FOLFOX6_FOLFIRI优化给药全身化疗联合TACE治疗结直肠癌肝转移.pdf
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1、371实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 4 期 临床研究DOI:10.13267/ki.syzlzz.2023.059FOLFOX6/FOLFIRI 优化给药全身化疗联合 TACE 治疗结直肠癌肝转移邱国钦,陈玉强,许英艺,林智才,刘昌华厦门大学附属成功医院暨陆军第七十三集团军医院肿瘤中心,福建 厦门 361003通信作者:刘昌华,E-mail:摘要:目的 观察 FOLFOX6/FOLFIRI 方案(奥沙利铂或伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶)优化给药全身化疗联合经导管肝动脉化疗栓塞(transcatheter hepatic arterial chemoembolization,
2、TACE)治疗结直肠癌肝转移(colorectal liver metastases,CRLM)的疗效和安全性。方法 回顾性分析 2009 年 11 月至 2018 年 11 月本院收治的 89 例 CRLM 患者,分为两组:化疗联合 TACE组 45 例采用 FOLFOX6 和(或)FOLFIRI 方案常规剂量优化给药的全身化疗联合 TACE;单纯化疗组 44 例仅采用 FOLFOX6和(或)FOLFIRI 方案全身化疗;均 28 d 为 1 个周期。治疗 2 个周期后比较两组患者的近期疗效及不良反应发生情况,并随访比较患者的 1、2 和 3 年生存率。结果 化疗联合 TACE 组治疗的客观
3、缓解率为 71.1%,高于单纯化疗组的 47.7%(P0.05);患者 1、2 和 3 年生存率和中位生存期分别为 91.1%、55.6%、31.1%和 30.8 个月,均高于单纯化疗组的 70.5%、31.8%、13.6%和18.8个月(均P0.05)。化疗联合TACE组除出现短暂发热和轻度肝区胀痛等栓塞后综合征外,肝功能损害较单纯化疗组严重,而骨髓抑制、消化道反应和神经毒性等均较单纯化疗组轻(均 P0.05)。结论 对于不可切除的 CRLM,FOLFOX6/FOLFIRI 方案优化给药的全身化疗联合 TACE 治疗较传统全身化疗具有更高的近期疗效,可延长患者生存期,且不良反应可耐受。关键词
4、:结直肠癌;肝转移;全身化疗;介入治疗;经导管肝动脉化疗栓塞;临床疗效Optimized administration of FOLFOX6/FOLFIRI systemic chemotherapy combined with TACE in treatment of colorectal liver metastases Qiu Guoqin,Chen Yuqiang,Xu Yingyi,Lin Zhicai,Liu ChanghuaDepartment of Oncology,Chenggong Hospital Affi liated to Xiamen University,the
5、Ground Force 73rd Military Hospital of The Chinese Peoples Liberation Army,Xiamen 361003,ChinaCorresponding to:Liu Changhua,E-mail:Abstract:Objective To observe the efficacy and safety of FOLFOX6/FOLFIRI regimen(oxaliplatin or irinotecan+calcium folinate+5-fluorouracil)optimized systemic chemotherap
6、y combined with transcatheter hepatic arterial chemoembolization(TACE)in the treat-ment of colorectal liver metastases(CRLM).Methods A total of 89 patients with CRLM admitted to our hospital from November 2009 to November 2018 were retrospectively analyzed.The patients were divided into two groups:t
7、he chemotherapy+TACE group(45 patients treated with FOLFOX6/FOLFIRI regimen with routine dose optimization for systemic chemotherapy combined with TACE)and the che-motherapy group(44 patients receiving only systemic chemotherapy of FOLFOX6/FOLFIRI regimen).A course of treatment was both 28 days.Afte
8、r 2 cycles of treatment,the short-term efficacy and the occurrence of adverse reactions were compared between the two groups,and the 1-,2-,and 3-year survival rates of patients were compared during follow-up.Results The objective response rate of the che-motherapy+TACE group was 71.1%,which was high
9、er than that of the chemotherapy group(47.7%,P0.05).The 1-,2-and 3-year sur-vival rates and median survival time of the chemotherapy+TACE group were 91.1%,55.6%,31.1%and 30.8 months,respectively,which were all higher than those of the chemotherapy group(70.5%,31.8%,13.6%and 18.8 months,all P0.05).Po
10、st-embolism syndromes such as transient fever and mild pain in the liver area occurred in the chemotherapy+TACE group.Liver function damage was more serious in the chemotherapy+TACE group than that in the chemotherapy group(P0.05),while bone marrow suppression,digestive tract reaction and neurotoxic
11、ity were less serious than those in the chemotherapy group(all P3 个月,KPS 评分60 分;(3)年龄 2075 岁;(4)无手术指征或患者拒绝手术;(5)化疗方案为 F0LF0X6 和(或)FOLFIRI 方案。排除标准:(1)肝外脏器转移;(2)肝功能 Child-Pugh C 级,门脉癌栓主干完全阻塞而无侧支循环;(3)肝转移灶占全肝 70%;(4)合并其他系统严重疾病,可能影响疗效与安全性判断者;(5)V-Ki-ras2 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(V-Ki-ras 2 Kirsten rat sarco
12、ma viral oncogene homolog,KRAS)和 V-raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源体 B(V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog,BRAF)检测非野生型;(6)联合其他抗肿瘤治疗者;(7)临床资料不完整者。化疗联合 TACE 组患者年龄 2279 岁,单纯化疗组年龄2476 岁。两组患者性别、年龄和原发部位等一般资料比较,差异均无统计学意义(均 P0.05,表 1),具有可比性。本研究已通过陆军第七十三集团军医院医学伦理委员会审批。1.2治疗方法单纯化疗组采用 FOLFOX6 或 FOLFIRI 方案全身化疗:奥沙利铂 85 mg
13、/m2静脉滴注 2 h 或伊立替康 180 mg/m2静脉滴注 1 h,d1,d15;亚叶酸钙 400 mg/m2静脉滴注 2 h,d1;5-氟尿嘧啶400 mg/m2静推,继以 2 400 mg/m2持续静脉泵入46 h,d1,d15;28 d 为 1 个周期。化疗联合 TACE 组采用 FOLFOX6 或 FOLFIRI方案优化给药全身化疗联合 TACE 治疗。具体用法:对化疗方案中的 d1 用药进行改良优化,即TACE 术当天先给予亚叶酸钙 400 mg/m2静脉滴注2 h。Seldinger 技术经股动脉穿刺置管,若为右半结肠癌则将导管插至肠系膜上动脉,左半结肠癌则插管至肠系膜下动脉,
14、直肠癌则插管至双侧髂内动脉直肠支。造影观察肿瘤血供情况后进行肿瘤供养动脉区域灌注化疗(根据不同方案:奥沙利铂 85 mg/m2或伊立替康 180 mg/m2、5-氟尿嘧啶 400 mg/m2的各 1/2 量)。再将导管插入至腹腔干或肝总动脉造影,了解肝转移灶的位置及供血情况,并超选插管至肝肿瘤供养动脉进行区域灌注化疗(5-氟尿嘧啶 400 mg/m2的另 1/2 量)。然后行瘤灶栓塞,栓塞剂为超液化碘油与化疗药物(奥沙利铂 85 mg/m2或伊立替康 180 mg/m2的另 1/2 量)的混悬剂,栓塞度以造影剂流动停滞,碘油用量根据病灶的数目大小、血供及碘油聚积情况而定,本组碘油用量 525
15、mL,并酌情加用明胶海绵颗粒强化栓塞。最后患者回病房后继以 5-氟尿嘧啶2 400 mg/m2持 续 静 脉 泵 入 46 h。2 周 后 按 原FOLFOX6 或 FOLFIRI 方案全身化疗 1 次(同单纯Key words:colorectal cancer;liver metastasis;systemic chemotherapy;interventional therapy;transcatheter hepatic arterial chemoem-bolization;clinical efficacy373实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 4 期 化疗组 d15
16、用法),28 d 为 1 个周期。两组患者均每 2 个周期进行 1 次疗效评价,若未出现肿瘤进展或严重不良反应则继续治疗至6 个周期。其中化疗联合 TACE 组若肝病灶内碘油沉积致密,转移灶坏死明显,则在 TACE 时仅行灌注化疗而不加栓塞。若病情进展,则 FOLFOX6 和FOLFIRI 互换方案继续治疗,而化疗联合 TACE 组仍联合 TACE 治疗。1.3疗效评价两组患者均于治疗前及治疗后 3 d 和 1 周查血常规和肝肾功能;治疗前及治疗后 1 个月行上腹部和盆腔 CT 检查;并记录治疗的不良反应;治疗2 个周期后比较两组患者的近期疗效及不良反应发生情况。按改良实体瘤疗效评价标准(mo
17、dified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,mRECIST)评价近期疗效:完全缓解(complete remission,CR),所有靶病灶的瘤内动脉强化消失;部分缓解(partial remission,PR),存活靶向病变直径之和减少30%;疾病进展(progressive disease,PD),靶瘤直径增大20%或出现新肿瘤;疾病稳定(stable disease,SD),介于 PR 和PD 之间6。以 CR+PR 计算客观缓解率(objective response rate,ORR)。1.4随访同一化疗方案治疗 6 个周期
18、后,若病情稳定则随访,治疗结束后 1、3 和 6 个月各复诊 1 次,继而每 6 个月复诊 1 次。随访检查项目包括 CT、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)及相关实验室检查。自治疗之日计算患者的 1、2 和 3年生存率和中位生存时间(median survival time,MST),至死亡、失访或生存 3 年随访截止日为随访终点,并计算所有死亡患者的平均生存时间。1.5统计学分析应用 SPSS 22.0 软件进行数据分析。计数资料采用频数(百分比)表示,组间比较采用 2检验。计量资料采用均数 标准差(xs)表示,组间比较采用 t 检验。生存分析采用 Lo
19、g-rank 检验。以 P0.05 为差异具有统计学意义。2结果2.1近期疗效比较化疗联合 TACE 组 45 例患者完成 TACE 治疗212 次,平均 7.4 次/例;联合全身化疗 212 个周期,平均 6.8 个周期/例。单纯化疗组 44 例患者完成全身化疗424个周期,平均13.3个周期/例。化疗联合 TACE 组 ORR 为 71.1%,高于单纯化疗组的 47.7%(P80 分3739肝转移灶数量0.5800.4463 个12153 个3329肝转移灶最大径0.9270.3365 cm14185 cm3126Child-Pugh0.1140.736A 级2526B 级2018化疗方案
20、1.2730.529FOLFOX6118FOLFIRI913两方案交替2523注TACE:经 导 管 肝 动 脉 化 疗 栓 塞(transcatheter hepatic arterial chemoembolization)374Journal of Practical Oncology Vol.38No.4 MST 为 30.8 个月(95%CI:19.9434.66 个月),长于单纯化疗组的 18.8 个月(95%CI:15.8821.73个月),差异具有统计学意义(2=7.702,P=0.006)。2.3不良反应比较化疗联合 TACE 组患者除出现 TACE 特有的短暂发热和轻度肝区
21、胀痛等栓塞后综合征外,一过性肝功能损害较单纯化疗组严重(均 P0.05,表3),均经对症处理后 1 周内逐渐缓解;而恶心呕吐、口腔炎、腹泻、骨髓抑制和神经毒性等均较单纯化疗组轻(均 P0.05)。两组患者均未出现不可耐受或影响进一步治疗的毒性反应。3讨论CRLM 是结直肠癌治疗的重点和难点之一,患者预后极差,未经治疗的 MST 仅 6.9 个月,不可切除的 5 年生存率 5%7-8。但与其他肿瘤不同,CRLM 患者中约 2/3 仅发生肝转移,而无肝外转移,这给 TACE 的应用提供了可行条件。与正常肝组织75%由门静脉供血不同,CRLM 肝病灶 90%95%由肝动脉供血。而肿瘤生长活跃需要大量
22、的血和氧,且其被杀伤力度与化疗药物浓度呈正相关,药物浓度增加 1 倍,可提高肿瘤细胞杀伤力 10 倍9。TACE 通过导管将高浓度化疗药物直接注入肿瘤所在部位,可在其间质部位产生炎性反应,引起纤维组织增生,抑制肿瘤生长,同时可导致供瘤动脉血管内膜损伤,使血管狭窄或闭塞,血流减慢,与全身化疗比较,可提高肿瘤组织的局部药物浓度968 倍10,从而达到提高化疗效果并减少全身不良反应。药代动力学研究也显示,经肝动脉灌注 5-氟尿嘧啶和 5-氟脱氧尿苷,其 97%99%经肝脏清除和代谢,进入体循环的药物很少,肝摄取率注TACE:经 导 管 肝 动 脉 化 疗 栓 塞(transcatheter hepa
23、tic arterial chemoembolization)图 1化疗联合 TACE 组与单纯化疗组结直肠癌肝转移患者的生存曲线比较Fig.1Comparison of survival curves of patients with colorectal liver metastases between the chemotherapy+TACE and chemo-therapy groups累积生存率(%)化疗联合 TACE 组单纯化疗组化疗联合 TACE 组-删失单纯化疗组-删失100806040200102030生存时间(月)405060表 3化疗联合 TACE 组与单纯化疗组结直
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