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在动脉粥样硬化中的相关研究进展唐佳丽冯小乐郭 斌窦永青常 奕张晓云(河北中医药大学中西医结合学院河北 石家庄)摘要:动脉粥样硬化()是导致心血管系统疾病的主要原因也是引起国内外心血管疾病死亡的关键因素之一 近年来随着人们对环状()的高度关注和大量探索发现其在 的诊断和治疗中发挥着重要作用本文就 在动脉粥样硬化中的研究进展予以综述关键词:环状 动脉粥样硬化炎症中图分类号:.文献标识码:文章编号:()基金项目:河北省自然科学基金项目()河北中医药大学大学生创新创业训练计划项目()作者简介:唐佳丽()女本科研究方向:的基础与临床 通讯作者:张晓云讲师研究方向:的基础与临床 是一种在高血脂症、高血压、吸烟、遗传等多种危险因素的影响下使脂质沉积在动脉内膜从而形成内膜灶性纤维性增厚和粥样斑块引起动脉管壁增厚变硬、管腔狭窄导致组织和器官缺血性病变的疾病其好发于大、中动脉 发病机制十分复杂目前研究表明主要涉及血管内皮的损伤血管平滑肌细胞的内膜增生、表型转化泡沫细胞的形成炎症反应和脂质代谢等 于 年在哺乳动物中被广泛发现因其首尾闭合形成共价闭环结构而具有很高的分子稳定性逐渐成为非编码 领域新的研究热点 在测序技术的快速发展下更多的 被发现并且被证明具有不同分子调控功能 有研究表明 通过表观遗传、转录或转录后调控参与特定的生理和病理过程参与 的发生发展 本文对 参与 发生发展病理过程的相关研究进行综述旨在为 发病机制的深入探究提供新的研究思路 概述.的的特特点点 具有明显的生物学特征:()丰富性:广泛存在于生物界()稳定性:为封闭环状结构与线性转录物相比更为稳定()特异性:的表达水平差异明显具有时空特异性和组织细胞特异性()保守性:多数具有序列保守性和进化保守性.的的分分类类 是由不均一核()后剪接产生后剪接时下游的 剪接位点和上游的 剪接位点逆向结合形成一个在后剪接位点带有 磷酸二酯键的环状 分子 按其生物学来源可划分为:外显子环状()、内含子环状()、外显子内含子环状()、融合环状()以及通过环状().的的生生物物学学功功能能 具有重要的生物学功能:()充当 分子海绵 有研究显示 可以通过吸收 充当()海绵而 本身会促进特定信使 的降解()对基因转录和剪接的调控 绝大多数 存 在 于 细 胞 质 中 但 和 主要保留在细胞核中发挥着对基因和剪接的调控作用()可与 结合蛋白发生反应 最近越来越多的 被发现可以编码蛋白质()翻译功能 研究表明有些 可翻译并直接编码功能蛋白 的两种主要类型的翻译已确定:帽依赖和帽独立翻译而在真核细胞中帽依赖性翻译是翻译起始的主要方式 在动脉粥样硬化发生发展中的作用机制 动脉粥样硬化是由于脂质物质巨噬细胞 淋巴细胞平滑肌细胞细胞外基质钙和坏死细胞沿着动脉壁沉积所导致动脉壁增厚形成斑块 而随着各种检测技术快速发展和科学研究的日益深入越来越多的研究揭示了 在调控 中的生物学作用本节从 对血管内皮细胞、血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞()功能的调控、炎症和脂质代谢等方面论 年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期 述了一些 有可能成为 的生物标志物和潜在治疗靶点.参参与与血血管管内内皮皮细细胞胞功功能能的的调调节节 血管内皮细胞形成血管的内层它们在功能性循环系统的发育和维持中起关键作用并为周围的非血管细胞提供旁分泌支持 在 早期则会出现内皮细胞损伤和功能障碍在氧化低密度脂蛋白()、高糖、缺氧、炎症因子等不良刺激因素作用下内皮细胞出现异常增殖、细胞死亡等进而引起功能障碍.调控 诱导的内皮细胞损伤 是体外诱导动 的常见刺激因子通过刺激内皮细胞出现异常增殖、迁移和凋亡导致内皮细胞机能紊乱 实验表明在 处理的脐静脉内皮细胞()中发现 个上调和 个下调的 表明差异表达的 可能在内皮功能障碍中发挥一定调控作用 等研究发现 可诱导人主动脉内皮细胞()中 表达上调过表达 可以抑制 诱导的 增殖、迁移和成管 研究表明 通过充当 海绵促进转化生长因子()及其下游磷酸化 的蛋白表达 等通过实时定量聚合酶链反应()检测、()和硫氧还蛋白相互作用蛋白()水平通过()()、管形成和流式细胞术检测细胞活力、血管生成和细胞凋亡研究发现在 处理的 中 和 增加而 减少 此外 敲低通过促进血管生成、氧化应激和炎症以及阻碍细胞凋亡来减轻 诱导的 损伤有实验发现 在动脉粥样硬化患者血清和 刺激的 中表达显著上调敲地 的表达可有效逆转 引发的 增殖能力和细胞周期进程抑制抑制细胞凋亡和炎症反应的作用 等使用细胞计数试剂盒()分析评估细胞活力流式细胞仪和 活性用于测量细胞凋亡使用酶联免疫吸附测定()测量炎症细胞因子的含量氧化应激标志物的表达和细胞损伤标志物的活性通过其相应的检测试剂盒进行检测 研究数据表明可以抑制 的活力并促进其凋亡炎症反应和氧化应激但是 沉默可以减轻 诱导的 损伤表明 可能是 治疗的新靶点 以上研究表明 参与了 诱导的血管内皮细胞损伤.调控内皮细胞炎性信号通路 慢性炎症反应是 引起血管损伤发生发展过程中生理、病理变化的基础炎性因子会导致内皮细胞损伤和功能障碍 等研究发现敲低 可降低 细胞间粘附分子()和血管细胞粘附分子()表达炎性因子的表达机制研究表明/轴发挥促炎作用因此 为 疾病提供了一种潜在的抗炎治疗新靶点 炎症信号通路例如 炎性体、样受体、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/型和 信号通路等炎症信号同样对 的发生发展有重要影响 可强烈抑制 的活性进而通过激活/和/信号通路调节内皮细胞功能沉默 抑制人微血管内皮细胞存活、迁移以及管的形成加速了细胞凋亡过表达 可逆转人微血管内皮细胞上述反应 因此 能通过调节炎性因子的表达和炎性信号通路的活化参与血管内皮损伤进而调控 的发生发展.调控内皮间质转化 内皮间质转化()是指内皮细胞逐渐丧失内皮特异性标志物产生间充质表型的过程有助于 斑块的形成和发展虽然各种研究表明 参与了心肌纤维化及高血压等心血管疾病的病理阶段但驱动 的具体分子机制仍处于探索阶段 研究表明 促进 的发生发展 高通量 测序发现在 诱导的大鼠冠状动脉内皮细胞 中有 个环状 表达差异其中有 个 表达上调 个表达下调 的异常表达与内皮细胞连接的动态调节有关表明它们影响 的相关的功能 更进一步的研究发现来自 基因的外显子、和 通过/轴调控紧密连接蛋白以及间充质细胞标志物的表达抑制小鼠 中氧诱导的葡萄糖剥夺和复氧诱导的 这些研究表明参与了 斑块中发生的 .参参与与 功功能能的的调调控控 为正常血管壁中层的细胞组成部分是构成脉管系统的主要结构对维持血管张力和血压方面起着关键作用 其增殖、迁移、坏死和凋亡等均影响着 进 年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期 程许多参与 形成的生物过程和细胞信号事件已被证明会集中在解除对 功能的调节上.参与 的表型转换 的表型转化是指 在不同时期或不同的疾病中的形态、结构和功能的改变在 的进程中发挥关键作用研究表明 参与 的表型转化 等验证了 通过调节 中的 参与 的表型转化 表型转化后平滑肌细胞()可分化为具有 和 摄取功能的肌原性巨噬细胞 有研究表明 在转化为巨噬细胞的过程中经历了一种中间“”细胞(衍生的中间细胞)状态这种状态可分化为其他细胞包括巨噬细胞样细胞 维甲酸()信号的激活可阻止 向 细胞转化从而减轻动脉粥样硬化负担促进纤维帽的稳定.调节 增殖和迁移 通过使用荧光原位杂交测定和定量实时聚合酶链反应研究发现 在损伤后的新内膜形成和用血小板衍生生长因子()处理的 中显着下调 说明 对 活性具有抑制作用提供了一种通过与 直接相互作用及其在细胞质中的隔离来抑制 诱导的 增殖的机制 此外有研究发现环状 ()和 与氧化低密度脂蛋白()诱导的动脉平滑肌细胞()失调有关 等通过 检测 患者血清和 诱导的 中、和含有 相关结构域()的相对水平 结论显示 通过充当 海绵提高 表达从而减轻 诱导的 失调 该研究强调了 在 中的关键作用 以上研究都表明 在调节 增殖和迁移中具有重要作用从而影响 的发展进程.对对巨巨噬噬细细胞胞的的调调控控 巨噬细胞对 的形成、斑块的形成、断裂起着重要的作用 巨噬细胞能分泌促炎细胞因子和趋化因子并能生成活性氧和活性氮从而保持局部的炎症反应持续的炎症驱动巨噬细胞凋亡导致细胞碎片和凋亡细胞在缺乏有效的胞外作用的情况下堆积从而促进 斑块坏死核心的形成 活化的巨噬细胞通常分为两类 样巨噬细胞和 样巨噬细胞二者均与炎症反应有重要关联其中 巨噬细胞主要参与促炎反应 巨噬细胞主要参与抗炎反应 调节巨噬细胞的活化状态改善炎性环境是一种有效的治疗手段巨噬细胞表达清除受体吸收 并成为泡沫细胞 可以有效地刺激泡沫细胞的形成当泡沫细胞大量聚集则会导致炎症及坏死而胆固醇外排作为反向胆固醇转运()的起始和关键步骤能有效地抑制泡沫细胞的生成进而抑制 的发展 近些年研究发现 的表达与动脉粥样硬化的进展和泡沫细胞的形成负相关而其上调通过促进胆固醇外排显著减轻了 诱导的泡沫细胞的生成 所以我们可以认为 是 的潜在治疗靶标并为炎症和胆固醇转运之间的相互作用提供了新的见解.调调控控 淋淋巴巴细细胞胞在在 中中的的发发生生发发展展 免疫细胞和血管内皮细胞之间的相互作用可干扰体内自我维持的炎症循环形成促进 斑块生长和破裂的慢性炎症环境 除了巨噬细胞有重要的致 作用外 细胞在 中也起着重要作用辅助性细胞通过强烈的致凋亡作用影响 其他 细胞亚群如 和 也参与 的发生发展 最近的研究发现许多 会影响 细胞的分化和功能即、和 在 细胞凋亡、分化和细胞因子分泌的调节中都发挥重要作用从而影响 的发生发展 小结与展望 已成为分子生物学领域的一个热门探索内容 相对于其他非编码 具有较高的稳定性和高特异性在 的发病机制中发挥更持久的调节作用使其成为新的临床分子生物标志物 基于本综述所探讨的研究我们发现 通过调节内皮细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的激活在动脉粥样硬化的发生和发展中发挥重要作用 但我们对 的研究仍处于细胞或血液检测等早期阶段因此仍需大量临床研究来探索 与 发病机制之间的关系 目前随着生物信息学方法、高通量测序和芯片技术的发展可建立更完善的 相关研究网络更多的探索 与动脉硬化等心血管疾病之间的作用机制为疾病的诊治提供新靶点和新思路参考文献 .():.:.():.年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期 ./.():.:.():.():.():.():.():.():.:/.():./.():.:.():./.():.:.():.():.():.():./.():.():.:.():./.():.():.:.():./.():.(收稿日期:本文编辑:刘鹤瑞)投稿说明.本刊采用在线投稿系统(本刊唯一收稿方式)不接受纸稿或 投稿 作者登录本刊投稿网站(:/.)点击主页左侧的“作者投稿系统”首次投稿需注册登录后选择“导航式投稿(推荐)”按照提示逐步操作即可完成投稿工作 投稿平台的个人相关资料及联系方式务必填全便于后期沟通 投稿成功后可随时登陆网站查询稿件状态.本刊未与任何机构建立投稿合作关系敬请作者注意谨防受骗 投稿过程遇到问题时请联系本编辑部进行核实 年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期