第十二章肿瘤遗传15115.ppt

Cancergenetics肿瘤遗传学梅艳芳子宫癌沈殿霞肝癌陈晓旭乳腺癌罗京恶性淋巴瘤。乔布斯、查韦斯、黄 菊、中国癌症发病率与死亡率l2012年中国癌症报告：每年新发癌症病例约337万，死亡约211万l2012年世界癌症报告：每年癌症新发病例约1400万，死亡约800万l中国新发病例占全球新发病例22%，死亡人数占26%l男性当中肺癌发病率最高，女性是乳腺癌。l癌症发病谱，发展中国家穷癌（由饮食、生活条件差等原因诱发的癌症）高发，如胃癌、食管癌等；发达国家富癌（由高脂蛋白饮食、缺少运动等原因诱发的癌症）增多，如乳腺癌、肺癌、直肠癌等。l中国穷癌和富癌并存。Cancer GeneticslCancerisduetogeneticchangesinindividualcellswhichthenproliferateandpassonthemutationsl肿瘤的发生是由遗传因素和环境因素共同作用的结果；l肿瘤细胞是一个积累了不同基因突变的体细胞，由此可导致增殖失控，分化受阻，凋亡受抑，故肿瘤是体细胞遗传病。Threemainformsofcancer carcinoma(Epithelial tissue)Sacoma(Mesenchymal tissue)Lymphoma(Lymphoid)Leukimia(Hematopoietic)OtherHematopoietic and lymphoid malignanciesmelanomasALLAML染色体病的癌变倾向lDown综合征：患者急性淋巴细胞性白血病的发病率高达1/95（群体发病率为1/3000）；lKlinefelter综合征：病人易继发乳房癌或性腺母细胞瘤；lTurner综合征：病人的条索状卵巢倾向于恶变为卵巢癌。单基因遗传的癌变倾向l家族性腺瘤样息肉(AD)：APC基因5q21；解剖部位及病理变化相同。lI型神经纤维瘤(AD)：NF1基因17q11.2；l家族性乳腺癌(AD)：BRCA1定位于17q21,BRCA2定位于13q12；l家族性视网膜母细胞瘤(AD)：Rb基因13q14。染色体不稳定综合征lBloom综合征(AR)：染色体变化包括断裂、SCE等；易患各种肿瘤和白血病；基因定位15q26.1。lFanconi贫血(AR)：易患白血病；FAA基因定位16q24.3。l共济失调毛细血管扩张症(AR)：易患白血病和免疫缺陷；ATM基因定位11q22。l着色性干皮病(AR)：易患皮肤癌；XPA基因定位9q22.3，XPC定位于3q25。细胞癌变的基础遗传变异l肿瘤中染色体特异的重排 -癌断点(cancerbreakpoint)-染色体重排（图12-1，表12-1）l脆性位点 -小细胞肺癌细胞病人表现为高频率的fra(3p14)-miRNA基因与脆性位点同位或相邻 CML病人的Ph1染色体肿瘤染色体易位%相关癌基因Burkitt淋巴瘤t(8;14)(q24;q32)t(8;22)(q24;q11)t(2;8)(q11;q24)80155MYC慢性粒细胞性白血病t(9;22)(q34;q11)9095BCR-ABL急性淋巴细胞性白血病t(9;22)(q34;q11)15BCR-ABL急性T淋巴细胞性白血病（仅例举部分）t(1;14)(q32;q11)t(10;14)(q24;q11)t(8;14)(q24;q11)t(7;10)(q35;q24)7SCLTCL/HOX11TCRA/MYCHOX11急性淋巴母细胞性白血病t(1;19)(q23;p13)36TCF-PBX1急性髓细胞性白血病t(15;17)(q22;q11)t(6;9)(p23;q34)95RARA-PMLCAN-DEK慢性淋巴细胞性白血病t(11;14)(q13;q32)30BCL1滤泡性淋巴瘤t(14;18)(q32;q21)95GCL2血液系恶性肿瘤染色体易位癌基因(oncogene,onc)l病毒癌基因和细胞癌基因(v-onc&c-onc)，细胞癌基因又称为原癌基因(proto-oncogene)l癌基因的分类与命名l原癌基因的激活c-onc定位类别c-onc定位类别ABL9q34.1STFJUN*1p31TFARAF1=PKS2 Xp11.2STFKRAS212p12.1STFARG*=ABL21q25.2STFLCO*2q14-q21OBCL2*18q21.3ARFLMYC*1p32TFCBL2*11q23.3STFMAS1*6q24-q27GFRERBB2=HER217q12GFRMYC*8q24TFERBB3*12q13.2GFRNGL=NEU17q21-q22GFRERG21q22.3TFNRAS*1p22STFETS221q22.2TFPDGFB*=SIS22q13.1GFFES15q26.1STFPDGFR5q32GFRFGFR18p11.2GFRPIM16p12-p21.3STFFGFR2*10q26.1GFRRAF1=MIL3P25STFFGFR34p16.3GFRRALA=RAL7p14.1STFNMYC=GLI22p24TFROS=MCF36q22GFRHCK20q11-q12STFRRAS*19q13.3STFHRAS1*11p14.1STFSKI1q22-q24TFHST*=FGF411q13GFSPI1 11p11.2TFINT1*=WNT112q13OSRC20q11.2STF重排断裂点、脆性位点及癌基因的分布v-onc&c-oncl病毒癌基因：非病毒必需，本身处在激活状态，具有急性致癌活性。l原癌基因：是一种人类必需的基因，正常情况下主要参与细胞的增殖及细胞损伤后的修复，本身处在未激活状态，不具有致癌的活性。当原癌基因发生突变或重排时，就具有致癌的作用。v-onc&c-oncl癌基因的发现PeytonRous(1910)的实验鸡肉瘤的无细胞抽提液健康鸡诱发肉瘤致癌病毒：RousSacomaVirus(RSV)v-onc&c-oncl病毒癌基因的结构及作用GAG：病毒壳体蛋白基因；POL：病毒逆转录酶基因；ENV：病毒被膜蛋白基因v-onc&c-oncv-oncc-onc结构无内含子有内含子功能非病毒的生长、繁殖所必需。急性致癌作用。细胞正常生长繁殖绝对必需。不致癌，激活后致癌。联系病毒癌基因来自细胞癌基因l命名lv-onc:以首次发现该基因的肿瘤病毒命名，用小写字母表示。eg.src.lC-onc:用大写字母或已知产物名称的缩写表示。eg.SRC,RAS,ABL,EGFR(epidermalgrowthfactorreceptor)Classification and Nomenclature of oncogeneClassification and Nomenclature of oncogenel生长因子：PDGFB，INT2，KS3，HSTl生长因子受体：酪氨酸激酶等，EGFR，FMS，KIT，ROS，MET，MASl信号转导因子：细胞质酪氨酸激酶或膜相关的G蛋白或GTP酶交换因子等，SRC，FGR，ABL，H-RAS，K-RAS，MOSl转录因子：MYC，MYB，FOS，JUNl程序化细胞死亡调节因子：BCL2Activation of proto-oncogenel点突变(pointmutation)：细胞癌变的始动作用基因肿瘤细胞株密码子位置氨基酸变异RAS正常细胞珠GGC/CAG甘氨酸/谷酰胺HRAS1膀胱癌EJ/T24GTC(12)甘氨酸 缬氨酸肺癌Hs242CTG(61)甘 天冬KRAS2肺癌calu-1TGT(12)甘 半胱结肠癌480GTT(12)甘氨酸 缬氨酸NRASAMLGAC(12)甘 天冬神经母细胞瘤AAG(61)谷酰胺 赖Transpositionactivation(转位激活)基因融合，导致质变：慢性粒细胞性白血病(CML)形成ABL与BCR融合。CMLTranspositionactivationl基因激活，过量表达：Burkitt淋巴瘤，MYC基因被免疫球蛋白基因(IGH,IGK,IGL)启动子或增强子激活。基因扩增(amplification)癌肿C-ONCAmplification小细胞肺癌MYC30GLI2(NMYC)50LMYC20神经母细胞瘤GLI2(NMYC)250胶质细胞瘤EGFR(ERBB1)50乳腺癌ERBB230多见于癌肿的发展阶段，而少见于始动阶段，为继发变异。中期分裂相示双微体l肿瘤抑制基因是一种人类必需的基因，正常情况下主要参与细胞的分化，并具有抑制肿瘤的活性。当肿瘤抑制基因发生突变或缺失时，其丧失抑癌作用，导致肿瘤发生。肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene,TSG)视网膜母细胞瘤家系家族性视网膜母细胞瘤散发性视网膜母细胞瘤ABA、AD遗传，通常早发，为双侧性B、多基因遗传，通常晚发，为单侧性肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene,TSG)l视网膜母细胞瘤杂合性丢失(lossofheterozygosity,LOH)和隐性致癌机制细胞类型遗传型（双侧）散发型（单侧）缺失型体细胞Rb/rbRb/RbRb/-肿瘤细胞rb/rb或rb/-rb/rb或rb/-rb/-或-/-癌家族(cancerfamily)l家族中发病率高，发病年龄早，AD遗传，肿瘤部位及性质可不同。l癌家族综合征I型：腺癌为主，如G家族l癌家族综合征II型：乳腺癌为主，如Li-fraumeni(LFS)综合征。癌家族(cancerfamily)-breast cancer;-glioblastoma;-lukemia;-lung cancer;-pancreatic carcinoma;-sarcoma;-Wilms tumor肿瘤抑制基因及其蛋白质产物的功能基因遗传性肿瘤 存在体细胞突变的肿瘤 蛋白产物的功能RB1视网膜母细胞瘤小细胞肺癌、乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌转录调节因子；E2F结合区TP53Li-Fraumeni综合征存在与50%的肿瘤转录因子；调节细胞周期及凋亡APC家族性结肠息肉症结肠直肠癌、纤维样肿瘤与微管结合，调节-catenin蛋白活性WT-1WAGRWilms瘤转录因子NF-11型神经纤维瘤黑色素瘤、神经母细胞瘤P21RAS-GTP酶PTEN多发性错构瘤胶质母细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌磷酸酶；抑制细胞周期依赖激酶(p27)基因/定位遗传性肿瘤综合征体细胞突变的肿瘤产物功能CDK4/12q14.2家族性恶性黑色素瘤黑色素瘤周期依赖性激酶CDKN(P16)/9p21.3家族性恶性黑色素瘤黑色素瘤、胰腺癌、Li-Fraumeni 综合征周期依赖性激酶抑制因子EXT1；2/8q24；11p11遗传性多发性外生骨疣骨癌糖基转移酶（信号传导因子）HRPT2(CDC73)/1q31.2甲状旁腺功能亢进甲状旁腺瘤、下颌纤维瘤、胰腺癌、肾皮质腺瘤细胞分裂周期蛋白MEN1/11q13.11型多发性内分泌肿瘤肾上腺瘤、垂体瘤、胰岛细胞癌、肺癌、甲状旁腺癌信号传导因子NF1/17q11.21型神经纤维瘤病神经纤维瘤、神经母细胞瘤、脑脊膜瘤RAS相关-GTP酶（信号传导因子）NF2/22q12.22型神经纤维瘤病神经鞘瘤,脑脊膜瘤,室管膜细胞瘤、听觉神经瘤生长负调控因子PTCH/9q22.3遗传性基底细胞瘤综合征(Gorlin 综合征)皮肤基底细胞癌、髓鞘母细胞瘤信号传导因子VHL/3q25.3Von-Hippel Lindau 综合征 肾细胞癌、脑血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤信号传导因子部分肿瘤抑制基因及其相关蛋白产物功能部分肿瘤抑制基因及其相关蛋白产物功能Comparison of oncogenes and tumor suppressor genes特点原癌基因肿瘤抑制基因基因属性正常生长和增殖必需增殖负调控,分化必需遗传损伤点突变,转位,基因扩增点突变,等位基因丢失致癌方式 显性突变,杂合子致癌 隐性突变,纯合子致癌遗传方式体细胞突变,不遗传部分种质突变,可遗传多见癌肿白血病,淋巴瘤实体瘤基因组稳定性变异l基因组稳定性变异有别于染色体变异、原癌基因以及肿瘤抑制基因的另一类遗传损伤，涉及细胞内DNA修复系统的缺陷，是与细胞癌变相关的第四类遗传变异，也能引起细胞癌变。l遗传损伤属基因组稳定性守护基因(genomicstabilitycaretaker)的突变。l常见的细胞遗传学变异多见于结直肠癌病人的微卫星不稳定(microsatelliteinstability,MSI)。microRNA与细胞癌变l某些非编码基因转录的调控性小RNA(microRNA,miRNA)也参与了细胞癌变的过程。见表观遗传一章。l人类基因组内约有250个miRNA的基因。l多数miRNA由1825个核苷酸组成，主要功能是RNA介导的基因表达负调控；它通过诱导目标mRNA降解或阻止mRNA翻译，特异地靶向抑制目标编码基因的表达。肿瘤相关的信号传导通路l信号传导通路主要由一系列蛋白因子（信号分子）及其受体、蛋白激酶以及抑制因子等组成一个连锁反应的传导体系，以此调控包括细胞周期在内的各种生理、生化活动。The hypothesis of carcinogenesisl肿瘤的单克隆起源假说(Themonoclonalnatureofcancer)l细胞凋亡学说lKnudson的两次突变假说(Knudsonstwo-hithypothesis)与癌肿发生的多步骤遗传损伤学说(multi-steptumorigenesis)The monoclonal nature of cancer癌肿组织是单细胞起源的，即肿瘤的单克隆性(monoclonality)l在G-6-PD缺乏症杂合子女性癌肿患者中的分析表明，癌肿细胞只表达G-6-PD等位基因中的一个，而不是二个都表达，并无异质性。l慢性粒细胞性白血病病人恶变细胞均带有特异的Ph1染色体。细胞凋亡学说l细胞凋亡学说：细胞转化癌变是细胞凋亡调控机制紊乱引发的，主要表现为凋亡抑制或凋亡逃逸，细胞分裂增殖能力增强引起细胞癌变。l如BCL-2抑制凋亡始动；突变型p53失去抑制细胞增殖、诱导分化的功能可能与其抑制凋亡效应分子半胱天冬酶的凋亡诱导作用相关。Knudsons two-hit hypothesisl无论是遗传性肿瘤还是散发性肿瘤的发生均需二次或二次以上的突变。l遗传性肿瘤：第一次突变发生在生殖细胞，或由亲代遗传而来。第二次突变发生于体细胞中，从而使细胞癌变。l散发性/非遗传性肿瘤：两次突变均发生在体细胞中。Multi-Step Tumorigenesis 多个原癌基因被激活多个肿瘤抑制基因失活DNA甲基化的减少肿瘤治疗前景l悲观论：原癌基因及肿瘤抑制基因均是人体必需的固有基因，因此不可能攻克肿瘤。l乐观论：肿瘤发生是多基因突变、多因素参与、多途径和多步骤的过程，控制其中12环节就可能停止肿瘤细胞分裂。l陈竺院士：21世纪攻克白血病。肿瘤遗传练习l比较癌基因和抑癌基因的异同点。l以慢性粒细胞白血病、视网膜母细胞为例，分别说明这两种肿瘤发生的机制。l举例说明多步骤遗传损伤学说。