2型糖尿病合并高血压的非痛风患者血尿酸水平与重度冠脉狭窄的相关性研究.pdf

复旦学报（医学版）Fudan Univ J Med Sci2023 May，50（3）2型糖尿病合并高血压的非痛风患者血尿酸水平与重度冠脉狭窄的相关性研究张卓君1，2 孙颖1 刘冬梅1 周彬彬1 马莉莉1 赵琳3 姜林娣1（1复旦大学附属中山医院风湿免疫科，3内分泌科 上海 200032；2上海市老年医学中心 上海 201104）【摘要】目的在 2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）合并高血压的非痛风患者中，分析出现重度冠脉狭窄（severe coronary stenosis，SCS）者的临床特点以及血尿酸水平与 SCS 发生风险的关系，探索合并多种心血管高危因素的无症状高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）患者的适宜干预时机。方法回顾性纳入 2015年 1月2020年12 月在复旦大学附属中山医院住院并完成冠脉计算机断层血管造影（computed tomography angiography，CTA）的T2DM 合并高血压的非痛风患者 1 417 例，分析 SCS 患者的特征及血尿酸水平与 SCS 患病的关系。结果合并SCS 的患者中，男性比例、吸烟率和收缩压均更高，年龄更大。血尿酸、糖化血红蛋白、三酰甘油，低密度脂蛋白胆固醇、血沉、C反应蛋白、血同型半胱氨酸和外周血白细胞计数均更高，而 BMI、空腹血糖和舒张压与不合并 SCS的患者相比，差异无统计学意义。在校正了年龄、性别、BMI、收缩压、糖化血红蛋白、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇以及吸烟史等因素后，血尿酸430 mol/L 时，SCS 患者比例显著升高（OR=1.586，P=0.039）。血尿酸水平与BMI、三酰甘油、同型半胱氨酸等传统心血管病高危因子呈正相关。结论血尿酸水平升高与 T2DM 合并高血压的非痛风患者的 SCS 风险增加相关，无症状 HUA 患者血尿酸水平的控制需要根据风险因素进行分层。对于多种心血管高危因素同时存在的患者，可能需要早于现有国内指南推荐（480 mol/L）进行干预，建议开展更多前瞻性研究验证降尿酸干预的获益。【关键词】高尿酸血症（HUA）；2型糖尿病（T2DM）；高血压；冠脉狭窄【中图分类号】R587.2，R543.3 【文献标志码】A doi：10.3969/j.issn.1672-8467.2023.03.001A study on the relationship between serum uric acid and severe coronary stenosis in non-gout patients with type 2 diabetes mellitus and hypertensionZHANG Zhuo-jun1，2，SUN Ying1，LIU Dong-mei1，ZHOU Bin-bin1，MA Li-li1，ZHAO Lin3，JIANG Lin-di1（1Department of Rheumatology，3Department of Endocrinology，Zhongshan Hospital，Fudan University，Shanghai 200032，China；2Shanghai Geriatric Medical Center，Shanghai 201104，China）【Abstract】Objective To analyze the clinical characteristics of severe coronary stenosis（SCS）and the relationship between serum uric acid level and the risk of SCS in non-gout patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM）and hypertension.To explore the appropriate intervention point for asymptomatic hyperuricemia（HUA）patients with multiple cardiovascular high-risk factors.MethodsFrom Jan 2015 to Dec 2020，1 417 non-gout patients with T2DM and hypertension who were hospitalized in Zhongshan Hospital，Fudan University and completed coronary computed tomography angiography（CTA）were 国家自然科学基金（82001724）Corresponding author E-mail：zsh- 网络首发时间：2022-09-06 10 17 50 网络首发地址：https：/ 5月，50（3）retrospectively enrolled.The characteristics of SCS patients and the relationship between serum uric acid level and the prevalence of SCS were analyzed.ResultsPatients with SCS had higher male proportions，smoking prevalence，systolic blood pressure，and older age.Serum uric acid，glycosylated hemoglobin，triglycerides，low-density cholesterol，erythrocyte sedimentation rate，C-reactive protein，homocysteine acid，and peripheral white blood cell count were all higher.However，there were no significant differences in BMI，fasting blood glucose，and diastolic blood pressure compared with patients without SCS.After adjusting for factors such as age，gender，BMI，systolic blood pressure，glycosylated hemoglobin，triglyceride，low-density cholesterol，and smoking history，the prevalence of SCS was significantly increased when serum uric acid430 mol/L（OR=1.586，P=0.039）.The level of serum uric acid was positively correlated with traditional cardiovascular risk factors such as BMI，triacylglycerol and homocysteine.Conclusion Elevated serum uric acid level is associated with increased risk of SCS in non-gout patients with T2DM and hypertension.The control of serum uric acid level in asymptomatic HUA patients need to be stratified according to risk factors，and patients with multiple high-risk factors may require intervention earlier than the current Chinese guidelines recommend（480 mol/L）.More prospective studies are needed to establish the benefits of uric acid-lowering interventions.【Key words】hyperuricemia（HUA）；type 2 diabetes mellitus（T2DM）；hypertension；coronary stenosis*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(82001724）.高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）是由于嘌呤代谢紊乱和尿酸代谢障碍而导致的血尿酸（serum uric acid，SUA）水平异常升高。受生活水平改善及饮食结构改变的影响，我国 HUA 发病率逐年升高，20182019 年 中 国 成 年 人 HUA 患 病 率 约 为14.0%1。另一方面，心血管疾病是全球主要死亡原因，2019 年占全球死亡人数的 32%2，而 HUA 被认为是心血管疾病发生发展的独立风险因素3-4，这为降尿酸治疗的潜在心血管获益提供了依据。然而，对于不伴痛风病史的无症状 HUA 患者，国内外均缺乏大规模人群研究探索最适宜的 SUA 控制水平及高危人群的识别方法，降尿酸治疗启动时机及治疗目标均未达成共识3。因此，目前仍需更多研究探索识别 HUA 患者中伴发心血管疾病高危人群的方法，对特定人群制定不同的干预策略。本研究通过回顾性分析，观察对于合并 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）和高血压的非 痛 风 患 者，其 冠 脉 重 度 狭 窄（severe coronary stenosis，SCS）患病率与 SUA 水平的关系，并探索合并心血管高危因素的无症状 HUA 患者最佳的SUA干预点。资 料 和 方 法研究人群 回顾性搜集 2015 年 1 月2020 年12 月在复旦大学附属中山医院住院并因既往或入院时存在胸闷胸痛主诉，或因其他原因经医师评估需要排查冠心病而完成冠脉计算机断层血管造影（computed tomography angiography，CTA）检 查 的患者。纳入标准：（1）男性或绝经后女性；（2）诊断为高血压和 T2DM。诊断标准：根据出院诊断（检索字段：糖尿病+高血压）初步筛选患者，由专人查阅 患 者 入 院 录 及 查 房 录 复 核 确 认。排 除 标 准：（1）eGFR70%定义为 SCS。数据采集 经复旦大学附属中山医院伦理委员会批准（编号：B2020-407R），将信息检索要求提交至复旦大学附属中山医院大数据研究中心，提取患者数据信息，包括人口学数据（年龄、性别、身高及体重）、入院病史、实验室检查、影像学结果、治疗信息、出院诊断等，均由专人统一进行数据录入及318张卓君，等.2型糖尿病合并高血压的非痛风患者血尿酸水平与重度冠脉狭窄的相关性研究整理。因本研究为回顾性研究，知情同意书得到豁免。统计学分析 应用 SPSS 22.0软件统计分析所有数据。计量资料采用 xs 表示。组间比较时根据是否为正态分布应用 t检验或 Wilcoxon秩和检验进行分析。计数资料以频数和百分数表示，2检验用于比较组间差异，当样本量小于 5 时应用 Fisher精确检验。Logistic 回归分析用于确定因变量和自变量之间的关联。Pearson 相关性用于确定自变量与 SUA 之间的相关性。P420 mol/L 的患者 222 例（15.7%），SUA 分布 见 图 1。CTA 提 示 冠 脉 狭 窄 共 1 200 例（84.69%），其 中 198 例（13.97%）为 SCS。497 例（35.07%）合并高脂血症，246 例（17.36%）合并心律失常，211例（14.89%）合并脑梗史，26例（1.83%）合并糖尿病肾病，32 例（2.26%）合并糖尿病周围神经病变，64 例（4.52%）合并糖尿病视网膜病变，13 例（0.92%）诊断为急性冠脉综合征。合并/不合并 SCS 患者的特征比较 入组患者中共有 198 例（13.97%）CTA 提示 SCS，合并 SCS的患者中，男性比例、吸烟率、收缩压均更高，年龄更大。SUA、HbA1c、TG、LDL-ch、血沉、C 反应蛋白、血同型半胱氨酸（homocysteic acid，HCY）和外周血白细胞计数均更高，而 BMI、FBG、舒张压与不合 并 SCS 的 患 者 相 比，差 异 无 明 显 统 计 学 意义（表 1）。SUA 与 SCS 关系 按照 SUA 水平分组，观察SCS 患病情况，组间差异有统计学意义（2=35.21，P0.001），当 SUA480 mol/L 时，SCS 显 著 升高，且呈现逐渐上升趋势（图 2）。SUA 与 心 血 管 疾 病 风 险 因 素 的 相 关 性 对SUA 与传统心血管疾病风险因素行相关性分析，发现 SUA 与 BMI、TG 和 HCY 呈 正 相 关，而 与HbA1c、HDL呈负相关（表 2）。SUA 与 SCS 相关性的 Logistic 回归分析 为探索最佳 SUA 干预点，对 420480 mol/L 区间按照10 mol/L 间距取分界点（以是否分界点 SUA 水平分组），行 Logistic 回归分析，并观察不同分界点图 1入组患者血尿酸水平分布Fig 1Distribution of serum uric acid level in enrolled patients319复旦学报（医学版）2023年 5月，50（3）SCS 患病情况的比值比（odds ratio，OR）变化。在合并/不合并 SCS 患者的特征比较中发现，年龄、性别、BMI、收缩压、HbA1c、TG、LDL-ch 及吸烟史可能是影响 SCS 患病的风险因素（P0.05，表），同时纳入冠心病公认风险因素 BMI。在校正了上述风险因素后，SUA 以 430 mol/L 为界时，SCS 患者比例即开始出现显著统计学差异，且随着分界点SUA 水平升高，OR 值似有升高趋势，但差异不显著（表 3）。处方降尿酸治疗的 HUA 患者比例 根据现有国内指南，对于无痛风发作史但合并心血管高危因素的 HUA 患者，当 SUA480 mol/L 时应启动降尿 酸 治 疗，本 研 究 中 共 有 101 名 患 者 血 尿 酸 480 mol/L，其中仅 7 名（6.9%）在出院时接受或建议接受降尿酸药物治疗。表 1合并/不合并重度冠脉狭窄患者特征比较Tab 1Comparison of characteristics between patients with and without SCS n（%）or xsCharacteristicsMaleSmoking historyAge（y）BMI（kg/m2）FBG（mmol/L）HbA1c（%）SUA（mol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）ESR（mm/h）CRP（mg/dL）HCY（mol/L）WBC（109/L）SBP（mmHg）DBP（mmHg）With SCS（n=198）149（75.25）79（39.89）68.6510.6025.613.429.5510.827.831.63360.41113.222.131.662.361.0124.7124.6713.6137.9613.324.746.842.32141.6921.4877.8013.06Without SCS（n=1 219）706（57.92）326（26.74）66.1010.0825.603.638.297.827.501.56333.1288.151.911.452.140.8916.1118.338.0122.6412.145.016.441.98138.3519.9079.0812.432or t21.3914.443.280.051.932.593.871.902.922.952.701.972.542.16-1.34P0.0010.0010.0010.9640.0540.0100.0010.0460.0030.0030.0070.0490.0110.0310.182SCS：Severe coronary stenosis；BMI：Body mass index；FBG：Fasting blood glucose；HbA1c：Hemoglobin A1c；SUA：Serum uric acid；TG：Triglyceride；LDL-C：Low density lipoprotein-cholesterol；ESR：Rythrocyte sedimentation rate；CRP；C-reactive protein；HCY：Homocysteic acid；WBC：White blood cell；SBP；Systolic blood pressure；DBP：Diastolic blood pressure.SCS：Severe coronary stenosis.（1）vs.all the480 mol/L groups，SCS%in this group was significantly higher（P0.01）.图 2血尿酸水平与 SCS患病率Fig 2Serum uric acid level and prevalence of SCS%表 2血尿酸水平与心血管疾病危险因素的相关性Tab 2Correlation between SUA and risk factors of cardiovascular diseaseRisk factorsBMIFBGHbA1cTGLDL-CHDLCHOHCYSBPDBPSUACorrelation coefficient（r）0.185-0.018-0.1320.233-0.016-0.1860.0430.254-0.0340.015P0.0010.5080.0010.0010.5670.0010.120360 mol/L），此时尿酸盐就会沉积在组织中对人体造成多种伤害。受生活水平改善及饮食结构改变的影响，HUA 的发病率逐年升高，并呈现年轻化趋势，已成为仅次于糖尿病的第二大代谢疾病。美国健康和营养检查调查（NHANES 20072016）评估显示，男性 HUA 患病率为 20.2%，女性为 20.0%5。爱尔兰健康系统数据 指 出，20062014 年 HUA 的 男 性 患 病 率 从19.7%上升至 25.0%，女性患病率从 20.5%上升至24.1%6，20182019 年中国成年人 HUA 患病率约为 14.0%1。除引起痛风性关节炎外，HUA 与心血管疾病、糖尿病、肾功能不全等有着不容忽视的关联。其中尤以心血管疾病最常见、危害最大。和痛风相比，尿酸对心血管疾病作用的阈值更低，主要原因可能与氧化应激的产生和黄嘌呤氧化酶作用下生成的尿酸盐相关产物有关，并在很大程度上独立于尿酸盐沉积所致的炎症4。早在 1988 年 Framingham 研究就已报道 HUA与冠心病的相关性。很多临床研究和流行病学调查都已证实 HUA 与冠心病的近期和远期不良事件相关。HUA 不仅是冠心病的预测因子，还是冠脉三支病变的高危因素，并增加全因死亡率7-8。但由于冠心病患者通常合并多种危险因素包括高血压、血脂紊乱、糖尿病、饮酒、吸烟及使用利尿剂等，因此目前关于 HUA 是否为冠心病的独立危险因素仍有争议，相关研究得出的结论也并不完全一致9-10。Bagheri 等11的研究证实，SUA 水平与冠心病的发病率和严重度相关，但并不是独立相关，而是归因于与之关联的代谢综合征。Rodriguez-Hernandez 等12研究发现，伴有 HUA 的冠心病患者死亡率显著升高，但在应用 Cox 回归分析后，SUA 水平的统计学差异消失。另一方面，虽然既往研究为降尿酸治疗的潜在心血管获益提供了一定依据，痛风的降尿酸治疗启动时机及 SUA 达标水平也已获得世界公认，但对于不伴痛风病史的无症状 HUA 患者，降尿酸治疗启动时机及治疗目标均未达成共识。因发病率高，如全民降尿酸治疗将给社会带来沉重经济负担，造成医疗资源浪费。不规范治疗伴随的不良反应亦会给患者带来不必要风险。因此，流行病学研究虽证明 HUA 是心血管疾病发病的危险因素，但无法落实到临床治疗。在美国风湿病学会及亚太地区风湿病协会联盟的最新指南中13-14，因缺乏循证医学证据和实验依据，均未明确指出无症状 HUA 治疗建议，甚至反对无症状 HUA 的药物降尿酸治疗。国内虽有指南推荐15，但更多参考的是专家意见，而非基于大规模人群研究，且指南也未做详细风险分层，实际治疗执行率及依从性较差。因此，目前仍需更多研究探索识别 HUA 患者中伴发心血管疾病高危人群的方法，对特定人群制定不同的干预策略。本研究发现 SUA 与 T2DM 合并高血压的非痛风患者更易患 SCS。根据 2019年中国高尿酸血症与痛风诊疗指南15，对于无痛风发作史的 HUA 患者，有下列合并症之一，SUA480 mol/L 起始降尿酸治疗：高血压、脂代谢异常、糖尿病、肥胖、脑卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性肾石病、肾功能损害（CKD2 期），但未提及合并多种高危因素的患表 3SUA与 SCS患病率的 Logistic 回归分析Tab 3Logistic regression analysis of SUA and prevalence of SCSSUA420 mol/L430 mol/L440 mol/L450 mol/L460 mol/L470 mol/L480 mol/LOROR0=1.936OR1=1.365OR0=2.096OR1=1.586OR0=2.356OR1=1.877OR0=2.520OR1=2.143OR0=2.726OR1=2.314OR0=2.992OR1=2.487OR0=3.385OR1=2.87495%CI1.351-2.7750.891-2.0901.442-3.0461.023-2.4591.599-3.4721.198-2.9401.678-3.7831.343-3.4201.784-4.1661.415-3.7841.938-4.6181.503-4.1142.166-5.2921.706-4.839P0.0010.1530.0010.0390.0010.0060.0010.0010.0010.0010.0010.0010.001420 mol/L）的 患 者 占 比15.7%，高于我国最近的流行病调查数据（HUA 人群患病率 14.0%）1，提示合并 T2DM 及高血压的患者发生 HUA 的可能性要高于普通人群，也可能是由于我们为排除雌激素水平对 SUA 水平的干扰，在纳入患者时排除了绝经前女性所致。在相关性分析中，我们发现，SUA 与 BMI、TG、HCY 等传统心血管病高危因子呈正相关，而与保护因子 HDL 呈负相关，这有助于阐明 SUA 在心血管疾病中的作用。而有趣的是，SUA 与 HbA1c 呈负相关。多年来，SUA 与葡萄糖代谢之间的关系一直是研究热点。大部分研究证实，HUA 与 T2DM 的发生有关16。荟萃分析表明 SUA 每增加 1 mg/dL，患 T2DM 的风险增加 17%17。胰岛素抵抗被认为是 SUA 与 T2DM 之间关联的机制。尿酸通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶产生氧化应激，并产生氧化脂质和炎症介质18。这种氧化应激会抑制脂联素的合成，导致胰岛素抵抗。且尿酸可诱导胰岛细胞氧化应激，抑制胰岛 细胞功能19。此外，HUA 显著降低了单磷酸腺苷激活的蛋白激酶活性，导致肝脏葡萄糖生成增加20。然而，目前还没有确凿的证据证明 SUA 和血糖存在独立的关联。部分研究表明，尿酸和葡萄糖浓度之间存在“钟形”拟合。随着血糖浓度的升高，SUA 在初始升高后趋于下降21-22。HbA1c是血液中葡萄糖游离醛基与血红蛋白游离氨基结合的产物，由于其具有较好的稳定性，已成为常用的糖尿病临床指标，该指标反映患 者 近 23 个 月 的 血 糖 水 平。Anothaisintawee等23及 Baral 等24的研究中发现 SUA 与 HbA1c 没有直接相关性。Cui等25分析了新诊断 T2DM 患者血清尿酸与 HbA1c 的关系，发现无论患者性别，高胰岛素组的 SUA 浓度与 HbA1c 呈负相关，而低胰岛素组中没有发现相关性。作者认为当血胰岛素水平升高时，胰岛素可能同时控制 SUA 和血糖的浓度，可解释尿酸和血糖之间的负相关。另外的合理机制可能是 T2DM 患者高浓度血糖能抑制近端肾小管的尿酸重吸收，从而导致 SUA 降低21。SUA与血糖关系的争议也为糖尿病患者确定适宜的SUA干预点提出了挑战。本研究为单中心回顾性病例分析，样本量较小，住院患者合并疾病较复杂，合并糖尿病及高血压病程不一且合并用药种类差异较大，且基于入院病史的数据采集可能有部分信息遗漏，这些因素均可能对研究结果造成偏倚。纳入患者多为择期入院，最终诊断为急性冠脉综合征的患者比例很低（0.92%），而心肌缺血症状明显的急症患者多在急诊入院后直接行紧急经皮冠状动脉造影及介入治疗，这部分患者因缺少冠脉 CTA 数据，并未纳入该研究，低估了 SCS 的真实患病情况。本研究发现SUA水平升高的患者出现 SCS的风险更高，但无法确定 HUA 究竟是冠心病的致病因素还是伴随症状，未来仍需更多大样本前瞻性研究证明降尿酸治疗对合并心血管高危因素患者的获益。作者贡献声明张卓君文献调研与整理，数据收集、整理与统计，论文撰写与修订。孙颖数据分析，统计方法指导。刘冬梅，周彬彬数据收集与整理。马莉莉可行性分析，论文修订。赵琳数据分析，监督指导。姜林娣论文构思、设计与修订。利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突。参 考 文 献1 ZHANG M，ZHU X，WU J，et al.Prevalence of hyperuricemia among Chinese adults：findings from two nationally representative cross-sectional surveys in 201516 and 201819 J.Front Immunol，2022，12：791983.2 WHO.Cardiovascular diseases（CVDs）EB/OL.（2021-06-11）2022-03-25.https：/www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-（cvds）.3 BORGHI C，DOMIENIK-KARLOWICZ J，TYKARSKI A，et al.Expert consensus for the diagnosis and treatment of patient with hyperuricemia and high cardiovascular risk：2021 update J.Cardiol J，2021，28（1）：1-14.322张卓君，等.2型糖尿病合并高血压的非痛风患者血尿酸水平与重度冠脉狭窄的相关性研究4 VIRDIS A，MASI S，CASIGLIA E，et al.Identification of the uric acid thresholds predicting an increased total and cardiovascular mortality over 20 YearsJ.Hypertension，2020，75（2）：302-308.5 CHEN X，YOKOSE C，RAI S，et 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