埃索美拉唑钠CTD申报资料.pdf

埃索美拉哇钠CTD申报资料目录3.2.S.1 基本信息.13.2.S.1.1 药品名称.13.2.S.1.2 结构.13.2.S.1.3 理化性质.13.2.S.2 生产信息.23.2.S.2.1 生产商.23.2.S.2.2 生产工艺和过程控制.33.2.S.2.3 物料控制.83.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制.313.2.S.2.5 工艺验证和评价.323.2.S.2.6 生产工艺的开发.343.2.S.3 特性鉴定.403.2.S.3.1 结构和理化性质.403.2.S.3.2 杂质.523.2.S.4 原料药的质量控制.563.2.S.4.1 质量标准.563.2.S.4.2 分析方法.573.2.S.4.3 分析方法的验证.713.2.S.4.4 批检验报告.1423.2.S.4.5 质量标准制定依据.1483.2.S.5 对照品.1523.2.S.6 包装材料和容器.1583.2.S.7 稳定性.1643.2.S.7.1 稳定性总结.1643.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案.1673.2.S.7.3 稳定性数据汇总.168埃索美拉哇钠CTD申报资料3.2.S埃索美拉哇钠原料药3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1药品名称中文名：埃索美拉哇钠英 文 名：Esomeprazole sodium中文化学名：5-甲氧基-2-(S)-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-毗咤基)甲基亚磺酰 基-1H-苯并咪睡钠英文化学名：5-Methoxy-2-(S)-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methylsulfinyl-1 H-benzimidazole sodium saltCAS 号：161796-78-73.2.S.1.2 结构结构式：分 子式：Ci7Hi8N3O3SNa分子量：367.40立体构型：分子中的硫原子为手性中心，本品为S-对映体。晶 型：本品为不含结晶水或溶剂的结晶性固体。3.2.S.1.3理化性质性 状：本品为白色或类白色粉末；无臭；遇光易变色；有引湿性。溶解性：本品在水中极易溶解，甲醇中易溶。比旋度：喔=+28至+32。(C=1.0,水)碱 度：pH=10.3H.3(C=2.0,水)1埃索美拉哇钠CTD申报资料3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商生产商名称：连云港润众制药有限公司注册地址：连云港经济技术开发区大浦工业区金桥路16号邮 编：222069电 话：0518-86075959传 真：0518-86075958生产地址：连云港经济技术开发区大浦工业区金桥路16号邮 编：222069电 话：0518-86075959传 真：0518-860759582埃索美拉哇钠CTD申报资料3.2.S.2.2生产工艺和过程控制3.2.S.2.2.1化学反应式：化学名二夕甲敏基甲乳基-3,5二甲基 步骤1 步骤22此味基用基胸基卜出笨并陈摩分子式:Ci卅质咽分子量：3242化学名：5理氧基甲氧基-3,5-二甲基2叱陡基用基|亚磺酰基卜曲嘛并味噌?分子心为岛1303s分子量：38351化学名：$理氧基甲氧基-35二甲基2此庭基评基|亚债靛基卜1H-苯并咪峰分子式二C刑畋5分子量：始发步骤5 化学名：$理氧基2EHl4甲氧基35二甲基-2版基评基阳嬲基卜M苯并同例 分子式：口一出一-耶 分子量:35740步骤 1：昧 50c lb：10-20C,IM 625c步骤2:幡,15-25C,14h步勤幡,回流步瓢水,2-10C,pH=73-78步骤5：端，40c3埃索美拉哇钠CTD申报资料3.2.S.2.2.2工艺流程图:3.2.S,2.2.3工艺描述：埃索美拉隆钠的合成以5-甲氧基2（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-毗咤基）甲基硫 基-1H-苯并咪映（硫醴）（优菲拉映）为起始原料，经不对称氧化、成钾盐、精制 钾盐、成碱基、成钠盐等共5步得到成品，合成过程中不含特殊的反应条件。以注册批号100501为代表，工艺描述如下：步骤1：不对称氧化反应。-C*4埃索美拉哇钠CTD申报资料物料分子量投料量(Kg)摩尔量投料比甲苯5.2优菲拉哇329.41.54.55mol1(2R,3R)-1,144-四苯基丁四醇426.5Yymoly钛酸四异丙酯284.2ZzmolzN,N-二异丙基乙胺129.20.0440.34mol0.075异丙苯基过氧化氢152.2XxmolX甲醇钾70.10.3835.46mol1.2操作：在20L玻璃反应釜中抽入甲苯，开启搅拌，避光、氮气保护下依次加 入5-甲氧基2(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-毗咤基)甲基硫基-1H-苯并咪哇(优菲拉 陛)、(2R,3R)-1,1,4,4-四苯基丁四醇，搅拌10分钟后加入钛酸四异丙酯，加热至 502搅拌1小时，冷却至x-y加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA),搅拌10分 钟后，a-b滴加异丙苯基过氧化氢(CHP),在lh1.5h内滴毕。滴毕后在z5 反应1小时，HPLC监测反应(控制碉含量W2.4%,优菲拉哇含量WU.0%),合 格后的反应液立即用于下一步反应。步骤2：埃索美拉哇钾盐的合成向上步反应液中加入383 g甲醇钾的甲醇溶液3.8 L,于z5搅拌14小时,过滤，得埃索美拉哇钾盐粗品。步骤3：埃索美拉哇钾盐的纯化氮气保护，在20L玻璃反应釜中加入4.7kg甲醇及钾盐粗品，搅拌升温至回 流，回流1 h,缓慢冷至z5搅拌1 h,过滤。重复上述精制操作一次。然后 在反应釜中抽入4.3kg(90%)甲醇，搅拌下加入上述滤饼，加热至回流，回流 溶清后搅拌15min,缓慢冷至x2搅拌1 h,过滤得1.08 kg固体，经检测符合 内控标准后用于下步反应。若中间体不符合内控标准，则用甲醇如上述方法精制至合格为止。埃索美拉哇钾内控标准:项目方法要求性状目检白色或类白色结晶性粉末有关物质HPLC 法杂质 C(硼)0.15%,各杂质的和W 1.0%贮藏密封、避光、冷藏5埃索美拉哇钠CTD申报资料收率计算：Wo x 4收率（%）=-X100%=40.060.0%Wix383.5329.4：优菲拉哇分子量 W1：优菲拉哇的重量383.5：埃索美拉哇钾的分子量W2：埃索美拉噪钾的重量（干品）步骤4：埃索美拉哇的合成操作：在20 L玻璃反应釜中加入1.08 kg钾盐，10.8 L水，控制x-y加入z 倍量埃索美拉哇晶种，剧烈搅拌下缓慢通入二氧化碳气体，至pH=x-y,停止通 气，同温搅拌lh,过滤，冷水搅洗一次过滤得1.86 kg固体（扣除晶种后重量）（水分55%,KF法）。收率计算：收率（）=%xioo%=9。0%go%Wix 345.4W1：埃索美拉唾钾的重量（干品）345.4：埃索美拉哇分子量383.5：埃索美拉哇钾分子量 W2：埃索美拉哇的重量（干品）埃索美拉哇干重=埃索美拉哇湿重X（1-水分）晶种重量X（1-晶种水分）步骤5：埃索美拉哇钠盐的合成H3c O-CH3在20 L玻璃反应瓶中加入2.5 L乙醇，开启搅拌，氮气保护、避光依次加入物料分子量投料量摩尔数投料比埃索美拉哇345.4837 g（折干重量）2.42mol1氢氧化钠40.0 xgxmolXxg氢氧化钠，1.86 kg埃索美拉哇（水分：55%）,溶清后加热至y2,加入 6埃索美拉哇钠CTD申报资料8.4 g活性炭，搅拌30 min,过滤，y2减压浓缩至干；补加zL乙醇，y2 减压浓缩至干，重复上步操作一次，以除去水分，加入5.0 L乙酸乙酯，减压浓 缩至析出固体，加入6.7 L乙酸乙酯加热至y2,同温搅拌lh,冷却至x-y 搅拌lh,过滤，1.7 L乙酸乙酯洗一次，402减压干燥22h,得738 g白色固 体，收率86.5%。收率计算：埃索美拉哇钠制备工序收率：W?x 345 4收率（%）=x 100%=60.0-90.0%Wix 367.4W2：埃索美拉喋钠重量 345.4：埃索美拉哇分子量Wi：埃索美拉哇重量 367.4：埃索美拉映钠分子量质量标准：参见：3.2.S.4.1质量标准如样品不符合成品标准，可用下述方法纯化，直至达到成品标准。操作：在反应釜中加入不符合质量标准的埃索美拉映钠盐、z倍体积的无水 乙醇，搅拌下加热至y-z,全溶后加入2%重量的活性炭同温搅拌30 min,抽 滤，滤液减压浓缩至产生泡沫状物，加入x倍体积的乙酸乙酯，加热至y搅拌 lh,冷至x-y搅拌lh过滤，滤饼用乙酸乙酯洗一次，z减压干燥过夜得精制 品。3.2.S.2.2.4生产设备:工序主要设备名称规格型号技术参数步骤 1,2,3,4玻璃反应罐20L容积20L,电热功率5KW,转速 600rpm不锈钢离心机SB600容量45L,功率3kw,转速1600r/min步骤5旋转蒸发仪RE-1120功率：90W,电压：220V,50HZ烘干低温真空干燥 箱DRE260128层（烘架层数），32个（烘盘）粉碎、过筛、混合、包 装磨粉机HY-04B24000 r/min混合机HGD-650.55KW,3-20 r/min7埃索美拉哇钠CTD申报资料3.2.S.2.2.5大生产的拟定批量范围注册批量范围500g-800g大生产的拟定批量范围0.5-5 kg3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.3.1物料控制信息物料名称质量标准规格生产商使用步 骤甲苯企业标准(Q/JSB 012031)工业级南京化学试剂有 限公司步骤1优菲拉哇企业标准(Q/JSB 012309)工业级安徽联创药物化 学有限公司/连云 港贝尔化学试剂 有限公司步骤1(2R,3R)-1144-四苯基丁四醇企业标准(Q/JSB 012317)企业内 控自制步骤1钛酸四异丙酯企业标准(Q/JSB 012314)工业级天长市天辰化工 助剂油料厂步骤1N,N-二异丙基乙胺企业标准(Q/JSB 012059)工业级浙江普康化工有 限公司步骤1异丙苯基过氧化氢企业标准(Q/JSB 012307)工业级济南乐奇化工有 限公司步骤1甲醇钾企业标准(Q/JSB 012308)工业级南京康满林化工 实业有限公司步骤2甲醇企业标准(Q/JSB 012088)工业级国药集团化学试 剂有限公司步骤2,3纯化水企业标准(Q/JSB 016002)企业内 控自制步骤4二氧化碳工业级赣榆县环宇气体有限公司步骤4无水乙醇企业标准(Q/JSB 012051)工业级南京化学试剂有 限公司步骤5氢氧化钠企业标准(Q/JSB 012019)分析纯连云港贝尔化学 试剂有限公司步骤5活性炭企业标准(Q/JSB 012218)药用上海活性炭厂有 限公司步骤5乙酸乙酯企业标准(Q/JSB 012025)工业级国药集团化学试 剂有限公司步骤58埃索美拉哇钠CTD申报资料注：（2此321,1,4,4四苯基丁四醇的合成在100 L搪瓷反应釜中加入x kg镁粉，ykg无水四氢吠喃，滴加少量澳苯的 四氢吠喃溶液，加热引发后夹套保持50-60水循环，滴加1/4量的澳苯四氢吠 喃溶液，此后每隔约1小时滴加1/4量，共加入z kg澳苯（用9.8kg四氢吠喃溶 解），滴毕后回流2h,冷却至x-y滴加L-（+）-酒石酸二乙酯的四氢吠喃溶液（x kg/ykg）,控制温度低于x,滴毕后加热回流2h,然后冷却至-xy滴加9%盐酸溶液，控温x,调节pH=4.0,室温搅拌全溶后分取有机层，水层用乙酸 乙酯萃取（22.5kgX2）,合并有机层，水洗一次，减压浓缩至干，得油状物，加 入5.9kg（75%）乙醇加热至均相，缓慢冷却至室温，析出固体，过滤、75%乙 醇洗涤、干燥得2.1kg固体。收率50.8%。结构解析：化学名：（2兄32-1,2,3,4-四苯基丁四醇结构式：分子式：C28H26。4分子量：426.50一、质谱（MS）仪器型号：Micromass Q-TOF micro质谱仪测试条件：TOF MS ES+测试结果：质谱9埃索美拉哇钠CTD申报资料解析：电喷雾质谱图中M+K丁峰为465.0；M+Na丁峰为449.1；M+NW丁峰为444.1,说明分子量为426,与(2R,3R)-1,1,4,4-四苯基丁四醇理论值相符,SvxOM+H丁峰为391.1的碎片为频哪醇重排产物D Q的峰，与(2R,3R)-1,1,4,4-四苯基丁四醇的降解产物一致。二、抽.核磁共振谱仪器：BRUKERAV-500型核磁共振仪溶剂：CDC13(2R,3R)-1,1,4,4-四苯基丁四醇的十-NMR谱序号化学位移(ppm)裂分情况质子数H原子归属14.364S21,2位次甲基上氢原子27.118-7.328m205-24苯环上氢原子32.7-4.2；4.5-6A4羟基上氢原子，加重水后化学位移为4.7从十-NMR图谱可知：样品中各质子化学位移以及裂分情况与(2R,3R)-1,1,4,4-四苯基丁四醇的化学结构相符。三、(2R,3R)-1,1,4,4-四苯基丁四醇结构确证图谱10埃索美拉哇钠CTD申报资料3.2.S.2.3.2关键原料的内控标准1、优菲拉哇(1)质量标准:名称规格标准来源项目标准要求测定方法优菲拉哇企业标准(Q/JSB 012309)安徽联创 药物化学 有限公司/连云港贝 尔化学试 剂有限公 司性状性状：本品为白色 至淡黄色结晶性粉 末；无臭目检鉴别鉴别：在205nm与301 nm的波长处有 最大吸收照紫外-可见分光度 法操作规程(Q/SOPZL062)测 定。有关物质单个杂质8.5%总杂质01.0%照液相色谱法操作 规程(Q/SOP ZL059)测定。干燥失重98.0%照电位滴定与永停 滴定法操作规程(Q/SOPZL043)测定(2)分析方法：性状：本品为白色至淡黄色结晶性粉末；无臭。鉴别：仪器与用具：电子分析天平、容量瓶、刻度吸管、紫外-可见分光光度计。试剂与溶液：甲醇。操作方法：取供试品25mg,置50ml量瓶，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀,精密量取1ml置50ml量瓶，加甲醇稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度 法操作规程(Q/SOPZL062)测定，应在205nm与301nm的波长处有最大吸收。有关物质11埃索美拉哇钠CTD申报资料试药与试剂：乙晴、磷酸氢二钠、磷酸、甲醇、氢氧化钠溶液。仪器与设备：电子分析天平（十万分之一）、十八烷基硅烷键合硅胶柱、高 效液相色谱仪、酸度计、刻度吸管、容量瓶、移液管、烧杯。流动相：以A为流动相A,B（O.Olmol/L磷酸氢二钠，川磷酸调节pH至 7.6）为流动相B。供试品溶液：取供试品约20mg,置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻 度，摇匀，作为供试品溶液。对照溶液：精密量取供试品溶液1ml,置100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度,摇匀，作为对照溶液。（配制1份）色谱条件与系统适川性：川十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（AAA-C18 4.6x150mm,5pm,或相同性质的其他色谱柱）；按下表进行线性梯度洗脱；检 测波长为260nm,柱流速l.Oml/min,进样量20”。理论塔板数按优菲拉哇峰计 算不低于5000o时间流动相A（%）流动相B（%）0595A2080B7030C2080D1090测定方法：照高效液相色谱法操作规程（Q/SOP ZL059）检测。取对照 溶液20可注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量 程的10%；再精密量取供试品溶液和对照溶液各20|li1分别注入液相色谱仪，记 录色谱图。单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%）,各杂 质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的L0倍（1.0%）。A计算公式：有关物质=上幽xl.O%A对照主峰A总杂质=总杂质义1.0%A对照主峰式中：A有关杂质-供试品溶液中单个杂质峰的峰面积；A总杂质供试品溶液中各杂质峰的峰面积和；A对照主峰一对照溶液主峰的峰面积限度：单个杂质应30.5%,总杂质应S1.0%。12埃索美拉哇钠CTD申报资料乙醇、异丙醇、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、甲苯试药与试剂：乙醇、异丙醇、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺。仪器与设备：电子分析天平、固定相为6%氟丙基苯基-94%甲基聚硅氧烷（或 极性相近）的毛细管柱为色谱柱、气相色谱仪、容量瓶、移液管。供试品溶液：取本品0.1g,精密称定，置顶空瓶中，精密加N,N-二甲基甲 酰胺2ml使溶解，密封，作为供试品溶液。对照品溶液：取乙醇、异丙醇、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、甲苯各适量,精密称定，加N,N-二甲基甲酰胺溶解并定量稀释制成每1ml含乙醇250席、异 丙醇250席、二氯甲烷30解、正己烷14.5解、乙酸乙酯250|ng、甲苯44.5度的 混合溶液，精密量取2mL置顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。色谱条件：采用固定相为6%苯基-94%甲基聚硅氧烷（或极性相近）的毛细 管柱为色谱柱；起始温度为40,维持5分钟，以每分钟25的升温速率升至 200,维持5分钟；进样口温度160；检测器（FID）温度230；顶空瓶平 衡温度为80,平衡时间为20分钟。测定法：照气相色谱法操作规程（Q/SOPZL060）残留溶剂测定法 操作规程（Q/SOPZL067）第二法操作。取对照品溶液1此 注入气相色谱仪，各成分之间的分离度均应符合要求。精密量取对照品溶液与供试品溶液各1可，分别注入气相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。计算公式：溶剂残留=样品X。对照xlOO%A对照x 样品式中：C对照-对照品溶液的浓度（mg/ml）；A对照对照品溶液中被测残留溶剂峰的峰面积；C样品-供试品溶液的浓度（mg/ml）；A样品供试品溶液中被测残留溶剂峰的峰面积。限度：含乙醇应成.5%,异丙醇应成.5%,二氯甲烷应成.06%,正己烷应 0,029%乙酸乙酯式.5%、甲苯式.089%。干燥失重仪器与用具：电子分析天平、真空干燥箱、称量瓶、五氧化二磷干燥器。操作方法：取供试品1.0g,置已在60减压干燥至恒重的称量瓶中，于60 13埃索美拉哇钠CTD申报资料减压干燥3小时。限度：减失重量应W0.5%。含量测定仪器与用具：电子分析天平、锥形瓶、滴定管。试剂与试药：冰醋酸、结晶指示剂、高氯酸滴定液（O.lmol/L）。测定法：取供试品约0.5g,精密称定，加冰醋酸50ml溶解后，加入23 滴结晶紫指示剂，照电位滴定法（附录VJD A）,用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，当溶液颜色由无色变为苹果绿为指示终点，并将滴定的结果用空白试验校正。每 1ml 高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于 16.475mg 的 Ci7H19N3O2S。c=-4-计算公式：1+0.0011X 0）卬义（1-干燥失重）x1000式中：Co-高氯酸滴定液的标定浓度，mol/L；t0-高氯酸滴定液标定时的温度，；t-高氯酸滴定液滴定时的温度，；C-高氯酸滴定液温度校正后的浓度，mol/L；W-供试品取样量，g；匕-空白消耗高氯酸滴定液的体积，ml；匕-供试品消耗高氯酸滴定液的体积，ml；干燥失重供试品干燥失重的百分数。限度：按干燥品计算，含Cl7H19N302s不得少于98.0%。（3）分析方法验证优菲拉嗖有关物质方法学验证总结:专属性试验溶剂甲醇在杂质A、B、C、D与主峰位置均不出峰；杂质A、B、C、D与优菲拉哇之间均能达到良好分离，检测限杂质 A：O.Oxng；杂质 B：O.Oyng;杂质 C：O.OOzng;杂质 D：O.Oang;优菲拉哇：O.Obngo14埃索美拉哇钠CTD申报资料优菲拉哇有关物质方法学详细验证：优菲拉哇方法学验证图谱见附件一有关物质测定色谱条件仪器：岛津LC-20AD型高效液相色谱仪检测器：岛津SPD-20A紫外吸收检测器数据处理系统：LCsolution Version 1.21SP1色谱柱：aaaC18(5|Lim,4.6mm X 150mm)检测波长：260nm;柱温：30；流速：l.Oml/min 流动相：A相：(xmol/LAAA,用y调节pH至z)；B相：B；按以下梯度程序进行洗脱。时间流动相A(%)流动相B(%)09010107525352080369010459010优菲拉哇有关物质分析优菲拉隆制备工艺：埃索美拉哇钠是由优菲拉噪经氧化后成盐得到的，且其化学结构与埃索美拉 映相似，可能在产品中残留，因此我们把其作为关键起始原料进行质量控制。以下为优菲拉哇厂商提供的详细合成工艺：合成路线：2-羟甲基-3.5-二甲基-4-甲氧基毗咤 z-氯甲基-3.5-二甲基-4.甲氧基毗咤步骤2 2-筑基-5-甲氧基苯并咪咪4-甲氧基-12苯二胺NaOH/H2OE2H步骤315埃索美拉哇钠CTD申报资料合成步骤:2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基毗碇（盐酸盐）的制备：将2-羟甲基4甲氧基-3,5-二甲基毗咤溶于适量二氯甲烷中，冷却到10,控温20以内滴加SOCb，滴毕，室温反应2h,减压浓缩至干，加正己烷打浆,抽滤，55烘干得产品。2-筑基-5-甲氧基苯并咪哇的制备：将4-甲氧基-1,2-苯二胺溶于适量异丙醇中，加入乙基黄原酸钾，回流反应 25h,加入适量水，用20%NaOH调pHN12,减压蒸除异丙醇，加入水及甲苯分 取水层，加入活性炭脱色30min,抽滤，滤液用浓盐酸调pH为酸性，析出固体,抽滤，烘干得产品。优菲拉哇的制备：以适量70%无水乙醇为溶剂，将5-甲氧基-2-筑基-1H苯并咪映和2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基毗咤盐酸盐按摩尔比1:1.05进行投料，搅拌加热至65进行 回流，缓慢滴加2当量氢氧化钠溶液，在氢氧化钠溶液滴加完毕后，继续搅拌反 应6小时，回收溶剂，剩余物加水，搅拌，滴加盐酸溶液调节pH值到7-8,加 入适量二氯甲烷进行萃取，分离有机层，加入无水硫酸钠干燥水分，过滤，回收 溶剂，回收结束后浓缩液冷却结晶过滤得到粗品。将粗品投入到适量乙酸乙酯中，搅拌，升温加入适量活性炭脱色，趁热过滤,滤液冷却至0-5。结晶过滤得成品，滤液回收。根据优菲拉哇的合成工艺，成品可能会引入杂质A、B、C、Do杂质结构和 引入方式见下表：杂质结构和引入方式代号名称结构名称引入方式杂质A（起始原料1）、o2-羟甲基4甲氧基-3,5-二甲基毗咤工艺引入16埃索美拉哇钠CTD申报资料杂质B（中间体1）0匕N2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基毗咤工艺引入杂质C（起始原料2）O/OTNHz4-甲氧基-1,2-苯二胺工艺引入杂质D（中间体2）H5-甲氧基-2-疏基-1H-苯骈咪哇工艺引入已知杂质的定位和分离溶液的配制：杂质A溶液：取杂质A适量，精密称定，加甲醇溶解并稀释制成每1ml约 含杂质A 0.2mg的溶液。杂质B溶液：取杂质B适量，精密称定，加甲醇溶解并稀释制成每1ml约 含杂质BO.2mg的溶液。杂质C溶液：取杂质C适量，精密称定，加甲醇溶解并稀释制成每1ml约 含杂质C 0.2mg的溶液。杂质D溶液：取杂质D适量，精密称定，加甲醇溶解并稀释制成每1ml约 含杂质DO.2mg的溶液。优菲拉哇溶液：取优菲拉映适量，精密称定，加甲醇溶解并稀释制成每1ml 约含优菲拉晚0.2mg的溶液。混合溶液：取杂质AD和优菲拉哇溶液适量混合。测定：精密量取甲醇、杂质AD溶液、优菲拉噪溶液和混合溶液各20uL 注入液相色谱仪，记录色谱图。结果：甲醇，杂质AD不干扰优菲拉映的测定，杂质AD峰与优菲拉晚 峰均能达到良好分离，各杂质峰纯度均达到要求。已知杂质和优菲拉哇的检测限分别取优菲拉陛、杂质AD适量，精密称定，加甲醇溶解并稀释制成每1ml 17埃索美拉哇钠CTD申报资料约含l|LLg的溶液，用甲醇逐级稀释后进样20四1,按信噪比S/N仁3/1确立检测限,结果如下：优菲拉哇和各已知杂质检测限名称杂质A杂质B杂质C杂质D优菲拉哇检测限(ng)0.0120.0110.0030.0120.012优菲拉哇中残留溶剂的方法学验证:残留溶剂方法学验证总结见下表：项目验证结果专属性出峰顺序依次为乙醇、异丙醇、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、甲苯，各峰之间分离度良好(3.0),空白溶剂N,N-二甲基甲酰胺及样品中的杂 质峰对被检测溶剂出峰无干扰。线性和范围进样体积均为1ml；设峰面积为A,浓度为C乙醇：浓度范围为24.9498.2pg/ml；线性方程A=1.0959C-4.9528,相 关系数r=0.9995；异丙醇：浓度范围为25.1502.5pg/ml；线性方程A=1.1127C-4.3352,相关系数r=0.9996；二氯甲烷：浓度范围为3.059.9pg/ml；线性方程A=1.0158C-1.1965,相关系数r=0.9999；正己烷：浓度范围为1.428.8pg/ml；线性方程A=32.3710C-2.7270,相关系数r=0.9999；乙酸乙酯：浓度范围为25.4507.9pig/ml；线性方程A=2.0842C-3.2161,相关系数r=0.9999；甲苯：浓度范围为4.589.5pg/ml；线性方程A=2.4676C-0.7211,相关 系数 r=0.9997 o精密度对照品溶液重复进样，乙醇RSD(n=6)：0.96%；异丙醇RSD(n=6)：1.1%；二氯甲烷 RSD(n=6)：1.1%；正己烷 RSD(n=6)：2.4%；乙酸乙酯 RSD(n=6)：0.74%；甲苯 RSD(n=6)：1.1%。准确度乙醇：平均回收率为98.15%(n=6),RSD为4.3%；异丙醇：平均回收率为98.11%(n=6),RSD为4.4%；二氯甲烷：平均回收率为99.58%(n=6),RSD为2.5%；正己烷：平均回收率为100.51%(n=6),RSD为1.5%；乙酸乙酯：平均回收率为98.14%(n=6),RSD为3.0%；甲苯：平均回收率为97.30%(n=6),RSD为3.7%。检测限按信噪比S/N=3:l计算各溶剂的检测限，分别为乙醇0.26ng、异丙醇 0.27 ng、二氯甲烷 0.16ng、正己烷 0.016ng 乙酸乙酯 0.082 ng、甲苯 0.22 ng。定量限按信噪比S/N=10:l计算各溶剂的定量限，分别为乙醇0.93ng、异丙醇 0.99 ng二氯甲烷0.61ng、正己烷0.09ng、乙酸乙酯0.42ng、甲苯0.75ng。残留溶剂方法学详细验证：本品在制备过程中使用的有机溶剂包括乙醇、异丙醇、正己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯，采用气相色谱法对其残留量进行方法学研究(中国药典二 18埃索美拉哇钠CTD申报资料部附录附录VMP)。仪器：安捷伦7890A型气相色谱仪；安捷伦G1888型顶空进样仪试剂：乙醇、异丙醇、正己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯为分析纯，N,N-二甲基甲酰胺为色谱纯色谱柱：DB-624 毛细管柱(30mx0.53mmx3.0)Lim)柱温：40保持5分钟，以25/min升至200,保持5分钟进样口温度：160检测器(FID)温度：230柱流速：5 ml/min顶空恒温箱温度：80传输管温度：105载气：氮气分流比：1：1样品平衡时间：20min进样环温度：90进样体积：1ml对照品溶液的配制：取乙醇、异丙醇、正己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯 各适量，精密称定，分别加N,N-二甲基甲酰胺溶解并稀释制成每1ml含乙醇 2.5mg、异丙醇2.5mg、正己烷0.145mg、二氯甲烷0.3mg、乙酸乙酯2.5mg、甲 苯0.445mg的混合溶液，作为对照品溶液的储备液，精密量取储备液5.0mL置 50ml量瓶中，用N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液。供试品溶液的配制：取优菲拉哇约0.1g,精密称定，置顶空瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺2mL加盖密封，作为供试品溶液。峰定位试验量取各溶剂的储备液各2mL置顶空瓶中，顶空进样1ml,注入气相色谱仪,记录色谱图，结果如下:峰定位试验结果溶剂保留时间(min)乙醇3.262异丙醇4.037二氯甲烷4.518正己烷5.509乙酸乙酯6.503甲苯8.76419埃索美拉哇钠CTD申报资料专属性试验供试液（一）：空白溶剂（N,N-二甲基甲酰胺）供试液（二）：混合溶剂对照品溶液供试液（三）：取优菲拉哇（20090711）约0.1g,置顶空瓶中，加N,N-二 甲基甲酰胺2mL振摇使溶解，即得。供试液（四）：取优菲拉哇（20090711）约0.1g,置顶空瓶中，加混合溶剂 对照品溶液2mL振摇使溶解，即得。分别取上述溶液各2mL顶空进样1mL注入气相色谱仪，记录色谱图。各 溶剂出峰次序以及相互之间的分离度结果如下：对照品溶液分离度与理论板数溶剂峰保留时间（min）分离度理论板数乙醇3.262-20295异丙醇4.0386.914414二氯甲烷4.5233.617706正己烷5.5097.225207乙酸乙酯6.5028.679024甲苯8.76529.0309492结果与分析：空白溶剂及样品中的杂质峰对被检测溶剂出峰均无干扰，各被 检测溶剂峰都能达到良好分离。线性与范围试验取乙醇、异丙醇、正己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯各适量，精密称定，加N,N-二甲基甲酰胺溶解并稀释制成每1ml含乙醇2.5mg、异丙醇2.5mg、正 己烷0.145mg、二氯甲烷0.3mg、乙酸乙酯2.5mg、甲苯0.445mg的混合溶液，作为对照品溶液的储备液。分别量取储备液0.1ml、0.25ml、0.5ml、1.0ml、2.0ml,置10ml量瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml置顶 空瓶中，密封，顶空进样1mL每份样品进样2次，注入气相色谱仪，记录色谱 图，线性与范围试验结果如下。20埃索美拉哇钠CTD申报资料乙醇线性与范围试验结果进样浓度（|ng/ml）24.9162.28124.55249.1498.2峰面积26.5064.21133.82257.34551.5726.2067.50126.92257.81540.45一元线性回归方程y=l.0959x49528相关系数0.9995乙醇线性图2)区进样维度（pg/mD异丙醇线性与范围试验结果进样浓度（Ng/ml）25.1362.82125.63251.26502.52峰面积27.6366.39137.97264.39565.5127.3470.07130.85265.24554.03一元线性回归方程y=l.1127x43352相关系数0.9996异丙醇线性图21埃索美拉哇钠CTD申报资料3小陋，二氯甲烷线性与范围试验结果进样浓度（pig/ml）3.07.4914.9829.9559.9峰面积2.266.3814.0528.8559.402.266.4413.2729.1360.27一元线性回归方程y=1.0158x-1.1965相关系数0.9999二氯甲烷线性图 二氯甲烷线性3%O20 40 60进样雉度（MmD正己烷线性与范围试验结果进样浓度（|ng/ml）1.443.67.1914.3828.76峰面积42.16111.34230.92466.25893.9340.22112.59227.97477.71954.40一元线性回归方程y=32.3710 x-2.7270相关系数r=0.999922埃索美拉哇钠CTD申报资料3区陋，正己烷线性图1000 00800 00600 00400.00200 00000进样浓度（MmD乙酸乙酯线性与范围试验结果进样浓度（ng/ml）25.463.49126.99253.97507.94峰面积53.04129.84265.48514.581060.5351.83134.01256.14519.411058.79一元线性回归方程y=2.0842x-3.2161相关系数r=0.9999乙酸乙酯线性图)1200 001000 00800 00 600 00400 00200 00 000乙酸乙酯线性进样维度（ye/mD甲苯线性与范围试验结果进样浓度（ptg/ml）4.4811.1922.3844.7689.52峰面积11.5227.0855.52106.15223.5611.3428.4952.94106.84219.84一元线性回归方程y=2.4676x-0.7211相关系数0.999723埃索美拉哇钠CTD申报资料甲苯线性图3小陋结果与分析：由上述试验结果可知，乙醇在24.9498|ng/ml、异丙醇在 25.1502)ng/ml、二氯甲烷在360|Lig/ml、正己烷在1.428.8|ng/ml、乙酸乙酯在 25.4508)Lig/ml、甲苯在4.589.5|Lig/ml浓度范围内呈良好线性关系。进样精密度试验精密量取对照品溶液2mL置顶空瓶中，密封，顶空进样1mL注入气相色 谱仪，连续进样5次，记录色谱图，结果如下：进样精密度试验结果溶剂进样次序123456乙醇峰面积273.08273.04273.93270.34276.80277.47平均峰面积：274.12RSD:0.96%异丙醇峰面积280.46280.52281.44277.53284.61285.77平均峰面积：281.72RSD:1.1%二氯甲烷峰面积30.2429.4929.8429.8430.3730.20平均峰面积：30RSD:1.1%正己烷峰面积488.99454.59477.87475.67479.05482.30平均峰面积：476.41RSD:2.4%乙酸乙酯峰面积537.10534.95538.13532.42542.73541.91平均峰面积：537.71RSD:0.74%24埃索美拉哇钠CTD申报资料甲苯峰面积111.59111.74112.14110.63113.40113.88平均峰面积：112.23RSD:1.1%结果与分析：相对标准偏差均不过10.0%,进样精密度符合要求。回收率取优菲拉哇(20090711)约50mg,精密称定，置顶空瓶中，精密加入对照 品溶液2mL振摇使溶解，密封，作为供试品溶液，共配制6份；以进样精密度 试验项下各溶剂平均峰面积为对照，计算回收率，结果如下：回收率试验结果溶剂样品中的量(啕加入量(啕测得量(固)回收率()平均回收率()RSD(%)乙醇0498.2471.4794.6398.154.30498.2510.18102.400498.2512.34102.840498.2470.1294.360498.2501.74100.710498.2468.1293.96异丙醇0502.52475.0794.5498.114.40502.52514.17102.320502.52517.24102.930502.52473.4494.210502.52506.41100.770502.52471.8493.89二氯甲烷059.958.4497.5799.582.5059.961.42102.53059.960.80101.50059.958.1497.07059.960.78101.47059.958.3097.33正己烷028.7628.7399.90100.511.5028.7629.39102.18028.7629.23101.6525埃索美拉哇钠CTD申报资料028.7628.4698.97028.7629.22101.61028.7628.4098.74乙酸乙酯2.01507.94488.1395.7098.143.02.30507.94516.79101.292.30507.94515.62101.061.98507.94485.4495.182.09507.94510.71100.132.13507.94486.9495.45甲苯24.1589.52109.7495.6197.303.727.7289.52116.3899.0527.6289.52117.95100.9023.7889.52108.1194.2125.0989.52115.72101.2425.6589.52108.7392.80结果与分析：由上表数据表明各溶剂的平均回收率均在97%101%之间。检测限、定量限试验取对照品溶液进行稀释，精密量取2ml顶空进样，以信噪比S/N=3:l计算各溶剂的检测限，以信噪比S/N=10:l计算定量限，结果如下:有机溶剂检测限、定量限测定结果溶剂最低检测限最低定量限乙醇0.26ng0.93 ng异丙醇0.27 ng0.99 ng二氯甲烷0.16 ng0.