波立维实验名师优质课获奖市赛课一等奖课件.ppt

第1页1动脉粥样硬化形成动脉粥样硬化形成 危险原因危险原因危险原因危险原因 吸烟吸烟吸烟吸烟 高血压高血压高血压高血压 高脂血症高脂血症高脂血症高脂血症 其它其它其它其它(糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病,凝血功效异常凝血功效异常凝血功效异常凝血功效异常,高半胱氨酸血症等。高半胱氨酸血症等。高半胱氨酸血症等。高半胱氨酸血症等。)脂脂脂脂 纹纹纹纹动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块第2页2动脉粥样硬化和血栓形成动脉粥样硬化和血栓形成:一个进行性过程一个进行性过程 年纪增加年纪增加年纪增加年纪增加正常正常正常正常脂纹脂纹脂纹脂纹纤维斑块纤维斑块纤维斑块纤维斑块粥样硬粥样硬粥样硬粥样硬化斑块化斑块化斑块化斑块 斑块破裂斑块破裂斑块破裂斑块破裂/裂裂裂裂纹和血栓形成纹和血栓形成纹和血栓形成纹和血栓形成 心肌梗死心肌梗死心肌梗死心肌梗死中风中风中风中风严重下肢缺严重下肢缺严重下肢缺严重下肢缺血血血血无临床特征无临床特征无临床特征无临床特征 心血管死亡心血管死亡心血管死亡心血管死亡心绞痛心绞痛心绞痛心绞痛一过性脑缺血发作一过性脑缺血发作一过性脑缺血发作一过性脑缺血发作间歇性跛行间歇性跛行间歇性跛行间歇性跛行/PAD/PAD第3页3血小板聚集血小板聚集血小板聚集血小板聚集形成血栓形成血栓形成血栓形成血栓 血小板粘附和激活血小板粘附和激活 血流中正常血小板血流中正常血小板血流中正常血小板血流中正常血小板 血小板粘附于损伤血小板粘附于损伤血小板粘附于损伤血小板粘附于损伤内皮表面并被激活内皮表面并被激活内皮表面并被激活内皮表面并被激活 血小板血小板血小板血小板内皮细胞内皮细胞内皮细胞内皮细胞内皮下腔内皮下腔内皮下腔内皮下腔血小板粘附到内血小板粘附到内血小板粘附到内血小板粘附到内皮下腔皮下腔皮下腔皮下腔血小板血栓血小板血栓血小板血栓血小板血栓第4页4血小板激活通道血小板激活通道血小板激活血小板激活纤维蛋白原纤维蛋白原TxATxA2 2纤维蛋白结合位点纤维蛋白结合位点纤维蛋白结合位点纤维蛋白结合位点ADP凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶血小板第5页5当前主要抗血小板药品当前主要抗血小板药品药品药品 作用机制作用机制 效果效果 副反应副反应 临床应用临床应用阿司匹林阿司匹林 TxATxA2 2 心肌梗死、脑卒中心肌梗死、脑卒中 和不稳定心绞痛和不稳定心绞痛 II II级预防级预防双嘧达莫双嘧达莫 cAMP cAMP 脑卒中脑卒中IIII级预防级预防(?)(?)噻氯匹定噻氯匹定 ADPADP与与 TIA TIA、脑卒中和外周、脑卒中和外周 受体结合动脉疾病受体结合动脉疾病 II II级预防级预防第6页6波立维波立维:新型抗血小板药品新型抗血小板药品波立维波立维（氯吡格雷）氯吡格雷）HSCl,H2SO4NCOOCH3l 选择性抑制选择性抑制ADP与血小板受体结合及活化与血小板受体结合及活化l ADP介导糖蛋白介导糖蛋白IIb/IIIa受体受体l 比阿司匹林更为有效而安全性优于前者比阿司匹林更为有效而安全性优于前者第7页7 经过选择性抑制经过选择性抑制经过选择性抑制经过选择性抑制ADPADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集进程与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集进程与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集进程与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集进程 波立维阻断波立维阻断ADP受体受体 ADPADPADPADP纤维蛋白原结合位点纤维蛋白原结合位点纤维蛋白原结合位点纤维蛋白原结合位点波立维波立维波立维波立维波立维波立维波立维波立维纤维蛋白原结合降低纤维蛋白原结合降低纤维蛋白原结合降低纤维蛋白原结合降低纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原血小板血小板第8页8波立维作用机制波立维作用机制 ADPTxA2 合合 成成ADPIIbIIIa 活活 化化波波 立立 维维阿司匹林阿司匹林胶胶 原原凝凝 血血 酶酶TxA2第9页9波立维作用机制意义波立维作用机制意义l特异性针对血小板受体特异性针对血小板受体l作用于血小板介导血栓形成中关键原因作用于血小板介导血栓形成中关键原因ADPADPl对环氧化酶、凝血酶合成酶或腺苷和对环氧化酶、凝血酶合成酶或腺苷和cAMPcAMP摄取无摄取无影响影响l临床前和临床研究中，比阿司匹林更有效临床前和临床研究中，比阿司匹林更有效l副反应发生率低副反应发生率低*Herbert et al.Cardiovasc Drug Rev 1993;11:180-198.第10页10波立维药效学波立维药效学(75mg)(75mg)参参 数数起效时间起效时间2 2小时小时ADPADP诱导血小板聚集诱导血小板聚集 40 406060最大抑制率最大抑制率 出血时间出血时间 基线基线1 12 2倍倍恢复正常时间（作用结束）恢复正常时间（作用结束）7 7天天第11页11波立维药品动力学波立维药品动力学参参 数数吸收吸收 快速，不受食物和制酸剂影响快速，不受食物和制酸剂影响代谢代谢 在肝脏中快速代谢在肝脏中快速代谢 循环中代谢产物包含碳酸衍生循环中代谢产物包含碳酸衍生 物物(SR26334(SR26334无活性无活性)和活性代和活性代 谢产物谢产物(无法在循环中测及无法在循环中测及)到达血浆峰浓度时间到达血浆峰浓度时间 1 1小时小时(SR26334)(SR26334)第12页12波立维抗血小板聚集作用波立维抗血小板聚集作用 5M ADP 5M ADP抑制抑制%波立维波立维75mg75mg噻氯匹定噻氯匹定500mg500mg-1001020304050607 天28 天抚慰剂抚慰剂Ref:Herbert,et al.Cardiovasc Drug Rev 1993;11:180-198Ref:Herbert,et al.Cardiovasc Drug Rev 1993;11:180-198第13页13波立维药效学波立维药效学以下原因对药效无显著以下原因对药效无显著影响影响-年纪年纪年纪年纪-性别性别性别性别-肾功效不全肾功效不全肾功效不全肾功效不全(轻度轻度轻度轻度)-食物摄入食物摄入食物摄入食物摄入波立维和以下药品无波立维和以下药品无 相互作用相互作用-阿替洛尔阿替洛尔-硝苯地平硝苯地平-地高辛地高辛-西米替丁西米替丁-苯巴比妥苯巴比妥-制酸剂制酸剂第14页14波立维临床资料波立维临床资料:CAPRIE:CAPRIE研究研究l全部病人都有基础动脉粥样硬化全部病人都有基础动脉粥样硬化l动脉粥样硬化血栓栓塞性终点事件高危人群：动脉粥样硬化血栓栓塞性终点事件高危人群：脑卒中、心肌梗死和血管性死亡脑卒中、心肌梗死和血管性死亡l入选标准：入选标准：-新近缺血性脑卒中新近缺血性脑卒中(1(1周至周至6 6个月个月)-新近心肌梗死新近心肌梗死(35(35天内天内)-外周动脉疾病外周动脉疾病(当前患有间歇性跛行或当前患有间歇性跛行或 动脉介入治疗史动脉介入治疗史)第15页15CAPRIECAPRIE研究研究:设计设计l大规模（大规模（19,18519,185例患者）、盲法、随机进入两个例患者）、盲法、随机进入两个平行试验组平行试验组-波立维波立维75mg75mg每日一次每日一次-阿司匹林阿司匹林325mg325mg每日一次每日一次l治疗为期治疗为期1 13 3年，不论是否中止研究药品都进行年，不论是否中止研究药品都进行随访随访l前前1,0001,000例病人强化安全性监测例病人强化安全性监测l分析：主要分析以意向治疗为基础，分析首次脑分析：主要分析以意向治疗为基础，分析首次脑卒中、心肌梗死和血管性死亡卒中、心肌梗死和血管性死亡第16页16病人基线特征病人基线特征:危险原因危险原因波波 立立 维维 n=9599n=9599 阿阿 司司 匹匹 林林 n=9586 n=9586危险原因危险原因糖尿病 高血压 高胆固醇血症 当前吸烟者0204060 百分比百分比 Ref:CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:1329-1339第17页17病人基线情况病人基线情况:缺血性事件病史缺血性事件病史事件病史事件病史缺血性脑卒中稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 间歇性跛行短暂性脑缺血发作 心肌梗死0102030 波波 立立 维维 n=9599 n=9599 阿阿 司司 匹匹 林林 n=9586n=9586 百分比百分比 Ref:CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:1329-1339第18页18冠状动脉疾病冠状动脉疾病冠状动脉疾病冠状动脉疾病脑血管疾病脑血管疾病脑血管疾病脑血管疾病外周动脉疾病外周动脉疾病外周动脉疾病外周动脉疾病3.8%11.9%3.3%3.3%CAPRIECAPRIE研究中症状性粥样硬化分布研究中症状性粥样硬化分布24.7%24.7%19.2%7.4%7.4%29.9%29.9%3.83.8%11.8%3.3%3.3%第19页19波立维疗效波立维疗效0 07.7%0 03 36 69 912121515181821212424272730303333363640408080120120160160 安 慰 剂 阿 司 匹 林波 立 维5.83%5.32%累积危险累积危险累积危险累积危险%随机化分组后时间（月）随机化分组后时间（月）随机化分组后时间（月）随机化分组后时间（月）第20页20波波 立立 维维 vs vs 阿阿 司司 匹匹 林林 波立维比阿司波立维比阿司匹林能深入使预匹林能深入使预防事件数增加防事件数增加2626事件：每年心肌梗死事件：每年心肌梗死,脑卒中脑卒中,血管性死亡血管性死亡2526%051015202419每每10001000例患者中预防事件数例患者中预防事件数/年年抗血小板研究者协作组抗血小板研究者协作组抗血小板研究者协作组抗血小板研究者协作组CAPRIECAPRIECAPRIECAPRIE研究研究研究研究 阿司匹林阿司匹林 波立维波立维第21页21 波立维益处波立维益处阿司匹林更有益阿司匹林更有益阿司匹林更有益阿司匹林更有益波立维更有益波立维更有益波立维更有益波立维更有益相对危险度降低相对危险度降低相对危险度降低相对危险度降低(%)(%)(%)(%)-30-30-20-20-10-100 01010202030304040脑卒中脑卒中脑卒中脑卒中5.2心肌梗死心肌梗死心肌梗死心肌梗死19.2血管死亡血管死亡血管死亡血管死亡7.6全部事件全部事件全部事件全部事件8.7-40-40对每一终点益处显示对每一终点益处显示对每一终点益处显示对每一终点益处显示 ：相对危险度降低相对危险度降低第22页22波波 立立 维维l独特作用机制：独特作用机制：ADP ADP 受体抑制剂受体抑制剂l波立维比阿司匹林更有效波立维比阿司匹林更有效 在阿司匹林基础上，血管性事件在阿司匹林基础上，血管性事件(心肌梗死、心肌梗死、脑卒中、血管性死亡脑卒中、血管性死亡)绝对数深入降低绝对数深入降低2626 对主要终点各个组份都有益，心肌梗死相对主要终点各个组份都有益，心肌梗死相 对危险度降低最大（对危险度降低最大（19.219.2）第23页23波波 立立 维全部事件维全部事件波波 立立 维严重事件维严重事件阿司匹林全部事件阿司匹林全部事件阿司匹林严重事件阿司匹林严重事件 皮皮皮皮 疹疹疹疹腹泻腹泻腹泻腹泻消化不良消化不良消化不良消化不良/恶心恶心恶心恶心/呕吐呕吐呕吐呕吐颅内出血颅内出血颅内出血颅内出血胃肠道出血胃肠道出血胃肠道出血胃肠道出血肝功效异常肝功效异常肝功效异常肝功效异常发生率（病人百分数）发生率（病人百分数）发生率（病人百分数）发生率（病人百分数）波立维波立维波立维波立维75mg75mg75mg75mg（n=9599n=9599n=9599n=9599）或阿司匹林）或阿司匹林）或阿司匹林）或阿司匹林325mg/325mg/325mg/325mg/天天天天(n=9586)(n=9586)(n=9586)(n=9586)0 51015 20波立维波立维 vs vs 阿司匹林阿司匹林:不良反应少不良反应少第24页24患者汇报严重不良事件患者汇报严重不良事件波立维波立维阿司匹林阿司匹林不良事件不良事件例数例数例数例数潮红潮红25250.260.261010 0.10 0.10腹泻腹泻22220.230.2311110.110.11消化不良消化不良/恶心恶心/呕吐呕吐93930.970.971181181.231.23任何异常出血任何异常出血1321321.381.381491491.551.55 颅内出血颅内出血30300.310.3141410.430.43 消化道出血消化道出血47470.490.4968680.710.71肝功效异常肝功效异常11110.110.119 90.090.09p0.05p0.05第25页25CAPRIE CAPRIE 研究研究:出血事件出血事件因为胃肠道出血而需住院治疗事件:波立维组 有71例(0.74%)而阿司匹林组 有104 例(1.08%)阿司匹林组胃肠道出血更多见(p0.002)阿司匹林组致命或非致命性颅内出血和出血性死亡有增加倾向:37例相对于 51例(0.39%相对于.0.53%)3003000 05050100100150150200200250250波波 立立 维维阿司匹林阿司匹林因胃肠道出血事件住院因胃肠道出血事件住院因胃肠道出血事件住院因胃肠道出血事件住院胃肠道出血胃肠道出血胃肠道出血胃肠道出血患者数患者数患者数患者数7171104104191191 255255CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:1329-1339.Prescribing information for clopidogrel bisulfate tablets,US Food and Drug Administration,Nov 1997.第26页26CAPRIE CAPRIE 研究研究:确诊中性粒细胞降低病例数确诊中性粒细胞降低病例数中性粒细胞降低中性粒细胞降低中性粒细胞降低中性粒细胞降低(1200/mm(1200/mm3 3)组别组别组别组别波波波波 立立立立 维维维维(n=9,599)(n=9,599)阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林(n=9,586)(n=9,586)严重中性粒细胞降低严重中性粒细胞降低严重中性粒细胞降低严重中性粒细胞降低(450/mm(450/mm3 3)10(0.10%)10(0.10%)5(0.05%)5(0.05%)16(0.17%)16(0.17%)4(0.04%)4(0.04%)CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:1329-1339.CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:1329-1339.第27页27确认血小板降低例数确认血小板降低例数分分 类类波波 立立 维维（n=9599n=9599）阿司匹林阿司匹林N=(9586)N=(9586)血小板降低血小板降低（10010010103 3/mmmm3 3）2525（0.260.26）2525（0.260.26）严重血小板降低严重血小板降低（808010103 3/mmmm3 3）1818（0.190.19）1010（0.100.10）第28页28l波立维安全性方面表现出众，和阿司匹林相比胃肠波立维安全性方面表现出众，和阿司匹林相比胃肠道出血更少，胃肠道耐受性更加好（阿司匹林不耐道出血更少，胃肠道耐受性更加好（阿司匹林不耐受受/过敏病人已排除过敏病人已排除)l波立维血液学方面很好，无需试验室监测波立维血液学方面很好，无需试验室监测l波立维每日一次波立维每日一次75mg75mg剂量服用方便，无需调整剂量剂量服用方便，无需调整剂量波波 立立 维维第29页29波立维与阿司匹林比较波立维与阿司匹林比较:益处益处1000例病人疗效和安全性研究例病人疗效和安全性研究 疗效疗效 在总共在总共2424起血管事件中多预防了起血管事件中多预防了5 5起起 安全性安全性 防止了防止了2 2起严重消化道起严重消化道/颅内出血事件颅内出血事件 净获益净获益:以波立维治疗以波立维治疗10001000例病人例病人 每年可降低每年可降低2626起事件起事件第30页30结论：疗效结论：疗效 动脉粥样硬化疾病患者长久服用波立维比阿司动脉粥样硬化疾病患者长久服用波立维比阿司匹林更能有效降低缺血性卒中、心肌梗死和血匹林更能有效降低缺血性卒中、心肌梗死和血管性死亡危险性。管性死亡危险性。第31页31结论：安全性结论：安全性波立维总安全性最少和中等剂量（波立维总安全性最少和中等剂量（325mg/每日）阿司匹林安全性相仿每日）阿司匹林安全性相仿第32页32支架术后应用氯吡格雷与阿司匹林国际协作研究 Michel E.Bertrand,MD,Lille,Franceon behalf of the Steering Committee A.H Gershlick(UK),H.J.Rupprecht(D),P.Urban(CH)andthe 48 investigators fromAustria,Belgium,France,Germany,Netherlands,Spain,Switzerland,United Kingdom第33页334项随机临床试验项随机临床试验*显示，支架植入术后噻氯匹定显示，支架植入术后噻氯匹定与阿司匹林联合应用能够显著改进预后与阿司匹林联合应用能够显著改进预后显著降低亚急性血栓形成所引发急诊血管重建术、心肌显著降低亚急性血栓形成所引发急诊血管重建术、心肌梗死和梗死和/或猝死危险或猝死危险 出血和外周血管并发症危险性较低出血和外周血管并发症危险性较低 *ISAR 1996,FANTASTIC 1998,MATTIS 1998,STARS 1998原原 理理第34页34噻氯匹定在冠状动脉支架中噻氯匹定在冠状动脉支架中有益作用有益作用1 Schmig et al.(1996),2 Bertrand et al.(1998),3 Urban(1998),4 Leon et al.(1998)事件发生率（事件发生率（%猝死、心梗、血管重建等）猝死、心梗、血管重建等）04812ISAR 1N=517FANTASTIC 2 N=485STARS 4N=1653MATTIS 3N=350噻氯匹定+阿司匹林 双香豆素+阿司匹林 6.21.68.35.72.70.5115.63.6P=0.01P=0.01P=0.07P2.8 mml一或两个支架一或两个支架 l2个支架或个支架或1支手术血管支手术血管 l急性心梗后进行过急诊急性心梗后进行过急诊PTCA l口服抗凝药、口服抗凝药、GPb/a抑制剂抑制剂 l存在阿司匹林、噻氯匹定、氯吡存在阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷使用禁忌症格雷使用禁忌症 入组标准入组标准排除标准排除标准第40页40l主要终点：主要终点：28天内安全性天内安全性 包含主要外周血管或出血性并发症、中性粒细包含主要外周血管或出血性并发症、中性粒细胞降低症、血小板降低症或其它因非心血管不胞降低症、血小板降低症或其它因非心血管不良反应引发早期停药良反应引发早期停药 l次要终点：次要终点：28天内疗效天内疗效 总死亡率，主要心血管事件（以下情况单独或总死亡率，主要心血管事件（以下情况单独或合并存在：心源性猝死，心肌梗死，目标部位合并存在：心源性猝死，心肌梗死，目标部位血管成形术）血管成形术）研究终点研究终点 第41页41主要终点主要终点:2828天内波立维含有更加好安全性天内波立维含有更加好安全性 主要出血性并发症、中主要出血性并发症、中性粒细胞降低症、血小性粒细胞降低症、血小板降低症或其它非心血板降低症或其它非心血管不良反应引发早期停管不良反应引发早期停药发生情况（药发生情况（%）病人发生事件%噻氯匹定 波立维*(n=680)(n=340)*合并两组资料合并两组资料 P=0.00505109.12%4.56%第42页42主要终点：主要终点：负荷剂量组有良好安全性：不增加出血性副作用发生负荷剂量组有良好安全性：不增加出血性副作用发生负荷剂量组有良好安全性：不增加出血性副作用发生负荷剂量组有良好安全性：不增加出血性副作用发生 主主要要出出血血性性并并发发症症、中中性性粒粒细细胞胞降降低低症症、血血小小板板降降低低症症或或其其它它非非心心血血管管不不良良反应引发早期停药反应引发早期停药不良反应事件发生率不良反应事件发生率%波立维波立维75 mg波立维波立维300 mg(n=345)21(6.3)10(2.9)(n=335)第43页43主要终点主要终点 l主要外周或 4 4 5 9 出血性并发症 (1.2%)(1.2%)(1.5%)(1.3%)l中性粒细胞 1 0 0 0降低症 0.555）噻氯匹定噻氯匹定 波立维波立维波立维波立维250 mg bid75mg od300/75 mgN=340N=335N=345 3541 MI1 MI2 MI1 MI+TLR3 MI+TLR1fatal MI1 TLR1 TLR1 SD次要终点次要终点 第47页47冠脉支架植入术后使用冠脉支架植入术后使用ADPADP受体受体拮抗剂卓越疗效拮抗剂卓越疗效 事件发生率（事件发生率（%死亡，心梗，死亡，心梗，TLR）04812ISARN=517FANTASTICN=485STARSN=1653MATTISN=350噻氯匹定噻氯匹定+阿司匹林阿司匹林 双香豆素双香豆素+阿司匹林阿司匹林 6.21.68.35.72.70.5115.63.6阿司匹林阿司匹林 CLASSICSN=10201.51.20.9波波 立立 维维+阿司匹林阿司匹林 负荷剂量波负荷剂量波 立立 维维+阿司匹林阿司匹林 第48页48结结 论论 l主要终点（安全性）主要终点（安全性）在冠脉支架植入患者中波立维（在冠脉支架植入患者中波立维（+阿司匹林）阿司匹林）优于噻氯匹定（优于噻氯匹定（+阿司匹林）阿司匹林）负荷剂量负荷剂量波立维波立维含有良好耐受性，不伴血液含有良好耐受性，不伴血液系统或出血性并发症增加系统或出血性并发症增加 l全部患者心血管事件发生率都较低，三组全部患者心血管事件发生率都较低，三组结果相同结果相同 第49页49Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events氯吡格雷应用于不稳定心绞痛患者以氯吡格雷应用于不稳定心绞痛患者以预防缺血事件再发预防缺血事件再发第50页50动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成:具共同病理基础进展性过程具共同病理基础进展性过程正常正常脂肪条纹脂肪条纹纤维斑块纤维斑块粥样硬化斑块粥样硬化斑块斑块破溃斑块破溃/裂隙和血栓形成裂隙和血栓形成心肌梗死心肌梗死 缺血性中风缺血性中风/TIA 危重危重下肢缺血下肢缺血临床无症状临床无症状心血管死亡心血管死亡年纪增加年纪增加稳定性心绞痛稳定性心绞痛间歇性跛行间歇性跛行不稳定性不稳定性心绞痛心绞痛ACSACS,急性冠脉综合征急性冠脉综合征;TIA,一过性脑缺血发作一过性脑缺血发作第51页51急性冠脉综合征病理生理学急性冠脉综合征病理生理学Fuster V et al NEJM 1992;326:310318Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II38,II46脂质池脂质池巨噬细胞巨噬细胞内部内部 张力张力外部切变力外部切变力裂隙裂隙大裂隙大裂隙小裂隙小裂隙Mural 血栓血栓(不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛/非非ST段抬高性心肌梗死段抬高性心肌梗死)阻塞性血栓阻塞性血栓(Q波性心肌梗死波性心肌梗死)动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块斑块破裂斑块破裂斑块破裂斑块破裂斑块破裂斑块破裂血栓血栓血栓血栓血栓血栓动脉粥样硬化血栓形成样例动脉粥样硬化血栓形成样例动脉粥样硬化血栓形成样例动脉粥样硬化血栓形成样例动脉粥样硬化血栓形成样例动脉粥样硬化血栓形成样例第52页不稳定性心绞痛治疗不稳定性心绞痛治疗降低死亡或心肌梗死总体作用降低死亡或心肌梗死总体作用Granger CB.In:Califf RM(Ed)Acute Coronary Care.Mosby,Philadelphia,PA,1995;Chap 42依据随机临床试验数据库阿司匹林阿司匹林43114肝素肝素41547 受体阻滞剂受体阻滞剂54700溶栓治疗溶栓治疗122376钙拮抗剂钙拮抗剂5956早期早期PTCA11473病例数病例数试验数试验数治疗治疗 死亡或心肌梗死死亡或心肌梗死危险度改变危险度改变(95%CI)-100-50050升高 降低第53页高危患者高危患者高危患者高危患者糖蛋白糖蛋白IIb/IIIaIIb/IIIa抑制剂抑制剂急性冠脉造影急性冠脉造影肝素治疗，直至造影肝素治疗，直至造影连续给予糖蛋白连续给予糖蛋白 IIb/IIIaIIb/IIIa抑制剂抑制剂至造影后至造影后1212二十四小时二十四小时低危患者低危患者低危患者低危患者内科处理（抗血小板内科处理（抗血小板药品，硝酸酯，药品，硝酸酯，受体阻滞剂）受体阻滞剂）出院前或出院后行负出院前或出院后行负荷试验荷试验全部病例全部病例阿司匹林，硝酸酯，阿司匹林，硝酸酯，受体阻滞剂，肝素受体阻滞剂，肝素Bertrand ME et al Eur Heart J;21:14061432Braunwald E et al J Am Coll Cardiol;36:9701062不稳定性心绞痛指南总诣不稳定性心绞痛指南总诣第54页54与阿司匹林相比，波立维在预防致死与阿司匹林相比，波立维在预防致死性和非致死性性和非致死性MIMI益处益处 随访月数累积事件率累积事件率(%)波立维波立维ASAASA相对危险降低相对危险降低19.2%*ITT analysis Gent M Circulation 1997;96(8 Suppl):I-467 Abstract 0 01 12 23 35 53 36 69 91212 1515 18182121 2424 2727 3030 3333 3636ASA3.6%波立维波立维 2.9%p=0.008;n=19,1854 4第55页55波立维波立维单用或与阿司匹林适用对血栓单用或与阿司匹林适用对血栓形成影响形成影响:动物模型动物模型-100-80-60-40-20005101520253035404550时间时间(分钟分钟)波立维波立维+阿司匹林阿司匹林(10+10 mg/kg)波立维波立维(10 mg/kg)阿司匹林阿司匹林(10 mg/kg)抚慰剂抚慰剂Herbert JM et al Thromb Haemost 1998;80:512518血流量血流量(%降低降低)第56页56波立维波立维和阿司匹林之间作用互补和阿司匹林之间作用互补COX,环氧化酶;ADP,二磷酸腺苷;TxA2,血栓烷A2 Schafer AI Am J Med 1996;101:199209波波 立立 维维GP IIb/IIIa纤维蛋白原纤维蛋白原受体受体胶原，凝血酶胶原，凝血酶血栓素血栓素A2激活激活第57页57CURECURE原理波立维应用于不稳定性心绞原理波立维应用于不稳定性心绞痛患者中以预防缺血性事件再发痛患者中以预防缺血性事件再发血小板积聚及其后血栓形成在不稳定性心绞痛和非血小板积聚及其后血栓形成在不稳定性心绞痛和非Q Q波性心肌梗波性心肌梗死死(NQMI)(NQMI)中起着关键作用中起着关键作用不稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛和NQMINQMI患者是其它动脉粥样硬化血栓形成事件高患者是其它动脉粥样硬化血栓形成事件高危患者危患者阿司匹林是当前最广泛用于治疗不稳定性心绞痛和阿司匹林是当前最广泛用于治疗不稳定性心绞痛和NQMINQMI药品，不药品，不过，阿司匹林不能显著降低血管缺血性事件数过，阿司匹林不能显著降低血管缺血性事件数研究资料支持在包含阿司匹林标准治疗基础上，使用研究资料支持在包含阿司匹林标准治疗基础上，使用ADPADP受体拮受体拮抗剂可取得更大益处抗剂可取得更大益处第58页58波立维波立维负荷剂量在负荷剂量在3 3小时到达快速而完全小时到达快速而完全作用作用(健康志愿者健康志愿者)Drouet et al,on file,internal report PDY 3494(n=20/组)*p0.002 vs 氯吡格雷氯吡格雷 75 mg波波 立立 维维 75 mg波波 立立 维维 300 mg1.5 小时小时3 小时小时6 小时小时24 小时小时27 小时小时48 小时小时-20020406080100平均抑制率平均抑制率(%)2-Methylthio-ADP(100 nmol/l)*第59页在阿司匹林基础上波立维快速协同作在阿司匹林基础上波立维快速协同作用用(健康志愿者健康志愿者)与单用阿司匹林相比，血小板积聚平均降低与单用阿司匹林相比，血小板积聚平均降低Cadroy Y et al Circulation;101:28232828波立维波立维75mg+阿司匹林阿司匹林 vs 单用阿司匹林单用阿司匹林波立维波立维300mg+阿司匹林阿司匹林 vs 单用阿司匹林单用阿司匹林-1001020304050607080第一天第一天 1.5 小时小时第一天第一天 6 小时小时第第10天天 6 小时小时平均降低平均降低(%)p=0.03vs ASAp0.001vs ASAp=0.04vs ASAp0.001vs ASAp0.001vs ASAp=0.03p=0.01p=NSn=18 for all comparisons第60页CURECURE目标目标主要目标主要目标 在接收标准治疗（包含阿司匹林）不稳定性心绞痛和在接收标准治疗（包含阿司匹林）不稳定性心绞痛和 NQMI NQMI患者中，评价与抚慰剂相比，波立维预防缺血性患者中，评价与抚慰剂相比，波立维预防缺血性 并发症疗效并发症疗效次要目标次要目标 评价波立维在这类患者中安全性评价波立维在这类患者中安全性第61页61CURECURE研究设计研究设计在不稳定性心绞痛或在不稳定性心绞痛或NQMINQMI患者中比较波立维和抚慰患者中比较波立维和抚慰剂随机分组、双盲、平行对照临床试验剂随机分组、双盲、平行对照临床试验全部患者服用阿司匹林全部患者服用阿司匹林(75325 mg)(75325 mg)国际性多中心试验国际性多中心试验(28(28个国家个国家)样本量样本量 12,50012,500例患者例患者中央随机化中央随机化1212个月治疗和随访个月治疗和随访(至研究终止日最少至研究终止日最少3 3个月个月)第62页62入选条件入选条件必须符合全部以下条件必须符合全部以下条件:1.疑有急性冠脉综合征（ACS）而ST段抬高1 mm)T波倒置(2个相邻导联上 2 mm)超急性高尖T波或或心肌酶学或心脏肌钙蛋白 I 或 T 2 倍正常值上限 *最初，即使没有新心电图改变，只要年纪60岁且含有缺血客观证据患者均为合格入选研究对象。不过，在最初3000例患者入选后，全部患者均需同时具备心电图改变或心肌标志物升高。CURE Study Investigators Eur Heart J;21:20332041第63页63排除标准排除标准含有以下任一情况：含有以下任一情况：年纪 21 岁既往中风致残(严重脑缺点，如患者卧床不能活动或痴呆)既往颅内出血或出血性中风严重合并疾病状态，以致预期生存12个月严重心力衰竭(NYHA IV级)未经控制高血压正在使用口服抗凝药、非研究抗血小板药品 (包含噻氯匹啶或氯吡格雷)或长久使用NSAIDs患者同时正在参加其它任何药品或设备研究CURE Study Investigators Eur Heart J;21:20332041第64页64排除标准排除标准(续续)含有以下任一情况：含有以下任一情况：患者近3天内接收 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂既往患者参加过本研究近期患者接收 PTCA/支架或 CABG(随机分组前3个月内)可能怀孕而不采取有效避孕办法妇女因地理或社会原因实际不能参加研究临床表现为严重血小板降低症或中性粒细胞降低症阿斯匹林不能耐受病史存在氯吡格雷或阿斯匹林反指症，包含高危出血患者CURE Study Investigators Eur Heart J;21:20332041第65页65CURE CURE 主要终点主要终点以下一组事件中任一事件首次发生以下一组事件中任一事件首次发生:心血管死亡心血管死亡 心肌梗死心肌梗死 中风中风(缺血性缺血性,出血性出血性,或类型不能确定或类型不能确定)以下一组事件中任一事件首次发生以下一组事件中任一事件首次发生:心血管死亡心血管死亡 心肌梗死心肌梗死 中风中风(缺血性缺血性,出血性出血性,或类型不能确定或类型不能确定)顽固性缺血顽固性缺血CURE Study Investigators Eur Heart J;21:20332041第66页66CURE CURE 亚组研究亚组研究EPI-CUREEPI-CURE流行病学研究,评价ACS遗传和病理生理学机制以及危险原因PCI-CUREPCI-CURE评价波立维对经PCI治疗亚组患者临床转归益处COAG-CURECOAG-CURE凝血标志物亚组研究Millennium surveyMillennium survey（千禧调查）千禧调查）在各CURE研究中心，对每例不稳定性心绞痛和心肌梗死患者 临床处理进行调查CURE Study Investigators Eur Heart J;21:20332041第67页67CURECURE研究设计研究设计抚慰剂抚慰剂1 片每日一次(6250例患者)9月随访月随访12 月或最终随访月或最终随访3月随访月随访出院随访出院随访1 月随访月随访无无ST段抬高急性冠段抬高急性冠脉综合征脉综合征RN N 12,50012,50028 28 个国家个国家双盲治疗双盲治疗312个月个月阿司匹林阿司匹林 75325 mg波立维波立维75 mg每日一次(6250例患者)阿司匹林阿司匹林 75325 mg第一天第一天6月随访月随访波立维波立维 300 mg 负荷剂量负荷剂量(不稳定性心绞痛或不稳定性心绞痛或非非ST段抬高性段抬高性心肌梗死心肌梗死)R抚慰剂负荷剂量抚慰剂负荷剂量R=随机分组 CURE Study Investigators Eur Heart J;21:20332041第68页68CURECURE终点终点主要终点主要终点以下一组事件中任一事件首次发生以下一组事件中任一事件首次发生:心血管死亡 心肌梗死 中风(缺血性,出血性,或类型不能确定)第二主要终点第二主要终点以下一组事件中任一事件首次发生以下一组事件中任一事件首次发生:心血管死亡 心肌梗死 中风(缺血性,出血性,或类型不能确定)顽固性缺血第69页69CURECURE基线特征基线特征波立维波立维+单纯单纯标准治疗标准治疗 标准治疗标准治疗 (n=6259)(n=6259)(n=6303)(n=6303)年纪年纪(平均平均,岁岁)64.264.264.264.2男性男性(%)(%)61.3 61.3 61.7 61.7 女性女性(%)(%)38.738.738.338.3不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛(%)(%)74.974.9 74.9 74.9 无无STST段抬高心肌梗死段抬高心肌梗死(%)(%)25.125.1 25.1 25.1 心电图异常心电图异常(%)(%)93.793.793.993.9including ASAThe CURE Investigators.N Eng J Med August 第70页70CURECURE随机化分组后合并用药随机化分组后合并用药波立维波立维+单纯单纯标准治疗标准治疗 标准治疗标准治疗 (n=6259)(n=6259)(n=6303)(n=6303)阿司匹林阿司匹