3D肿瘤支架的研究进展及其在药物筛选中的应用.pdf
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1、第4 9卷 第3期2 0 2 3年6月东华大学学报(自然科学版)J OUR NA L O F D ON GHUA UN I V E R S I T Y(NA TUR A L S C I E N C E)V o l.4 9,N o.3J u n.2 0 2 3 文章编号:1 6 7 1-0 4 4 4(2 0 2 3)0 3-0 0 1 7-0 9 D O I:1 0.1 9 8 8 6/j.c n k i.d h d z.2 0 2 1.0 6 9 2收稿日期:2 0 2 1-1 2-1 1基金项目:国家自然科学基金青年项目(8 1 8 0 2 5 6 9)通信作者:胡梦博,男,主治医师,研究
2、方向为泌尿系统肿瘤的临床与基础,E-m a i l:h u m e n g b o f u d a n.e d u.c n;李超婧,女,讲师,研究方向为医用纤维基材料,E-m a i l:l c j d h u.e d u.c n引用格式:傅思佳,刘星星,胡梦博,等.3 D肿瘤支架的研究进展及其在药物筛选中的应用J.东华大学学报(自然科学版),2 0 2 3,4 9(3):1 7-2 5.F U S J,L I U X X,HU M B,e t a l.T h r e e-d i m e n s i o n a l t u m o r s c a f f o l d:r e s e a r c
3、 h a d v a n c e s a n d a p p l i c a t i o n i n d r u g s c r e e n i n g J.J o u r n a l o f D o n g h u a U n i v e r s i t y(N a t u r a l S c i e n c e),2 0 2 3,4 9(3):1 7-2 5.3 D肿瘤支架的研究进展及其在药物筛选中的应用傅思佳1 a,刘星星1 a,胡梦博2,李超婧1 a,1 b,王富军1 a,1 b,王 璐1 a,1 b(1.东华大学 a.纺织学院,b.纺织面料技术教育部重点实验室,上海 2 0 1 6
4、2 0;2.复旦大学附属华山医院泌尿外科,上海 2 0 0 0 4 0)摘要:3 D肿瘤支架作为新兴的肿瘤细胞培养平台,能够重现肿瘤组织的3 D结构,提供仿生微环境和降低肿瘤细胞的药物敏感性,在肿瘤生理学研究和肿瘤耐药机制研究中具有独特优势。综述了3 D肿瘤支架的类型及其优缺点,从模拟肿瘤-间质细胞相互作用和肿瘤内部梯度缺氧环境两方面介绍了3 D肿瘤支架模拟肿瘤微环境的研究进展,并对3 D肿瘤支架在药物筛选中的应用进行分析。揭示了肿瘤支架在研究肿瘤耐药性机制、开发新型抗肿瘤药物,以及作为个性化肿瘤治疗临床前平台中的重要作用。最后对肿瘤支架的构建和应用提出设想和展望,旨在为构建高仿真肿瘤模型,研
5、究肿瘤的异质性和肿瘤治疗方法提供参考。关键词:3 D肿瘤支架;药物筛选;肿瘤微环境;肿瘤模型;3 D细胞培养中图分类号:R 3 1 8.0 8 文献标志码:AT h r e e-d i m e n s i o n a l t u m o r s c a f f o l d:r e s e a r c h a d v a n c e s a n d a p p l i c a t i o n i n d r u g s c r e e n i n gF U S i j i a1 a,L I U X i n g x i n g1 a,HU M e n g b o2,L I C h a o j i
6、n g1 a,1 b,W AN G F u j u n1 a,1 b,W AN G L u1 a,1 b(a.C o l l ege o f T e x t i l e s,b.K ey L a b o r a t o ry o f T e x t i l e S c i e n c e&T e c h n o l og y,M i n i s t ry o f E d u c a t i o n,1.D o ngh u a U n i v e r s i ty,S h a ngh a i 2 0 1 6 2 0,C h i n a;2.D epa r t m e n t o f U r o
7、l og y,H u a s h a n H o spi t a l,F u d a n U n i v e r s i ty,S h a ngh a i 2 0 0 0 4 0,C h i n a)A b s t r a c t:A s a pr o m i s i ng pl a t f o r m f o r t u m o r r e s e a r c h,3 D t u m o r s c a f f o l d s a r e a b l e t o r epr o d u c e t h e 3 D s t r u c t u r e o f t u m o r t i s s
8、 u e,pr o v i d e a b i o n i c m i c r o e n v i r o n m e n t a n d r e d u c e t h e d r ug s e n s i t i v i ty o f t u m o r c e l l s,w h i c h h a v e u n iqu e a d v a n t age s i n t u m o r phys i o l og y a n d t u m o r d r ug r e s i s t a n c e m e c h a n i s m.T h e ty pe s o f 3 D t
9、 u m o r s c a f f o l d s a n d t h e i r a d v a n t age s a n d d i s a d v a n t age s w e r e r e v i e w e d.T h e r e s e a r c h pr ogr e s s o f 3 D t u m o r s c a f f o l d s m i m i c k i ng t u m o r m i c r o e n v i r o n m e n t w a s i n t r o d u c e d i n t e r m s o f s i m u l a
10、 t i ng t u m o r-m e s e n c hym a l c e l l i n t e r a c t i o n s a n d t u m o r i n t e r n a l gr a d i e n t hy po x i c e n v i r o n m e n t,a n d t h e ap pl i c a t i o n o f 3 D t u m o r s c a f f o l d s i n d r ug s c r e e n i ng w a s a n a lyz e d.T h i s r e v i e w d e m o n s t
11、 r a t e s t h e i mpo r t a n c e o f t u m o r s c a f f o l d s i n u n d e r s t a n d i ng t u m o r d r ug r e s i s t a n c e m e c h a n i s m s,d e v e l opi ng n o v e l a n t i t u m o r d r ugs,a n d s e r v i ng a s a pr e c l i n i c a l pl a t f o r m f o r pe r s o n a l i z e d t u
12、m o r t h e r ap y.T h e c o n s t r u c t i o n a n d ap pl i c a t i o n o f 东华大学学报(自然科学版)第4 9卷 t u m o r s c a f f o l d s a r e e n v i s i o n e d a n d pr o spe c t e d,a i m i ng t o pr o v i d e a r e f e r e n c e f o r t h e c o n s t r u c t i o n o f h igh s i m u l a t i o n t u m o r m
13、 o d e l s a n d t h e s t u dy o f t u m o r h e t e r oge n e i ty a n d t u m o r t r e a t m e n t m e t h o d s.K e y w o r d s:3 D t u m o r s c a f f o l d;d r ug s c r e e n i ng;t u m o r m i c r o-e n v i r o n m e n t;t u m o r m o d e l;3 D c e l l c u l t u r e 世界卫生组织(WHO)发布的数据1显示,2 0 2
14、 0年全球新发肿瘤病例数为1 9 2 9万,预计未来2 0年全球肿瘤患者人数将增加6 0%2。肿瘤临床前模型的研究对阐明肿瘤进展、转移相关的复杂机制十分重要,并且能够为肿瘤药物筛选提供验证和预测的平台。构建肿瘤模型主要有2 D肿瘤细胞培养、3 D肿瘤细胞培养和动物体内肿瘤培养3种方法。2 D肿瘤细胞培养系统和动物模型已辅助开展了部分肿瘤学研究,但这两种模型存在一些缺陷,因此不能完全转化为临床试验。2 D培养体系能够为肿瘤病理研究提供信息,但是肿瘤细胞在2 D模型中以单层形式增殖,缺乏细胞-细胞、细 胞-细 胞 外 基 质(e x t r a c e l l u l a r m a t r i
15、x,E CM)的相互作用关系3,导致基因表达、蛋白质合成与体内环境存在明显差异4。此外,2 D培养体系的物质交换方式无法模拟体内肿瘤组织的氧气、营养物质和代谢废物的转运梯度5。因此,2 D培养无法模拟生理肿瘤微环境(t u m o r m i c r o e n v i r o n m e n t,TME),这限制了它在药物筛选中的应用。携带肿瘤的动物模型是监测药物利用度、治疗效果和剂量毒性的重要工具。但是种间差异导致结果重现性差,使用动物模型测试抗肿瘤药物并转化为临床试验的比例不到8%6。出于伦理及成本考虑,利用动物进行疾病研究或药物试验时应符合3 R(r e d u c t i o n,r
16、 e p l a c e m e n t,r e f i n e m e n t)原 则7。因此,资助机构建议使用细胞培养模型替代动物模型,从而减少用于肿瘤研究和药物评估的动物数量。为弥补2 D培养和动物模型的缺陷,研究者们开发了多种3 D肿瘤细胞培养技术,主要是利用不同材料、成型技术构建具有3 D结构的细胞载体及细胞团。相比2 D培养,3 D培养能够通过重建细胞-细胞、细胞-E CM相互作用的3 D通信网络,重现体内肿瘤微环境和肿瘤细胞生物学行为8-1 0。通过调控环境因素或添加额外的刺激,可用3 D肿瘤模型模拟更真实的肿瘤微环境,从而减小体外细胞模型与体内肿瘤间的差异。现有3 D培养技术主
17、要包含多细胞肿瘤球体和3 D肿瘤支架两种类型。多细胞肿瘤球体存在尺寸/形态不均匀、可重复性低等不足之处。基于3 D支架的肿瘤模型能够提供更接近E CM的结构,因此与肿瘤生理环境具有更强的相关性,是研究肿瘤病理学和对肿瘤药物进行临床前筛选的重要工具。基于以上背景,本文重点关注基于支架的3 D肿瘤模型及其应用领域,综述了3 D肿瘤支架的类型,探讨基于支架的3 D肿瘤模型模拟TME的研究进展,以 及 这 类 肿 瘤 支 架 在 药 物 筛 选 方 面 的应用。1 3 D肿瘤支架的类型 3 D肿瘤支架可为肿瘤细胞培养提供理想的结构和环境,因为其较高的比表面积有利于细胞黏附增殖,多孔结构可为营养物质和代
18、谢废物提供运输途径。构建3 D肿瘤支架的材料分为天然材料(如胶原1 1、丝素蛋白1 2、透明质酸1 3、藻酸盐1 4等)和合成材料(如聚己内酯1 5、聚乙二醇及其衍生物1 6、聚丙交酯乙交酯1 7等)。此外,加入生长因子、蛋白质或矿物质可以模拟肿瘤微环境和增强细胞活性,如在聚己内酯静电纺丝支架上涂覆磷酸钙来模拟乳腺肿瘤骨转移环境1 8。3 D肿瘤支架的类型主要包括静电 纺 丝 支 架1 9-2 1、水 凝 胶 支 架(水 合 态/冻 干态)1 1,1 3,2 2-2 4、脱细胞基质支架2 5-2 7、3 D打印支架2 8-3 0等(见表1)。1.1 静电纺丝支架 静电纺丝技术利用电流体动力学原
19、理,使聚合物溶液/熔体在高压下克服表面张力被拉伸,然后沉积到收集装置上形成随机或取向的微纳米纤维3 1。由微纳米纤维堆积成的静电纺丝支架形成了孔隙率较高的互连网络,具有类似天然细胞外基质的结构2 1,3 2。静电纺丝支架可为肿瘤细胞活动提供物理结构支持,有利于细胞重现体内形态,还可通过改变工艺参数调整孔隙率、纤维形态和组成成分等,以满足不同细胞的培养要求,因此被认为是一种理想的3 D肿瘤细胞培养支架。研究证实,纤维形态(纤维直径和纤维取向)会对肿瘤细胞的行为产生直接影响3 3。此外,用E CM衍生的蛋白质或多肽对微纳米纤维进行表面修饰可以提高支架与肿瘤E CM的相似性3 4。然而静电纺丝支架中
20、纤维堆砌紧密,呈二维膜状结构3 5,限制了细胞在支架上的三维渗透及迁移。因此,需要将微纳米纤维膜制备成具有大孔结构的3 D支架。81 第3期傅思佳,等:3 D肿瘤支架的研究进展及其在药物筛选中的应用表1 肿瘤细胞3 D培养支架类型及其优缺点T a b l e 1 T y p e s o f 3 D c u l t u r e s c a f f o l d s f o r t u m o r c e l l s a n d t h e i r a d v a n t a g e s a n d d i s a d v a n t a g e s支架类型支架形态优点缺点静电纺丝支架1 9-2 1
21、由纳 米 或 微 米 尺 寸 的纤维密集堆积的网络具有E CM仿生结构;纤维直径、尺寸可调纤维堆砌致密影响细胞浸润;纺丝溶剂具有细胞毒性水凝胶支架(水合态)1 3,2 2-2 3纤维 状 的 致 密 凝 胶 交联网络类似天然E CM的生物活性、黏 弹 性;可 封 装 生 物 活 性分子力学性能差;无法形成精确可重复的结构;孔隙小水凝胶支架(冻干态)1 1,2 4类似 泡 沫 的 多 孔 互 连网络孔径的大 小 和取 向可 调;高孔隙率交联前力学性能差;冷冻过程可能引起结构差异;耗时长脱细胞基质支架2 5-2 7柔软的半透明支架能较好地保留E CM交 联 前 力 学 性 能 差;存 在 批 次
22、间差异3 D生物打印支架2 8-3 0具有 明 确 的 孔 隙 形 状和尺寸的多层结构可准确沉积不同类型的细胞和材料;自 动 化、通 量 高、适用性广泛技术要求和成本高;对热敏或压敏材料不适用;挤压产生的剪切力影响细胞活性 现有的策略主要有以下几种:一是利用外力将静电纺丝支架制备成短纤维分散到液体中,冷冻干燥得到高度多孔(9 9%)的三维纳米纤维海绵3 6;二是气体发泡,例如将不同形状的2 D静电纺丝支架浸入N a B H4水溶液中,利用反应产生的气体使其膨胀,控制反应时间可以得到不同厚度和形状的3 D支架3 7;三是使用双喷嘴和多层静电纺丝方法制备高孔隙率的复合3 D纳米纤维支架3 8;四是
23、将静电纺丝与3 D打印技术相结合以获得具有精确形状、可控大孔结构和纤维表面的支架3 9。然而,这些方法制备的均是短纤维支架,抗压缩性能不足,在外部压力下易产生碎屑。此外,气体发泡是一种随机的过程,通常会在纤维网络内产生非常不均匀的孔径分布;多层结构的支架则孔径相对较小,不利于细胞浸润;3 D打印技术的工艺较为复杂,需要先实现单根短纤维的高效黏合和纤维基墨水的均匀挤出。1.2 水凝胶支架 水凝胶是由共价键或分子内和分子间的吸引力组成的含水率较高的聚合物交联网络4 0。这种独特的三维黏弹性网络可为氧气、营养物质和代谢废物的扩散和交换提供支持,并且展现出良好的生物相容性和模拟肿瘤E CM能力4 1。
24、同时,细胞也可通过分泌E CM重塑水凝胶结构,因此水凝胶也常用于肿瘤侵袭和转移的研究4 2。水凝胶的另一项优点是能够封装和释放生物活性剂,为体外肿瘤细胞培养提供生长因子以研究肿瘤基质中生长因子的化学动力学4 3-4 4。由常规方法制得的水凝胶的孔径通常在几纳米到几十纳米之间,这种尺寸限制了细胞在水凝胶中的迁移,因此研究者们开发了添加致孔剂、气体发泡、相分离等技术以制备大孔径水凝胶,但仍然难以控制孔径、孔的取向排列和孔隙网络的互连性4 5。冷冻干燥后的水凝胶支架(简称冻干支架)具有更明确的互连圆形/椭圆形多孔结构2 3。通常将溶液冷冻到冰点以下,然后在真空中干燥,使冰晶升华而形成具有互连多孔结构
25、的干燥海绵状支架。冻干支架的孔隙结构受冷冻速度、冷冻温度分布和模具尺寸的影响。较低的冷冻速度有利于形成大尺寸的冰晶,冰晶升华后可获得具有大孔径的均质结构4 6;较低的 冷 冻 温 度 导 致 冰 晶 尺 寸 和 形 成 的 孔 径 较小4 7;使用不同尺寸的模具(细胞培养板)制备冻干支架时,由6孔模具制得的冻干水凝胶的孔径分布最不均匀,而1 2孔和2 4孔模具制得的冻干水凝胶中观察到各向同性的孔,由最小尺寸模具(4 8孔)制得的冻干水凝胶的孔径分布最均匀,这是因为小尺寸模具中水凝胶冻干时为单向凝固4 8。然而,水合态水凝胶支架和冻干支架的力学性能都不足以为细胞提供机械支持,更难以模拟肿瘤组织刚
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