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本附录包含的各章节本附录包含的各章节第一章第一章 范围范围第二章第二章 原则原则第三章第三章 洁净度级别及洁净度级别及监测监测第四章第四章 隔离操作技术隔离操作技术第五章第五章 吹灌封技术吹灌封技术第六章第六章 人员人员第七章第七章 厂房厂房第八章第八章 设备设备第九章第九章 消毒消毒第十章第十章生产管理生产管理第十一章第十一章 灭菌工艺灭菌工艺第十二章第十二章灭菌方法灭菌方法第十三章第十三章无菌药品的最无菌药品的最终处理终处理第十四章第十四章质量控制质量控制第十五章第十五章术语术语第三章第三章 洁净度级别及监测洁净度级别及监测 v洁净区必须洁净区必须符合相应符合相应的洁净度要求，包括达到的洁净度要求，包括达到“静静态态”和和“动态动态”的标准。（第八条的标准。（第八条）v无菌药品生产所需的洁净区可分为无菌药品生产所需的洁净区可分为A、B、C、D 4个级别个级别。（第九条（第九条）v98版版GMP对洁净区的洁净度要求还停留在对洁净区的洁净度要求还停留在“静态静态”。v10版版GMP对洁净区按对洁净区按A级、级、B级、级、C级和级和D级划分。级划分。vA级级 高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的无菌装配或连接操作的区域区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经应当有数据证明单向流的状态并经过验证。过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。v包含直接接触无菌药品的设备安装、无菌过滤管道的安装包含直接接触无菌药品的设备安装、无菌过滤管道的安装等等v气流方向检测气流方向检测第三章第三章 洁净度级别及监测洁净度级别及监测 vB级：指无菌配制和灌装等高风险操作级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区级洁净区所处的所处的背景区域背景区域。vC级和级和D级：指无菌药品生产过程中级：指无菌药品生产过程中重要程度较低重要程度较低操作步骤的洁净区。操作步骤的洁净区。第三章第三章 洁净度级别及监测洁净度级别及监测 发烟装置发烟装置气流方向检测气流方向检测气流方向拍摄气流方向拍摄各级别空气悬浮粒子的标准各级别空气悬浮粒子的标准 悬浮粒子最大允许数立方米悬浮粒子最大允许数立方米洁净度洁净度级别级别动态动态静态静态 5.0 m 0.5 m 5.0 m 0.5 m203520203520A级级2900352000293520B级级2900035200002900352000C级级不作规定不作规定不作规定不作规定290003520000D级级第三章第三章 洁净度级别及监测洁净度级别及监测 v对洁净区的对洁净区的悬浮粒子悬浮粒子进行进行动态动态监测监测的要求的要求：（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风结果及风险评估险评估，确定，确定取样点的位置取样点的位置并进行日常动态监控。并进行日常动态监控。（二）在关键操作的（二）在关键操作的全过程中全过程中，包括设备组装操作，应，包括设备组装操作，应当对当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。级洁净区进行悬浮粒子监测。A级洁净区监测的频率及取样量，级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现应能及时发现所有人为所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。干预、偶发事件及任何系统的损坏。（三）在（三）在B级洁净区级洁净区可采用可采用与与A级洁净区相似的监测系统。级洁净区相似的监测系统。（四）悬浮粒子的监测系统应当考虑（四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度采样管的长度和和弯弯管的半径管的半径对测试结果的影响。对测试结果的影响。第三章第三章 洁净度级别及监测洁净度级别及监测 （五）（五）日常监测日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化的采样量可与洁净度级别和空气净化系统系统确认确认时的时的空气采样量不同空气采样量不同。（六）在（六）在A级洁净区和级洁净区和B级洁净区，级洁净区，连续或有规律地出现连续或有规律地出现少量少量5.0 m的悬浮粒子时，应当进行调查。的悬浮粒子时，应当进行调查。（七）生产操作全部结束、操作人员撤出（七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场生产现场并经并经1520分钟（指导值）分钟（指导值）自净自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的中的“静态静态”标准。标准。（八）应当按照质量风险管理的原则对（八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和级洁净区和D级级洁净区（洁净区（必要时必要时）进行）进行动态监测动态监测。监控要求以及警戒限度和。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间自净时间应当达到规定应当达到规定要求。要求。（九）应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等（九）应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响不应对规定的洁净度造成不良影响。第三章第三章 洁净度级别及监测洁净度级别及监测 v应当对微生物进行应当对微生物进行动态动态监测，监测，评估评估无菌生产的无菌生产的微生物状况微生物状况。v监测方法监测方法：1、沉降菌法沉降菌法2、定量空气浮游菌采样法定量空气浮游菌采样法3、表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）v动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成成品批记录的审核品批记录的审核应当包括环境监测的结果。应当包括环境监测的结果。第三章第三章 洁净度级别及监测洁净度级别及监测 2011-04洁净度洁净度级别级别浮游菌浮游菌cfu/m3沉降菌沉降菌（90mm）cfu/4小时小时表面微生物表面微生物接触接触（55mm）cfu/碟碟5指手套指手套cfu/手套手套A级级 1 1 1 1B级级10555C级级1005025D级级20010050洁净区微生物监测的动态标准洁净区微生物监测的动态标准 第三章第三章 洁净度级别及监测洁净度级别及监测 2011-0411环境监测环境监测v考虑以下方面考虑以下方面洁净度级别洁净度级别空调净化系统验证中获得的结果空调净化系统验证中获得的结果风险评估风险评估v合理确定取样点的位置合理确定取样点的位置污染风险分析污染风险分析每个位置与工艺的关系每个位置与工艺的关系对人流和物流有良好理解对人流和物流有良好理解强调产品存在风险的区域强调产品存在风险的区域v应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度警戒限度和和纠偏限度纠偏限度。操作规程中应当详细说明结果超标。操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏时需采取的纠偏措施措施。v悬浮粒子和微生物监测悬浮粒子和微生物监测要设定警戒限度和纠偏限要设定警戒限度和纠偏限度，以及纠偏措施。度，以及纠偏措施。第三章第三章 洁净度级别及监测洁净度级别及监测 最终灭菌产品最终灭菌产品生产操作示例生产操作示例C级背景下级背景下的局部的局部A级级高污染风险高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）的产品灌装（或灌封）C级级1.产品灌装（或灌封）；产品灌装（或灌封）；2.高污染风险高污染风险(2)产品的配制和过滤；产品的配制和过滤；3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；灌封）；4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。D级级1.轧盖；轧盖；2.灌装灌装前前物料的准备；物料的准备；3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。触药品的包装材料和器具的最终清洗。非最终灭菌产品非最终灭菌产品无菌生产示例无菌生产示例B级背景级背景下的下的A级级1.处于未完全密封处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等；等；2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；全密封状态下的转运和存放；4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。B级级1.处于未完全密封处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运；状态下的产品置于完全密封容器内的转运；2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。运和存放。C级级1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；2.产品的过滤。产品的过滤。D级级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。灭菌。第七章第七章 厂房厂房第二十七条第二十七条 1.洁净厂房的设计，应当洁净厂房的设计，应当尽可能避免尽可能避免管理或监控人管理或监控人员不必要的进入。员不必要的进入。2.B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外从外部观察部观察到内部的操作到内部的操作。v要求在工艺布局设计时充分考虑减少进入要求在工艺布局设计时充分考虑减少进入B级区人级区人员。员。第二十九条第二十九条 1.无菌生产的无菌生产的A/B级洁净区内级洁净区内禁止禁止设置水池和地漏设置水池和地漏2.在其它洁净区内，水池或地漏应当有在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的适当的设计、设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。的装置以防倒灌。3.同外部排水系统的连接方式应当能够同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的防止微生物的侵入侵入。v水池或地漏水池或地漏要有液封装置，并有足够的阻力。要有液封装置，并有足够的阻力。v应注意在关键设备的排放采用空气隔断方式。应注意在关键设备的排放采用空气隔断方式。v排水系统排水系统有防止昆虫、小动物的侵入。有防止昆虫、小动物的侵入。第七章第七章 厂房厂房第七章第七章 厂房厂房第三十条第三十条1.应当按照应当按照气锁气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，开，尽可能避免尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。工作服被微生物和微粒污染。2.更衣室应当有更衣室应当有足够足够的换气次数。更衣室后段的的换气次数。更衣室后段的静态级静态级别别应当与其相应应当与其相应洁净区的级别相同洁净区的级别相同。必要时，可将进。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。入和离开洁净区的更衣间分开设置。3.一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。v一般情况下净化空气从洁净级别高的区域分级流向低一般情况下净化空气从洁净级别高的区域分级流向低级别级别v根据进入洁净区人员的数量设计换气次数。根据进入洁净区人员的数量设计换气次数。v进入洁净区的门可采取互锁装置。进入洁净区的门可采取互锁装置。第七章第七章 厂房厂房第三十二条第三十二条 1.在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保确保对周围低级别区域的对周围低级别区域的正压正压，维持良好的气流方向，保证有，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。效的净化能力。2.应当特别应当特别保护保护已清洁的与产品已清洁的与产品直接接触直接接触的包装材料和器具的包装材料和器具及产品及产品直接暴露直接暴露的操作区域。的操作区域。3.当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与产品时，空气净化系统的送风和压差应当适当菌的物料与产品时，空气净化系统的送风和压差应当适当调整，调整，防止有害物质外溢防止有害物质外溢。必要时，生产操作的设备及该。必要时，生产操作的设备及该区域的排风应当作去污染处理（如排风口安装过滤器）。区域的排风应当作去污染处理（如排风口安装过滤器）。v关键区域的气流方向是重点关键区域的气流方向是重点第七章第七章 厂房厂房第三十三条第三十三条 应当能够应当能够证明所用气流方式证明所用气流方式不会导致不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。第三十四条第三十四条 应设送风机组故障的报警系统。应当应设送风机组故障的报警系统。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应当定期记录或者归入有关文挡中。差数据应当定期记录或者归入有关文挡中。v烟雾试验要考虑模拟动态操作的状况烟雾试验要考虑模拟动态操作的状况v烟雾试验最好采用录像，仅有照片是不够的烟雾试验最好采用录像，仅有照片是不够的第三十五条第三十五条 1.轧盖会产生大量微粒，应当设置单独的轧盖区域轧盖会产生大量微粒，应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。并设置适当的抽风装置。2.不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。对产品质量没有不利影响。v对分装轧盖一体设备须证明对分装轧盖一体设备须证明轧盖操作对产品轧盖操作对产品没有没有影响影响第七章第七章 厂房厂房第三十六条第三十六条除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外，传送带除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外，传送带不得不得在在A/B级洁净区与低级别洁净区之间穿越。级洁净区与低级别洁净区之间穿越。（和（和98版版GMP一致）一致）第三十七条第三十七条 1.生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区外进行操作、保养和维修。净区外进行操作、保养和维修。2.需灭菌的设备应当尽可能在需灭菌的设备应当尽可能在完全装配完全装配后进行灭菌。后进行灭菌。（如除（如除菌过滤器的安装等）菌过滤器的安装等）v尽可能采用最终灭菌方式，减少无菌操作尽可能采用最终灭菌方式，减少无菌操作第八章第八章 设备设备第八章第八章 设备设备第三十八条第三十八条 1.无菌药品生产的洁净区空气净化系统无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连应当保持连续运行续运行，维持相应的洁净度级别。，维持相应的洁净度级别。2.因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以的测试以确认仍能确认仍能达到规定的洁净度级别要求。达到规定的洁净度级别要求。v尽可能采用保持尽可能采用保持空气净化系统空气净化系统的连续运行的连续运行第八章第八章 设备设备第四十条第四十条 关键设备，如灭菌柜、空气净化系统和关键设备，如灭菌柜、空气净化系统和工艺用水系统等，应当经过确认，并进行计划性维工艺用水系统等，应当经过确认，并进行计划性维护，经批准方可使用。护，经批准方可使用。第四十一条第四十一条 过滤器应当尽可能过滤器应当尽可能不脱落纤维不脱落纤维。严禁。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器使用含石棉的过滤器。过滤器不得不得因与产品发生反因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。响。v应有过滤器的相关研究数据作支持应有过滤器的相关研究数据作支持v石棉可致癌，因此禁用石棉可致癌，因此禁用第四十二条第四十二条 进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气，进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气，但不包括可燃性气体）均应经过但不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤除菌过滤，应当定期应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。v目的是为了确保产品的无菌性，目的是为了确保产品的无菌性，确保进入确保进入B/A区的区的空气是无菌的空气是无菌的第八章第八章 设备设备LOGO25