精神药理基础.pptx
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1、辽宁省精神卫生中心辽宁省精神卫生中心贺连生贺连生精神药理基础1主要内容主要内容中枢神经系统神经生化基础中枢神经系统神经生化基础中枢神经递质和受体中枢神经递质和受体抗精神病药作用机制抗精神病药作用机制抗抑郁药作用机制抗抑郁药作用机制2第一节中枢神经系统的生化基础3中枢神经递质 定义:定义:定义:定义:是中枢神经系是中枢神经系是中枢神经系是中枢神经系统神经元进行信息交统神经元进行信息交统神经元进行信息交统神经元进行信息交流和相互作用的化学流和相互作用的化学流和相互作用的化学流和相互作用的化学物质物质物质物质 中枢神经递质所应具中枢神经递质所应具中枢神经递质所应具中枢神经递质所应具有的有的有的有的基
2、本条件:基本条件:基本条件:基本条件:-神经元内生物合成神经元内生物合成神经元内生物合成神经元内生物合成-末梢囊泡贮存末梢囊泡贮存末梢囊泡贮存末梢囊泡贮存-末梢释放末梢释放末梢释放末梢释放-作用于受体作用于受体作用于受体作用于受体-失活与移除失活与移除失活与移除失活与移除4递质 胆胆胆胆 碱碱碱碱 类类类类:乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱(ACh)(ACh)单单单单 胺胺胺胺 类类类类:-吲吲吲吲 哚哚哚哚 胺胺胺胺:5-5-羟色胺羟色胺羟色胺羟色胺(5-HT)(5-HT)-儿茶酚胺儿茶酚胺儿茶酚胺儿茶酚胺:多巴胺:多巴胺:多巴胺:多巴胺(DA),(DA),去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺
3、素去甲肾上腺素(NE)(NE)组组组组 胺胺胺胺 类类类类:组胺组胺组胺组胺(H)(H)氨基酸类氨基酸类氨基酸类氨基酸类:-氨基丁酸氨基丁酸氨基丁酸氨基丁酸(GABA)(GABA)、谷氨酸等、谷氨酸等、谷氨酸等、谷氨酸等 肽肽肽肽 类类类类:内啡肽、内啡肽、内啡肽、内啡肽、P P物质、前列腺素等物质、前列腺素等物质、前列腺素等物质、前列腺素等5神经传递的三维描述 空间:空间:空间:空间:-神经元内电传递(解剖性)神经元内电传递(解剖性)神经元内电传递(解剖性)神经元内电传递(解剖性)-神经元间递质传递(化学性、扩散性)神经元间递质传递(化学性、扩散性)神经元间递质传递(化学性、扩散性)神经元间
4、递质传递(化学性、扩散性)时间:时间:时间:时间:-快信号(快信号(快信号(快信号(GABAGABA、GLUGLU)-慢信号(慢信号(慢信号(慢信号(NENE、5HT5HT、肽类)、肽类)、肽类)、肽类)功能:功能:功能:功能:-电冲动在突触转变为化学信号(递质释放电冲动在突触转变为化学信号(递质释放电冲动在突触转变为化学信号(递质释放电冲动在突触转变为化学信号(递质释放,第一信使)第一信使)第一信使)第一信使)-递质通过受体将信息传递给第二信使,引发效应递质通过受体将信息传递给第二信使,引发效应递质通过受体将信息传递给第二信使,引发效应递质通过受体将信息传递给第二信使,引发效应6神经递质受体
5、 是位于神经元细胞膜表面的蛋白是位于神经元细胞膜表面的蛋白是位于神经元细胞膜表面的蛋白是位于神经元细胞膜表面的蛋白 它们感受神经元附近的相应神经递质或药物它们感受神经元附近的相应神经递质或药物它们感受神经元附近的相应神经递质或药物它们感受神经元附近的相应神经递质或药物 起到传递信息、引起效应的作用起到传递信息、引起效应的作用起到传递信息、引起效应的作用起到传递信息、引起效应的作用7受体的有关概念 激动剂:激动剂:激动剂:激动剂:与受体有较强亲和力,也有较强内与受体有较强亲和力,也有较强内与受体有较强亲和力,也有较强内与受体有较强亲和力,也有较强内 在活性(模拟内源性配体)在活性(模拟内源性配体
6、)在活性(模拟内源性配体)在活性(模拟内源性配体)拮抗剂:拮抗剂:拮抗剂:拮抗剂:与受体亲和力强,但缺乏内在活性与受体亲和力强,但缺乏内在活性与受体亲和力强,但缺乏内在活性与受体亲和力强,但缺乏内在活性 部分激动剂:部分激动剂:部分激动剂:部分激动剂:只能引起较弱的生理效应,却只能引起较弱的生理效应,却只能引起较弱的生理效应,却只能引起较弱的生理效应,却 能拮抗激动剂的部分生理效应能拮抗激动剂的部分生理效应能拮抗激动剂的部分生理效应能拮抗激动剂的部分生理效应8多巴胺受体部分激动的原理多巴胺受体部分激动的原理完全激动剂完全激动剂完全激动剂完全激动剂 (多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺)拮抗剂拮抗剂拮抗剂
7、拮抗剂 (氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇)部分激动剂部分激动剂(阿立哌唑阿立哌唑)受体完全激活受体完全激活无受体活性无受体活性部分受体活性部分受体活性9受体作用方式 受体与神经递质的三种作用方式受体与神经递质的三种作用方式受体与神经递质的三种作用方式受体与神经递质的三种作用方式非酶反应的非酶反应的非酶反应的非酶反应的空间变构:空间变构:空间变构:空间变构:离子通道离子通道离子通道离子通道-受体复合物,或称受体复合物,或称受体复合物,或称受体复合物,或称配体门控通道;快反应方式配体门控通道;快反应方式配体门控通道;快反应方式配体门控通道;快反应方式通过通过通过通过GG蛋白媒介的蛋白媒介的蛋白媒
8、介的蛋白媒介的酶促反应:酶促反应:酶促反应:酶促反应:GG蛋白偶联受体,蛋白偶联受体,蛋白偶联受体,蛋白偶联受体,GsGs激活作用和激活作用和激活作用和激活作用和GiGi抑制作用;慢反应方式抑制作用;慢反应方式抑制作用;慢反应方式抑制作用;慢反应方式受体酶受体酶受体酶受体酶10非酶反应的空间变构(离子通道)(c7f16)(c7f16)11G蛋白媒介的酶促反应 信息从细胞外通过细胞膜进入细胞内,需信息从细胞外通过细胞膜进入细胞内,需要通过三个关键部位要通过三个关键部位:接收器:接收器:接收器:接收器:受体受体受体受体转送器:转送器:转送器:转送器:GG蛋白(蛋白(蛋白(蛋白(GPTGPT偶联蛋白
9、)偶联蛋白)偶联蛋白)偶联蛋白)放大器:放大器:放大器:放大器:腺苷酸环化酶,磷脂酶腺苷酸环化酶,磷脂酶腺苷酸环化酶,磷脂酶腺苷酸环化酶,磷脂酶C C或鸟苷酸环或鸟苷酸环或鸟苷酸环或鸟苷酸环 化化化化酶等酶等酶等酶等(第二信使系统)(第二信使系统)(第二信使系统)(第二信使系统)12G蛋白媒介的酶促反应(c2f19)(c2f19)13受体动力学 长期使用阻断受体的药物,可使受体数目增加、敏长期使用阻断受体的药物,可使受体数目增加、敏长期使用阻断受体的药物,可使受体数目增加、敏长期使用阻断受体的药物,可使受体数目增加、敏感性升高感性升高感性升高感性升高上调作用上调作用上调作用上调作用 长期使用激
10、活受体的药物,则可使其数目减少、敏长期使用激活受体的药物,则可使其数目减少、敏长期使用激活受体的药物,则可使其数目减少、敏长期使用激活受体的药物,则可使其数目减少、敏感性下降感性下降感性下降感性下降下调作用下调作用下调作用下调作用14跨膜信号转导 信号转导是突触前神经元电信号转变为化学信号以及信号转导是突触前神经元电信号转变为化学信号以及信号转导是突触前神经元电信号转变为化学信号以及信号转导是突触前神经元电信号转变为化学信号以及突触后神经元化学信号转变为电信号突触后神经元化学信号转变为电信号突触后神经元化学信号转变为电信号突触后神经元化学信号转变为电信号 突触后神经元跨膜转导涉及受体识别、信号
11、转导和细突触后神经元跨膜转导涉及受体识别、信号转导和细突触后神经元跨膜转导涉及受体识别、信号转导和细突触后神经元跨膜转导涉及受体识别、信号转导和细胞内效应等胞内效应等胞内效应等胞内效应等3 3个环节个环节个环节个环节 受体的效应器有离子通道、腺苷酸环化酶、磷脂酶受体的效应器有离子通道、腺苷酸环化酶、磷脂酶受体的效应器有离子通道、腺苷酸环化酶、磷脂酶受体的效应器有离子通道、腺苷酸环化酶、磷脂酶C C、酪氨酸激酶、鸟苷酸环化酶、酪氨酸磷酸酶等,它们酪氨酸激酶、鸟苷酸环化酶、酪氨酸磷酸酶等,它们酪氨酸激酶、鸟苷酸环化酶、酪氨酸磷酸酶等,它们酪氨酸激酶、鸟苷酸环化酶、酪氨酸磷酸酶等,它们进一步调节细胞
12、内信使物质的浓度,从而影响各种细进一步调节细胞内信使物质的浓度,从而影响各种细进一步调节细胞内信使物质的浓度,从而影响各种细进一步调节细胞内信使物质的浓度,从而影响各种细胞内代谢过程胞内代谢过程胞内代谢过程胞内代谢过程 15第二信使系统 第一信使译成神经元内信号通过雪崩效应达到第一信使译成神经元内信号通过雪崩效应达到第一信使译成神经元内信号通过雪崩效应达到第一信使译成神经元内信号通过雪崩效应达到 第二信使主要有环核苷酸(第二信使主要有环核苷酸(第二信使主要有环核苷酸(第二信使主要有环核苷酸(cAMPcAMP、cGMPcGMP)、钙离子、)、钙离子、)、钙离子、)、钙离子、磷脂肌醇产物(磷脂肌醇
13、产物(磷脂肌醇产物(磷脂肌醇产物(IPIP3 3、DAGDAG)以及花生酸代谢产物)以及花生酸代谢产物)以及花生酸代谢产物)以及花生酸代谢产物16蛋白磷酸化蛋白磷酸化 第二信使分子主要作用之一是激活一类蛋白激酶,催第二信使分子主要作用之一是激活一类蛋白激酶,催第二信使分子主要作用之一是激活一类蛋白激酶,催第二信使分子主要作用之一是激活一类蛋白激酶,催化化化化ATPATP磷酸基团向蛋白质转移磷酸基团向蛋白质转移磷酸基团向蛋白质转移磷酸基团向蛋白质转移 每一个第二信使分子均与一种特异性蛋白激酶的激活每一个第二信使分子均与一种特异性蛋白激酶的激活每一个第二信使分子均与一种特异性蛋白激酶的激活每一个第
14、二信使分子均与一种特异性蛋白激酶的激活有关有关有关有关 cAMPcAMP依赖的蛋白激酶(依赖的蛋白激酶(依赖的蛋白激酶(依赖的蛋白激酶(PKAPKA)、)、)、)、cGMPcGMP依赖的蛋白激依赖的蛋白激依赖的蛋白激依赖的蛋白激酶(酶(酶(酶(PKGPKG)、钙)、钙)、钙)、钙/钙调素依赖的蛋白激酶(钙调素依赖的蛋白激酶(钙调素依赖的蛋白激酶(钙调素依赖的蛋白激酶(CaMKCaMK)以及)以及)以及)以及钙钙钙钙/磷脂酰丝氨酸依赖的蛋白激酶磷脂酰丝氨酸依赖的蛋白激酶磷脂酰丝氨酸依赖的蛋白激酶磷脂酰丝氨酸依赖的蛋白激酶C C(PKCPKC)等)等)等)等4 4种蛋白种蛋白种蛋白种蛋白激酶使蛋白
15、质的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化激酶使蛋白质的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化激酶使蛋白质的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化激酶使蛋白质的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化 另一类蛋白激酶,酪氨酸特异的蛋白激酶使蛋白质的酪另一类蛋白激酶,酪氨酸特异的蛋白激酶使蛋白质的酪另一类蛋白激酶,酪氨酸特异的蛋白激酶使蛋白质的酪另一类蛋白激酶,酪氨酸特异的蛋白激酶使蛋白质的酪氨酸残基磷酸化氨酸残基磷酸化氨酸残基磷酸化氨酸残基磷酸化 17蛋白磷酸化蛋白磷酸化 大量细胞外信息通过对靶细胞上磷酸蛋白质的特异大量细胞外信息通过对靶细胞上磷酸蛋白质的特异大量细胞外信息通过对靶细胞上磷酸蛋白质的特异大量细胞外信息通过对靶细胞上磷酸蛋白质的特异调节
16、而产生各种各样的细胞效应调节而产生各种各样的细胞效应调节而产生各种各样的细胞效应调节而产生各种各样的细胞效应 蛋白磷酸化作用为生物调节最基本和最重要的公共蛋白磷酸化作用为生物调节最基本和最重要的公共蛋白磷酸化作用为生物调节最基本和最重要的公共蛋白磷酸化作用为生物调节最基本和最重要的公共通路通路通路通路 蛋白质磷酸化系统由蛋白激酶、蛋白磷酸酶和它们蛋白质磷酸化系统由蛋白激酶、蛋白磷酸酶和它们蛋白质磷酸化系统由蛋白激酶、蛋白磷酸酶和它们蛋白质磷酸化系统由蛋白激酶、蛋白磷酸酶和它们相应的底物蛋白组成。蛋白激酶催化底物蛋白从脱相应的底物蛋白组成。蛋白激酶催化底物蛋白从脱相应的底物蛋白组成。蛋白激酶催化
17、底物蛋白从脱相应的底物蛋白组成。蛋白激酶催化底物蛋白从脱磷酸转变为磷酸化,蛋白磷酸酶则把磷酸化蛋白质磷酸转变为磷酸化,蛋白磷酸酶则把磷酸化蛋白质磷酸转变为磷酸化,蛋白磷酸酶则把磷酸化蛋白质磷酸转变为磷酸化,蛋白磷酸酶则把磷酸化蛋白质变回脱磷酸状态变回脱磷酸状态变回脱磷酸状态变回脱磷酸状态 18核内第三信使核内第三信使 蛋白激酶引起细胞瞬时反应(兴奋或抑制),也可蛋白激酶引起细胞瞬时反应(兴奋或抑制),也可蛋白激酶引起细胞瞬时反应(兴奋或抑制),也可蛋白激酶引起细胞瞬时反应(兴奋或抑制),也可以激活第三信使引起基因转录的变化即长时程反应以激活第三信使引起基因转录的变化即长时程反应以激活第三信使引
18、起基因转录的变化即长时程反应以激活第三信使引起基因转录的变化即长时程反应 第三信使是一类核蛋白质,能与靶基因的特异序列第三信使是一类核蛋白质,能与靶基因的特异序列第三信使是一类核蛋白质,能与靶基因的特异序列第三信使是一类核蛋白质,能与靶基因的特异序列结合,调节其转录水平,因此也可称为结合,调节其转录水平,因此也可称为结合,调节其转录水平,因此也可称为结合,调节其转录水平,因此也可称为DNADNA结合蛋结合蛋结合蛋结合蛋白,发挥着转录因子或转录调节因子的作用白,发挥着转录因子或转录调节因子的作用白,发挥着转录因子或转录调节因子的作用白,发挥着转录因子或转录调节因子的作用 即刻早期基因(即刻早期基
19、因(即刻早期基因(即刻早期基因(immediate-early gene,IEGimmediate-early gene,IEG)又称)又称)又称)又称“核内第三信使核内第三信使核内第三信使核内第三信使”,主要包括:,主要包括:,主要包括:,主要包括:c-fosc-fos和和和和c-junc-jun家族、家族、家族、家族、c-mycc-myc家族和家族和家族和家族和egregr家族家族家族家族 19血脑屏障对物质的选择性通过 自由通过:自由通过:自由通过:自由通过:葡萄糖、氨基酸、嘌呤和嘧啶碱、葡萄糖、氨基酸、嘌呤和嘧啶碱、葡萄糖、氨基酸、嘌呤和嘧啶碱、葡萄糖、氨基酸、嘌呤和嘧啶碱、OO2 2
20、和和和和COCO2 2等正常代谢物等正常代谢物等正常代谢物等正常代谢物 容易通过:容易通过:容易通过:容易通过:脂溶性物质及血浆蛋白结合物,脂溶性物质及血浆蛋白结合物,脂溶性物质及血浆蛋白结合物,脂溶性物质及血浆蛋白结合物,如类固醇激素、甲状腺素、如类固醇激素、甲状腺素、如类固醇激素、甲状腺素、如类固醇激素、甲状腺素、CaCa2+2+、COCO等等等等 不能通过:不能通过:不能通过:不能通过:神经递质神经递质神经递质神经递质(NE,DA,5-HT,GABA,(NE,DA,5-HT,GABA,GLU)GLU)、乳酸及多数药物、乳酸及多数药物、乳酸及多数药物、乳酸及多数药物20 第二节中枢神经递质
21、和受体21中枢神经递质和受体多巴胺多巴胺五羟色胺五羟色胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素能受体肾上腺素能受体胆碱能受体胆碱能受体组胺受体组胺受体22一、多巴胺Dopamine,DA23DA神经元 胞体主要集中在中脑和黑质胞体主要集中在中脑和黑质胞体主要集中在中脑和黑质胞体主要集中在中脑和黑质 DADA的投射通路有明确的的投射通路有明确的的投射通路有明确的的投射通路有明确的 4 4 条,并且功能相对高级、条,并且功能相对高级、条,并且功能相对高级、条,并且功能相对高级、专一专一专一专一24多巴胺通路25多巴胺通路的功能l l黑质纹状体系统黑质纹状体系统黑质纹状体系统黑质纹状体系统运动协调运动协调
22、运动协调运动协调l l中脑边缘系统中脑边缘系统中脑边缘系统中脑边缘系统情感活动情感活动情感活动情感活动l l中脑皮质系统中脑皮质系统中脑皮质系统中脑皮质系统精神理智精神理智精神理智精神理智l l结节漏斗系统结节漏斗系统结节漏斗系统结节漏斗系统神经内分泌神经内分泌神经内分泌神经内分泌26多巴胺通路与抗精神病药 黑质纹状体通路黑质纹状体通路黑质纹状体通路黑质纹状体通路EPSEPS 中脑边缘通路中脑边缘通路中脑边缘通路中脑边缘通路抗精神病作用抗精神病作用抗精神病作用抗精神病作用 中脑皮质通路中脑皮质通路中脑皮质通路中脑皮质通路复杂的作用复杂的作用复杂的作用复杂的作用 结节漏斗通路结节漏斗通路结节漏斗
23、通路结节漏斗通路催乳素分泌催乳素分泌催乳素分泌催乳素分泌27DA的代谢酪氨酸酪氨酸酪氨酸酪氨酸 酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶多巴(多巴(多巴(多巴(DOPADOPA)多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴胺(多巴胺(多巴胺(多巴胺(DADA)单胺氧化酶单胺氧化酶单胺氧化酶单胺氧化酶(MAOMAO)高香草酸(高香草酸(高香草酸(高香草酸(HVAHVA)28多巴胺受体的亚型 药理学分类为:药理学分类为:药理学分类为:药理学分类为:D D1 1和和和和D D2 2 克隆技术分类为:克隆技术分类为:克隆技术分类为:克隆技术分类为:D D1 1、D D2 2、D D3 3、D
24、D4 4和和和和D D5 5D D1 1类受体包括类受体包括类受体包括类受体包括D D1 1及及及及D D5 5受体受体受体受体D D2 2类受体包括类受体包括类受体包括类受体包括D D2 2、D D3 3及及及及D D4 4受体受体受体受体29多巴胺受体亚型的脑区内分布 脑内脑内脑内脑内D D2 2含量远远高于含量远远高于含量远远高于含量远远高于D D3 3、D D4 4,且分布广泛,且分布广泛,且分布广泛,且分布广泛 脑内脑内脑内脑内D D3 3、D D4 4主要分布在中脑边缘系中,是抗精神主要分布在中脑边缘系中,是抗精神主要分布在中脑边缘系中,是抗精神主要分布在中脑边缘系中,是抗精神病药
25、的主要作用部位病药的主要作用部位病药的主要作用部位病药的主要作用部位30多巴胺假说 原发性前额叶原发性前额叶原发性前额叶原发性前额叶DADA功能降低功能降低功能降低功能降低引起阴性症状引起阴性症状引起阴性症状引起阴性症状 继发性皮质下继发性皮质下继发性皮质下继发性皮质下DADA系统脱抑制、系统脱抑制、系统脱抑制、系统脱抑制、DADA功能亢进功能亢进功能亢进功能亢进引引引引起阳性症状起阳性症状起阳性症状起阳性症状31多巴胺受体与抗精神病药的临床效应 D D1 1受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞对抗对抗对抗对抗EPSEPS、抑制、抑制、抑制、抑制TDTD D D2 2受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻
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