研究证实,促炎细胞因子和抗炎细胞因子的差异调节作用会影响运动响应【47 。因此,炎症有可能是导致T2D运动响应异质性的重要机制,需要进行更进一步的研究。2.4肠道菌群近年来,越来越多的研究表明肠道菌群(细菌门、科、属和种)结构的变化与糖尿病和非酒精性脂肪肝等代谢疾病的发生发展之间存在显著的关联【48 通常认为双歧杆菌属(Bifido
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