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食物成瘾症、节俭基因，司美格鲁肽（2.4 mg）能否攻破这些减肥路上的障碍？
丁香园
 2024年10月30日 11:57 浙江
作为一种肆虐全球的慢性疾病，肥胖症可引发多种疾病，影响民众身心健康和降低生活质量，同时还会增加社会健康保健负担，最终导致死亡风险增加[1]。尽管治疗肥胖症的方法包括生活方式干预、药物治疗和代谢减重手术等多种治疗手段，但既往在药物选择方面，我国可选择的药物十分有限，这往往导致临床医生望「肥」兴叹[2,3]。
 近日，司美格鲁肽注射液（2.4 mg）（商品名：诺和盈®）已得到国家药品监督管理局（NMPA）获批，用于成人超重或肥胖症患者的长期体重管理，初始身体质量指数（Body mass index，BMI）需符合以下条件[4]：
BMI ≥ 30 kg/m2
或 27 kg/m2 ≤ BMI < 30 kg/m2 之间且存在至少一种体重相关合并症，例如高血糖、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等。
随着用于长期体重管理的司美格鲁肽（2.4 mg）在我国的获批，相信这种新型长效胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1 RA）将给临床望「肥」兴叹的局面带来一定的缓解。那么，人类到底是因何而胖？近期获批用于长期体重管理的司美格鲁肽（2.4 mg）又是如何发挥减重作用的呢？一周一次的司美格鲁肽（2.4 mg）能否「拿捏」肥胖症？为寻求答案，我们诚挚邀请了中南大学湘雅三医院朱晒红教授，为我们探讨肥胖的发生发展过程及新型减重药物司美格鲁肽（2.4 mg）的减重机制，以期为临床医生在体重管理时带来参考。
Q1：在全球肥胖肆虐的背景下，为何人类会出现肥胖这一现象？有哪些机制参与了肥胖的发生发展过程？
在中国，当患者的 BMI ≥ 28 kg/m2 时即可诊断为肥胖[3]，与肥胖症在全球的肆虐一样，我国肥胖症患者人数也在不断攀升[1]。前不久，国家卫健委等 16 部门联合召开了关于肥胖症体重管理的新闻发布会，会议指出，到 2030 年，中国的肥胖人群患病率将达到 65.3%，相关的医疗费用将达到全国医疗费用总额的 1/4[5,6]。这是非常严峻的时刻，意味着我国将步入「未富先胖」的肥胖大国行列。
从病因上看，多种机制被认为参与了肥胖的发生，其中食物成瘾症是主要的机制之一[7]。如果超重或肥胖患者无法理性地控制某种食物的食用量和食用时间，对该食物产生耐受、戒断、渴求等行为，可能就合并食物成瘾症，这与下丘脑控制食欲和调节摄食行为的神经核团，以及大脑的进食犒赏系统的异常有关，进而导致摄入的能量超过消耗的能量，最终造成肥胖[7]。
其次，胃容量过大、饥饿素产生过多也被认为与肥胖的发生发展相关[8]。对于 BMI > 35 kg/m2 的肥胖患者，研究发现其胃容量在饱食以后可达 3,000 mL～5,000 mL，远远大于非肥胖者饱食后的 1,000 mL，因此此类肥胖患者需要比非肥胖者进食更多的食物才具有明显的饱腹感；同时，这类患者的胃底黏膜细胞可以产生更多的饥饿素，饥饿素通过作用于下丘脑，可刺激食欲的产生并增加摄食，因此，与体重正常及体重偏瘦者相比，这类患者由于体内饥饿素升高明显，具有更加旺盛的食欲[8]。
此外，肥胖患者还可能是「节俭基因」的携带者[9]。「节俭基因」假说认为人类的祖先为适应贫穷和饥饿的环境，会逐渐形成一种储存剩余能量的能力，以提高自身生存概率，当这种能量储存基因暴露于食物供给丰富的现代生活时，即成为了一种可能对机体产生危害的基因，从而引起肥胖[9]。
Q2：基于肥胖发生发展过程中涉及的多种机制，肥胖症可带来哪些健康危害？其中，哪类肥胖更需要得到临床的重点关注和干预？
对于超重或肥胖患者而言，如果体内的脂肪仅在皮下沉积，可能暂时不会造成明显危害，此时这类肥胖被称为「健康型肥胖」；如果在能量严重过剩的情况下，多余的能量不能有效地储存在脂肪组织中，此时大量的脂肪将随着血液循环到达非脂肪组织，如肝脏、骨骼肌、胰腺等，引起脂肪异位沉积，并导致器官代谢异常，此时这类肥胖则被称为「病理性肥胖」[10]，即肥胖进入了失代偿期，当这类肥胖长期发生时，还可能引发代谢综合征。
当脂肪沉积于肝脏时，可引起肝脏代谢紊乱，如造成葡萄糖激酶（GK）表达下降，进而影响调控控糖激素的释放和葡萄糖处置，造成血糖升高，甚至出现胰岛素抵抗[11]；由于血脂也需经过肝脏进行代谢，因此当脂肪沉积于肝脏时，由肝脏合成且能将血液胆固醇转运至肝脏的载脂蛋白——高密度脂蛋白（HDL）也会下降，从而造成血脂升高[12]。此外，由肝脏进行代谢的尿酸、激素等也会出现紊乱，从而引发高尿酸血症、女性多囊卵巢综合征以及小儿隐匿性阴茎等[13]。
 除此之外，肥胖还可引起睡眠呼吸暂停综合征、心脑血管疾病、肾功能衰竭等 200多种疾病。因此失代偿期的肥胖必须得到临床的高度重视和干预。
Q3、面对肥胖症的危害，目前临床上有哪些针对肥胖症的治疗方法？在众多针对肥胖的治疗中，用于长期体重管理的司美格鲁肽（2.4 mg）的出现给临床肥胖症的治疗带来了希望，那么其减重原理是什么？
肥胖症的管理策略主要包括生活方式干预、药物治疗和手术治疗[3]。超重或轻度肥胖患者可采用生活方式干预获得效果，生活方式干预治疗失败者则可选择药物治疗[3]。重度肥胖患者需进行代谢手术治疗，主要包括腹腔镜胃袖状切除术（LSG）和腹腔镜 Roux-en-Y 胃旁路术（LRYGB）。LSG 是以缩小胃容积为主的手术方式，切除胃底和胃大弯，可改变部分胃肠激素水平（如降低饥饿素）；LRYGB 是在贲门下方建立容积约为 30 mL 的胃小囊，可以降低饥饿素水平，增强饱腹感[14]。
在药物治疗方面，过去的减重药物中枢性不良反应较大，而用于长期体重管理的司美格鲁肽（2.4 mg）的出现，为减重的药物治疗提供了全新的选择，其减重机制主要有以下三点[15,16]：
第一，司美格鲁肽（2.4 mg）可减少能量摄入和抑制食欲：司美格鲁肽（2.4 mg）主要作用于下丘脑的摄食中枢，使肥胖患者产生饱腹感，从而发挥减少食欲和能量摄入的作用；司美格鲁肽（2.4 mg）还可通过抑制肥胖患者饥饿素的分泌，从而抑制食欲。
第二，司美格鲁肽（2.4 mg）可延缓胃排空，增加饱腹感：司美格鲁肽（2.4 mg）可作用于胃肠道，减缓胃肠道的蠕动，让胃处于相对麻痹的状态，同时可通过增加胃张力，来延缓肥胖患者的胃排空和增加饱腹感。
第二，司美格鲁肽（2.4 mg）可改变食物偏好：司美格鲁肽（2.4 mg）可通过抑制犒赏-评估通路和动机-驱动通路，改变患者的食物偏好，从而改善食物成瘾症，解决部分患者未进食时的饥饿感和进食后的未满足感，以及饥饿时可能存在的心慌、气促、抑郁等严重「体瘾」问题。
Q4、如您所言，用于长期体重管理的司美格鲁肽（2.4 mg）可以实现每周给药一次，能否请您结合其药物结构特点，谈谈为何司美格鲁肽（2.4 mg）可以实现一周给药一次？基于司美格鲁肽的（2.4 mg）在减重方面的作用机制和分子结构特点，请您谈谈关于其药理学特点有何特别之处？
司美格鲁肽（2.4 mg）仅需每周给药一次，与 ３ 个重要的结构修饰密切相关，这使其成为半衰期较长的长效 GLP-1 RA[17,18]：
首先，司美格鲁肽（2.4 mg）以天然人 GLP-1 分子为基础，在第 26 位的赖氨酸上增加了 18 个长度的碳链和间隔物，这一结构使司美格鲁肽（2.4 mg）与白蛋白的结合更为紧密，从而防止肾脏的滤过清除，延长半衰期；
同时，第 8 位氨基酸由丙氨酸取代为 α氨基异丁酸，改变了二肽基肽酶 Ⅳ 的剪切位点，使半胱氨酸对二肽基肽酶 Ⅳ 的降解具有抵抗力，进一步延长了半衰期；
此外，第 34 位的氨基酸从赖氨酸取代为精氨酸，通过限制分子中剩余赖氨酸的酰化选择来提高半胱氨酸的稳定性。

图 1 司美格鲁肽（2.4 mg）分子结构（图源：根据参考文献[17]设计）
基于司美格鲁肽（2.4 mg）在减重方面的作用机制和分子结构特点，司美格鲁肽（2.4 mg）药理学特点有如下特别之处[16-18]：
从药效学来看，司美格鲁肽（2.4 mg）不仅具有降低食欲、饥饿感和预期摄食量等作用，还降低空腹甘油三酯和极低密度脂蛋白（VLDL）水平；从药代动力学来看，司美格鲁肽（2.4 mg）的绝对生物利用度为 89%，且与血浆白蛋白广泛结合 > 99%，主要通过肽骨架的蛋白酶剪切和脂肪酸侧链的顺式 β 氧化和广泛代谢，尿液和粪便为司美格鲁肽（2.4 mg）的主要排泄途径，约 3% 的吸收剂量以原型经尿液排泄。肝肾功能损害对司美格鲁肽（2.4 mg）的药代动力学并无临床意义的影响[17]。
从药物相互作用来看[17]，司美格鲁肽（2.4 mg）与常用药物阿托伐他汀、二甲双胍、华法林及地高辛等无明显临床意义的相互作用。需要注意的是，由于司美格鲁肽（2.4 mg）可延迟胃排空，可能影响同时服用的口服药物的吸收[17]。
Q5、司美格鲁肽（2.4 mg）作为全球首个用于成人超重或肥胖症患者的长期体重管理的 GLP-1 RA 周制剂，您能否结合相关循证证据，谈谈用于长期体重管理的司美格鲁肽（2.4 mg）在减重疗效和安全性方面的表现？其在我国的获批具有哪些临床意义？
在循证证据方面，STEP 系列研究是评价司美格鲁肽（2.4 mg）用于减重疗效的全球 III 期临床研究，所有参与者都是超重或肥胖成年人，旨在评估每周 1 次皮下注射司美格鲁肽（2.4 mg）相比安慰剂对肥胖患者的治疗效果和安全性。STEP 系列研究结果显示，持续使用司美格鲁肽（2.4 mg）可使受试者实现平均 17%（16.8 kg）的体重降幅；安全性方面，司美格鲁肽（2.4 mg）在 STEP 系列研究中安全性和耐受性良好，最常见的不良反应是轻微且一过性的胃肠道事件[18-19]。
以中国成年超重或肥胖患者为主要受试者的 STEP 7 研究还提示，自基线到第 44 周，司美格鲁肽（2.4 mg）组患者平均体重减轻 12.1%，安慰剂组降低 3.6%，估计治疗差异 -8.5%（95% CI：-10·2～-6·8，P < 0.0001）；此外，在有效减重的同时，司美格鲁肽（2.4 mg）组还可减少腰围、降低收缩压以及改善 36 条目简明健康量表（SF-36）生理功能等，为患者带来多重代谢获益；在安全性方面，司美格鲁肽（2.4 mg）组最常见是轻中度、一过性的胃肠道不良事件[20]。该研究进一步证实了用于长期体重管理的司美格鲁肽（2.4 mg）在中国人群中的有效性和安全性。
肥胖症的危害极大，如不积极管理将导致严重的不良结局。随着用于长期体重管理的司美格鲁肽（2.4 mg）在我国获批上市，面对肥胖症，我国临床不仅多了一种重要的治疗手段，而且可根据不同的肥胖人群选择各种不同的最优治疗方案。如对于中度肥胖患者，司美格鲁肽（2.4 mg）能够发挥重要的作用；对于重度肥胖患者，司美格鲁肽（2.4 mg）还可与代谢手术的联合使用，相辅相成，从而获得良好的减重疗效。
总结
成人肥胖症的患病率明显上升，给个人和社会带来沉重负担，已经成为全球范围内的公共卫生问题。但过去减重治疗手段有限，仅有代谢手术和少数药物治疗的减重效果较为显著。随着用于长期体重管理的司美格鲁肽（2.4 mg）在我国获批上市，我国成人超重或肥胖患者的望「肥」兴叹的局面将得到改变。司美格鲁肽（2.4 mg）具有独特的分子结构，半衰期长达 165 h，可实现每周给药一次，并可通过多种机制带来减重疗效，且耐受性良好。与此同时，司美格鲁肽（2.4 mg）还可改善腰围、血压、血脂、血糖等多种心血管风险因素以及提高生活质量，这表明司美格鲁肽（2.4 mg）不仅能「拿捏」肥胖症，还能为患者带来多重健康获益。
注：不同剂量的司美格鲁肽注射液用于不同的适应证，本材料所提及的司美格鲁肽（2.4 mg）注射液的适应证均为适用于长期体重管理治疗的 GLP-1 RA 周制剂。其具体适应证为：适用于在控制饮食和增加体力活动的基础上对成人患者的长期体重管理，初始体重指数（BMI）符合以下条件：≥ 30 kg/m2（肥胖），或 ≥ 27 kg/m2 至 < 30 kg/m2（超重）且存在至少一种体重相关合并症，例如高血糖、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等。