大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素专家讲座.pptx

大环内酯类、林可霉素类大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素及多肽类抗生素1大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第1页大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素Macrolides基本结构系由一个多元碳基本结构系由一个多元碳内酯环内酯环大环附着一个或多个大环附着一个或多个脱氧糖脱氧糖所组成一类抗生素。所组成一类抗生素。1414元环：红霉素（天然）、克拉霉素（半合成）、罗红霉素元环：红霉素（天然）、克拉霉素（半合成）、罗红霉素（半合成）（半合成）1515元环：阿奇霉素（半合成）元环：阿奇霉素（半合成）1616元环：麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素。元环：麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素。2大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第2页大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第3页惯用药有：惯用药有：第一代：红霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、第一代：红霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、白霉素等白霉素等 第二代：罗红霉素、阿齐霉素、克拉霉素等第二代：罗红霉素、阿齐霉素、克拉霉素等利菌沙利菌沙 琥乙红霉素琥乙红霉素严迪、罗力得严迪、罗力得 罗红霉素罗红霉素希舒美希舒美 阿奇霉素阿奇霉素4大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第4页大环内酯共性大环内酯共性(一一)抗菌作用抗菌作用 快速抑菌（高浓度杀菌）快速抑菌（高浓度杀菌）1.G1.G（+）：）：金葡菌、肺炎球菌、白喉杆菌等金葡菌、肺炎球菌、白喉杆菌等 2.2.部分部分G G（-）：）：脑膜炎球菌、流感杆菌、百日脑膜炎球菌、流感杆菌、百日咳杆菌咳杆菌 3.3.厌氧球菌：厌氧球菌：4.4.非经典病原体：军团菌、弯曲菌、支原体、非经典病原体：军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫衣原体、弓形虫.5.5.阿米巴原虫阿米巴原虫 立克次体立克次体 滴虫滴虫5大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第5页（二）抗菌作用机制（二）抗菌作用机制 与细菌核糖体与细菌核糖体50S50S亚基亚基23S23S核糖体（核糖体（23SrRNA23SrRNA）特殊靶位结合，阻断特殊靶位结合，阻断转肽转肽作用，并干扰作用，并干扰mRNAmRNA移位移位，促使未成熟肽链自肽酰促使未成熟肽链自肽酰t-RNAt-RNA脱离，抑制肽链延伸，脱离，抑制肽链延伸，而选择性抑制细菌蛋白质合成，对哺乳动物核糖体而选择性抑制细菌蛋白质合成，对哺乳动物核糖体无影响。无影响。6大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第6页大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第7页8大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第8页（三）（三）耐药机制耐药机制靶位点修饰：靶位点修饰：细菌核糖体细菌核糖体23SrRNA结合位点腺结合位点腺嘌呤残基双甲基化嘌呤残基双甲基化灭活酶产生：灭活酶产生：红霉素酯酶和磷酸转移酶红霉素酯酶和磷酸转移酶主动外排系统增强主动外排系统增强核糖体突变：核糖体突变：核糖体核糖体23SrRNA点突变及核糖体点突变及核糖体蛋白突变蛋白突变 细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性9大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第9页（四）药代动力学（四）药代动力学碱性碱性抗生素抗生素吸收：吸收：红霉素不耐酸红霉素不耐酸popo易破坏，克拉、阿奇稳定易易破坏，克拉、阿奇稳定易吸收吸收分布：广，进入全身各组织、体液，红霉素可进入分布：广，进入全身各组织、体液，红霉素可进入前列腺、在巨噬细胞和肝脏聚积前列腺、在巨噬细胞和肝脏聚积，可透过胎盘，不，可透过胎盘，不易透过血脑屏障易透过血脑屏障肝脏代谢，红霉素影响肝脏代谢，红霉素影响P450P450抑制药品氧化抑制药品氧化阿奇胆汁排泄阿奇胆汁排泄,克拉霉素经过肾脏排泄克拉霉素经过肾脏排泄10大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第10页（五）临床应用（五）临床应用链球菌感染链球菌感染耐青霉素金黄色葡萄球菌感染和对青霉素过敏者耐青霉素金黄色葡萄球菌感染和对青霉素过敏者衣原体及支原体感染衣原体及支原体感染治疗军团菌病，白喉，百日咳、皮肤软组织感染等治疗军团菌病，白喉，百日咳、皮肤软组织感染等 大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第11页（六）不良反应（六）不良反应胃肠道反应：半合成药品胃肠反应轻微；胃肠道反应：半合成药品胃肠反应轻微；耳耳毒毒性性4.0g/d，听听力力下下降降，前前庭庭功功效效受受损损，老老年年及肾功效不良者慎用及肾功效不良者慎用心脏毒性：静脉滴注过快时易发生心脏毒性：静脉滴注过快时易发生LQTS；肝损害：胆汁淤积，肝功效不良者禁用红霉素肝损害：胆汁淤积，肝功效不良者禁用红霉素变态反应变态反应二重感染（二重感染（superinfections）大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第12页（七）药品相互作用（七）药品相互作用拮抗克林霉素、林可霉素、氯霉素作用；拮抗克林霉素、林可霉素、氯霉素作用；抑抑制制各各种种药药品品代代谢谢：抑抑制制茶茶碱碱、卡卡马马西西平平代代谢谢，血血药药浓浓度度异异常常升升高高；抑抑制制华华法法林林代代谢谢，延延长长凝凝血血时间；时间；促促进进环环孢孢霉霉素素吸吸收收，并并干干扰扰其其代代谢谢，引引发发腹腹痛痛、高血压及肝功效障碍等症状；高血压及肝功效障碍等症状；增加地高辛肝肠循环，体内存留时间延长。增加地高辛肝肠循环，体内存留时间延长。大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第13页红霉素红霉素Erythromycin大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第14页抗菌谱抗菌谱 1 1 对青霉素敏感细菌对红霉素也敏感对青霉素敏感细菌对红霉素也敏感 2 2 支原体、衣原体、军团菌、弯曲杆菌支原体、衣原体、军团菌、弯曲杆菌机制：机制：作用于核蛋白体作用于核蛋白体5050亚基，抑制转位亚基，抑制转位移位移位过程，过程，为为静止期抑菌剂，易产生耐药性静止期抑菌剂，易产生耐药性15大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第15页【体内过程体内过程】不耐酸，用糖衣片或酯化红霉素，吸收快不耐酸，用糖衣片或酯化红霉素，吸收快分布各组织体液中，不易过血脑屏障，能扩散入前分布各组织体液中，不易过血脑屏障，能扩散入前列腺，聚积在肝脏和巨噬细胞，脑膜有炎症时，列腺，聚积在肝脏和巨噬细胞，脑膜有炎症时，可进入脑脊液可进入脑脊液;肝脏代谢，胆汁排泄形成肝肠循环肝脏代谢，胆汁排泄形成肝肠循环16大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第16页【临床应用临床应用】耐青霉素金葡菌感染，青霉素过敏患者耐青霉素金葡菌感染，青霉素过敏患者白喉白喉(急、慢性感染及带菌状态急、慢性感染及带菌状态)、百日咳百日咳带菌者作带菌者作预防用，预防用，支原体肺炎支原体肺炎、衣原体感染、衣原体感染(妊娠期泌尿生妊娠期泌尿生殖道感染，婴儿殖道感染，婴儿衣原体肺炎衣原体肺炎，新生儿衣原体眼炎，新生儿衣原体眼炎)及及军团菌军团菌病病首选药首选药。17大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第17页【不良反应不良反应】胃肠反应胃肠反应 静滴可引发血栓性静脉炎静滴可引发血栓性静脉炎 酯化物可引发肝损害酯化物可引发肝损害 偶致过敏反应偶致过敏反应18大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第18页 对流感菌、卡他莫拉菌、淋球菌作用增强对流感菌、卡他莫拉菌、淋球菌作用增强 对支原体、衣原体等作用显著增强对支原体、衣原体等作用显著增强 耐酸、生物利用度高、血药浓高、耐酸、生物利用度高、血药浓高、t t1/21/2延长延长 新一代大环内酯类特点新一代大环内酯类特点19大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第19页为红霉素甲基衍生物；为红霉素甲基衍生物；口服有首关消除，生物利用度口服有首关消除，生物利用度50-55%50-55%。代谢物有。代谢物有活性。活性。抗菌谱：抗菌谱：红霉素敏感链球菌、葡萄球菌作用比红霉红霉素敏感链球菌、葡萄球菌作用比红霉素强；素强；与红霉素有交叉耐药性与红霉素有交叉耐药性淋球菌、流感嗜血杆菌中等活性；淋球菌、流感嗜血杆菌中等活性；肺炎衣原体、脲原体、军团菌有活性（该类肺炎衣原体、脲原体、军团菌有活性（该类中最强）中最强）鸟分枝杆菌和一些原虫活性高于红霉素鸟分枝杆菌和一些原虫活性高于红霉素克拉霉素克拉霉素 Clarithromycin20大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第20页阿奇霉素阿奇霉素 Azithromycin 对对肺肺炎炎支支原原体体作作用用最最强强，抗抗流流感感杆杆菌菌和和淋淋球球菌菌、弯曲菌也有效。弯曲菌也有效。对对金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌、肺肺炎炎球球菌菌、链链球球菌菌抗抗菌菌活活性性较弱。较弱。不良反应发生率较低，可致肝功效异常。不良反应发生率较低，可致肝功效异常。对一些细菌有显著快速杀菌作用。对一些细菌有显著快速杀菌作用。主主要要用用于于呼呼吸吸道道感感染染、衣衣原原体体引引发发泌泌尿尿道道感感染染和和宫颈炎等。含有显著抗生素后效应。宫颈炎等。含有显著抗生素后效应。21大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第21页泰利霉素（泰利霉素（telithromycintelithromycin）酮酮内内酯酯类类抗抗生生素素，含含有有抗抗菌菌谱谱广广、抗抗菌菌作作用用强强，低低耐耐药药性性特特点点，对对耐耐各各种种抗抗生生素素致致病病菌菌含含有有很很强强抗菌活性。抗菌活性。作作用用机机制制与与大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素相相同同，但但与与细细菌菌核核糖体结协力强糖体结协力强。主主要要用用于于治治疗疗呼呼吸吸系系统统感感染染，包包含含小小区区取取得得性性肺肺炎炎，慢慢性性支支气气管管炎炎急急性性加加剧剧，急急性性上上颌颌窦窦炎炎，咽咽炎和扁桃体炎等。炎和扁桃体炎等。不良反应轻，耐受性好。不良反应轻，耐受性好。大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第22页其它大环内酯类药品其它大环内酯类药品麦迪霉素麦迪霉素 1 1 抗菌谱似红霉素，抗菌作用稍弱，主抗菌谱似红霉素，抗菌作用稍弱，主要用于敏感菌感染要用于敏感菌感染 2 2 细菌对本品产生耐药性慢细菌对本品产生耐药性慢乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素 抗菌谱似红霉素，抗菌作用强，作为红抗菌谱似红霉素，抗菌作用强，作为红霉素代用具霉素代用具23大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第23页 化化学学结结构构与与大大环环内内酯酯类类不不一一样样，但但抗抗菌菌谱谱相相同同，普普通通情情况况下下为为抑抑菌菌性性抗抗生生素素，高高浓浓度下对敏感菌有杀菌作用。度下对敏感菌有杀菌作用。林可霉素（林可霉素（lincomycin）克林霉素克林霉素(clindamycin)林可霉素类抗生素林可霉素类抗生素大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第24页（一）抗菌作用（一）抗菌作用抗抗菌菌谱谱：抗抗厌厌氧氧菌菌效效果果好好，对对G菌菌，G厌厌氧氧菌菌都有效，对都有效，对G需氧菌无效；需氧菌无效；抗抗菌菌机机制制：与与核核糖糖体体50S亚亚基基结结合合，抑抑制制肽肽酰酰基基转转移移酶酶活活性性，阻阻止止肽肽链链延延伸伸和和70S亚亚基基始始动动复复合合体形成而抑制细菌蛋白质合成；体形成而抑制细菌蛋白质合成；与大环内酯类竞争结合部位，不宜适用。与大环内酯类竞争结合部位，不宜适用。大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第25页（二）耐药机制（二）耐药机制 核核糖糖体体结结合合点点改改变变：核核糖糖体体结结合合点点突突变变或或甲甲基基化化修修饰饰 药品酶解灭活：与大环内酯类存在交叉耐药药品酶解灭活：与大环内酯类存在交叉耐药大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第26页（三）体内过程（三）体内过程吸收：林可霉素吸收：林可霉素popo吸收差，吸收差，克林霉素克林霉素popo完全完全吸收吸收分布：广，在分布：广，在骨组织骨组织中浓度尤高中浓度尤高 为血为血1.51.5倍倍肝脏代谢肝脏代谢 克林在肠道抑菌作用可连续克林在肠道抑菌作用可连续5d5d可经过胎盘可经过胎盘 但不易入脑但不易入脑 27大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第27页（四）临床应用（四）临床应用 1.1.首选药首选药：金葡菌所致急、慢性：金葡菌所致急、慢性骨髓炎和关节感染骨髓炎和关节感染 2.2.厌氧菌，口腔、腹腔和妇科感染厌氧菌，口腔、腹腔和妇科感染 3.3.需氧需氧G G（+）呼吸道、骨、软组织、胆道感染、败血）呼吸道、骨、软组织、胆道感染、败血症、心内膜炎等症、心内膜炎等 毒性大毒性大 不首选不首选大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第28页（五）不良反应五）不良反应1.1.胃肠道反应胃肠道反应2.2.严重严重伪膜性肠炎伪膜性肠炎 难辨梭状芽孢杆菌大量繁殖，产难辨梭状芽孢杆菌大量繁殖，产生外毒素，需用生外毒素，需用万古霉素和甲硝唑治疗万古霉素和甲硝唑治疗3.3.过敏反应过敏反应4.4.黄疸、肝损害黄疸、肝损害29大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第29页多肽类抗生素多肽类抗生素 万古霉素、去甲万古霉素万古霉素、去甲万古霉素（一）抗菌作用（一）抗菌作用1.1.窄谱窄谱 G G（+）菌）菌，尤其是，尤其是MRSAMRSA和和MRSEMRSE有强大有强大抗菌作用抗菌作用 多数多数G G（-）耐药）耐药2.2.厌氧菌：厌氧菌：难辨梭状芽孢杆菌难辨梭状芽孢杆菌30大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第30页（二）抗菌作用机制（二）抗菌作用机制 牢靠地结合到敏感菌细胞壁前体肽聚糖五牢靠地结合到敏感菌细胞壁前体肽聚糖五肽末端，阻断组成细菌细胞壁高分子肽聚糖合肽末端，阻断组成细菌细胞壁高分子肽聚糖合成，抑制细胞壁形成成，抑制细胞壁形成与细菌细胞壁合成前体肽与细菌细胞壁合成前体肽聚糖结合，聚糖结合，阻止细胞壁阻止细胞壁合成合成 繁殖期快速杀菌繁殖期快速杀菌剂剂大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第31页（三）耐药性（三）耐药性肠球菌：肠球菌：产生修饰细胞壁前体肽聚糖酶产生修饰细胞壁前体肽聚糖酶金黄色葡萄球菌：金黄色葡萄球菌：各种机制介导各种机制介导 细胞壁增厚细胞壁增厚 细胞壁成份改变细胞壁成份改变 青霉素结合蛋白（青霉素结合蛋白（PBPs）改变）改变 耐药质粒传递耐药质粒传递大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第32页（四）体内过程（四）体内过程1.1.吸收：吸收：popo不吸收，肌注引发疼痛、坏死；不吸收，肌注引发疼痛、坏死；宜宜iviv2.2.分布：广，可透过胎盘，分布：广，可透过胎盘，脑膜炎症可进脑膜炎症可进入脑脊液。入脑脊液。3.3.肾脏排泄肾脏排泄33大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第33页（五）临床应用（五）临床应用普通不作为一线药品应用普通不作为一线药品应用1.1.严重严重G G（+）菌感染）菌感染:MRSA:MRSA、MRSEMRSE和肠球菌感和肠球菌感染染2.2.对对 内酰胺类过敏者严重感染内酰胺类过敏者严重感染3.3.伪膜性肠炎和消化道感染伪膜性肠炎和消化道感染 popo大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第34页（六）不良反应（六）不良反应1.1.耳毒性耳毒性 大剂量、肾功效不良者有耳鸣、大剂量、肾功效不良者有耳鸣、耳耳聋、听力损害，停药可恢复正常聋、听力损害，停药可恢复正常2 2.肾毒性肾毒性 肾小管损伤肾小管损伤 (氨基糖苷类氨基糖苷类)3.3.过敏反应过敏反应 斑块丘疹、斑块丘疹、iviv万古霉素引发万古霉素引发“红人红人综合征综合征”禁禁止止与与碱碱性性溶溶液液配配伍伍，与与重重金金属属接接触触；禁禁止止与与含含有有耳耳、肾肾毒毒性性药药品品适适用用；静静脉脉滴滴注注液液中中不不宜宜加加氯氯霉霉素素、甾甾体体激激素素，甲甲氧氧苯苯青青霉霉素素等等，以免产生沉淀。以免产生沉淀。35大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第35页学习要求学习要求36掌掌握握大大环环内内酯酯类类共共性性（抗抗菌菌谱谱、抗抗菌菌作作用用机机制制、细菌耐药机制、临床应用和主要不良反应）细菌耐药机制、临床应用和主要不良反应）掌掌握握红红霉霉素素、阿阿奇奇霉霉素素、克克拉拉霉霉素素等等药药品品作作用用特点、临床应用和主要不良反应特点、临床应用和主要不良反应掌掌握握林林可可霉霉素素类类和和万万古古霉霉素素类类作作用用特特点点、主主要要临床应用和不良反应临床应用和不良反应大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第36页