rhPro-UK及r-SAK治疗急性ST段抬高型心肌梗死的疗效与安全性评估.pdf

内蒙古医学杂志InnerMongoliaMedJ2023年第55卷第7 期DOI:10.16096/J.cnki.nmgyxzz.2023.55.07.003779rhPro-UK 及 r-SAK 治疗急性 ST 段抬高型心肌梗死的疗效与安全性评估杜思雨1一,韩炜2，杨扬”,郑伟,齐文华1（1.包头医学院研究生院，内蒙古包头0 140 0 0；2.包头市中心医院心内科，内蒙古包头0 140 0 0）摘要目的比较rhPro-UK及r-SAK溶栓治疗STEMI的有效性及安全性。方法选取2 0 2 0 年5月至2 0 2 2 年6 月包头市中心医院心内科收治的符合AHA/ACC诊断标准且无溶栓禁忌证的STEMI患者71例,随机分为rhPro-UK组(35例)、r-SAK组（36 例）后行静脉溶栓治疗,溶栓后9 0 min行冠脉造影检查，对比两组患者的血管开通情况，评估疗效，同时观察记录STEMI患者溶栓后急性期并发症及各种不良事件、出血发生率，进行安全性评估。结果两组血管再通率（94.3%比8 8.9%，P=0.696)比较差异无统计学意义。两组急性期并发症、不良事件、出血发生率等方面差异均无统计学意义。rhPro-UK组溶栓后LVEF值高于r-SAK组，P=0.019。两组应用临床间接指标与行冠脉造影评判血管再通情况间比较差异无统计学意义。结论（1)对STEMI患者应用rhPro-UK、r-SA K 均可有效使IRA开通，rhPro-UK血管开通率略优于r-SAK，但差异无统计学意义；(2)rhPro-UK、r-SA K 不增加心律失常、心功能不全、再次梗死、出血等事件的发生风险，用于STEMI皆安全有效；(3)临床间接指标与行冠脉造影具有相似诊断IRA再通的价值。关键词】急性ST段抬高型心肌梗死；葡激酶；尿激酶原；静脉溶栓；冠状动脉造影；血管再通率【中图分类号】R543【文献标识码】A【文章编号】10 0 4-0 951(2 0 2 3)0 7-0 7 7 9-0 6Evaluation of Efficacy and Safety of Recombinant HumanProurokinase(rhPro-UK)、Re c o m b i n a n t St a p h y l o k i n a s e(r -SA K)i n t h eTreatment of Acute ST-segment Elevation Myocardial InfarctionDU Siyu-,HAN Wei?-,YANG Yang,ZHENG Wei?,QI Wenhua(1.Graduate School of Baotou Medical College,Baotou 014000 China;2.Department of Cardiology,Baotou Central Hospital,Baotou 014000 China)Abstract Objective To compare the efficacy and safety of rhPro-UK and r-SAK in the treatment ofacute ST-segment elevation myocardial infarction(STEMI).Methods A total of 71 STEMI patients whomet AHA/ACC diagnostic criteria for acute myocardial infarction and had no thrombolytic contrainminationswere enrolled in the cardiology Department of Baotou Central Hospital from May 2020 to June 2022,and wererandomly divided into rhPro-UK group(n=35)and r-SAK group(n=36)to receive intravenous throm-bolytic therapy.Ninety minutes later,coronary angiography was performed to compare the vascular opening ofthe two groups.Meanwhile,the incidence of acute complications,various adverse events and bleeding in STE-MI patients after thrombolysis with the above drugs was observed and recorded,and the safety was evaluated.Results There was no significant difference in the rate of vascular recirculation between the two groups(94.3%vs.88.9%,P=0.696).There were no significant differences in acute complications,adverse events一在读硕士研究生通信作者 E-mail:780and bleeding rates between the two groups.The LVEF value of rhPro-UK group was higher than that of r-SAK group(P=0.019).There was no significant difference between the two groups in the application of clini-cal indirect indicators and the evaluation of vascular recanalization after coronary angiography.Conclusion(1)recombinant human urokinase and recombinant staphylokinase can effectively open IRA in STEMI patients,andthe vascular opening rate of rhPro-UK is slightly higher than r-SAK,but there is no statistical significance.(2)rhPro-UK and r-SAK do not increase the risk of arrhythmia,cardiac insufficiency,reinfarction,bleedingand other events,and are safe and effective for STEMI.(3)clinical indicators and coronary angiography havesimilar value in diagnosing IRA recanalization.KeywordsJ STEMI;recombinant human prourokinase(rhPro-UK);recombinant staphylokinase(r-SAK);intravenous thrombolysis;CAG;vascular recanalization rate心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)严重威胁居民健康和生命安全，是全球范围内致死、致残的主要原因之一1。我国CVD负担持续增加且逐渐趋于年轻化2,3。急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STE-MI)指患者存在冠状动脉粥样硬化不稳定斑块破裂、糜烂、侵蚀及血管内皮损伤，继而引发血栓形成，或冠状动脉严重痉挛，由于冠状动脉管腔闭塞，供血及供氧急剧减少或中断，相应区域的心肌持续缺血缺氧直至急性坏死，其发病迅速、致死率高，严重危害患者的生命安全及生活质量4。STEMI的再灌注治疗手段包括静脉溶栓、经皮冠状动脉介入（per-cutaneous transluminal coronary intervention,PCI)及急诊冠脉搭桥术等5。直接PCI作为各指南推荐的最佳治疗策略，最常被STEMI患者选择，但仍有部分地区特别是众多基层医院开展和普及直接PCI治疗受限。若于 STEMI发病3h内行溶栓再灌注治疗，可显著提高患者的心肌灌注水平，所获得的临床效果与直接PCI相似，此结论已在临床实践中得到充分证实，且溶栓简单经济，尤其适用于我国大部分基层医院6 。因此,选择理想的溶栓药物尤为重要。本研究旨在探讨和评价对STEMI 患者应用重组人尿激酶原(recombinant human prourokinase,rhPro-UK)、重组葡激酶(recombinant staphylokinase,r-SAK)溶栓后的疗效和安全性,为临床用药提供参考依据。1资料与方法1.1一般资料选取2 0 2 0 年5月至2 0 2 2 年6 月包头市中心医院收治的符合AHA/ACC诊断标准、无溶栓禁忌证且愿意选择溶栓作为再灌注治疗策略的STEMI患者7 1例,随机分为rhProU K 组（35例)、r-SAK组(36 例)7 。纳入标准:持续缺血性胸痛30 min,硝酸甘油治疗后症状不缓解；心电图检查至少存在相邻2 个或2 个以上导联ST段上(胸部导联上抬0.2 mV，肢体导联上抬0.1内蒙古医学杂志InnerMongoliaMedJ2023年第55卷第7 期mV);胸痛发作至拟行溶栓时间 6 0 min，或预计就诊至球囊扩张时间90 min;患者和(或)家属有意愿选择溶栓治疗并签署知情同意书；年龄18 7 5岁，体质量45kg,性别不限。排除标准：非ST段抬高型心肌梗死，合并心源性休克的STEMI；活动性出血或出血体质、患出血性疾病或有出血倾向，包括过去1个月内出现消化道或泌尿道出血、过去6 个月内发生过缺血性卒中、过去6 周内发生过TIA、曾发生出血性卒中；中枢神经系统创伤或动脉瘤；近3周内的严重创伤、手术；可疑的主动脉夹层、感染性心内膜炎；近期进行过难以压迫的穿刺；有创伤性心肺复苏史(时间10min)；使用抗凝药物（如华法林）；严重高血压（积极降压治疗后收缩压仍18 0 mmHg和（或)舒张压110 mmHg);既往存在严重肝肾功能受损；备孕或妊娠期女性;肿瘤患者；患者和(或)家属不同意签署知情同意书。1.2给药方案rhProU K 组给药方法（总剂量50 mg):使用10 mL生理盐水稀释rhPro-UK(商品名：普佑克，上海天士力药业有限公司，批准文号：国药准字S2011003,5mg/支)2 0 mg，于3min左右静脉推注完毕，然后再使用9 0 mL的生理盐水稀释rhPro-UK 30 mg,于 30 min 左右静脉滴注完毕8 。r-SAK组给药方法（总剂量10 mg):r-SAK（商品名：施爱克，江苏康缘药业股份有限公司，5mg/支)10 mg和50 mL生理盐水，先用2 mg(10 mL)剂量静脉注射2 min，余下8 mg(40 mL)剂量在30 min内静注完成9。两组患者除常规吸氧、心电监护外，均予以冠心病二级预防用药,即排除各种用药禁忌证后，依据病情个体化使用受体阻滞剂、硝酸酯类药物、血管紧张素转换酶抑制剂及他汀类药物等10 。溶栓开始前两组患者均口服阿司匹林30 0 mg、氯吡格雷300mg，住院观察期间口服阿司匹林10 0 mg、氯吡内蒙古医学杂志InnerMongoliaMedJ2023年第55卷第7 期格雷7 5mg,所有患者均静脉使用肝素抗凝，溶栓同时给予肝素7 5U/kg静脉注射，溶栓结束后48 h内静滴肝素,检测 APTT并调整肝素用量,维持 APTT值为50 7 0 s，48 h 后改为低分子肝素每日2 次皮下注射，若发生明显出血，则停用抗凝药物。1.3观察指标（1)两组患者溶栓后9 0 min行CAG检查，由本科室有经验的心脏介入医师根据影像学资料分析冠状动脉病变血管情况，确定梗死相关冠脉、血管狭窄程度,评估梗死相关血管(infarct-related artery,IRA)的再通情况,以 TIMI血流分级法作为再灌注评估标准：TIMI分级0 级、1级为持续闭塞,2 级表示血管再通，3级为完全再通1。IRATIMI0级和1级判断为血管未通，TIMI2级和3级判断为血管开通。对于造影未完全开通的患者,据医生判断决定是否行补救性 PCI。临床评判血栓是否溶解间接指标12 :输入溶栓药物开始的2h内心电图抬高最显著的导联ST段回落幅度50%（以QRS波群起点为等电位线，测量J点后6 0 msST段抬高幅度）；输入溶栓药物后2 3h内胸痛明显缓解或基本消失；输入溶栓药物后23h 内出现加速性室性自主心律，房室或束支传导阻滞突然改善或消失，或者下壁STEMI患者一过性窦性心动过缓，窦房传导阻滞伴或不伴有低血压;血清CK-MB酶峰提前出现（发病14 h以内),CTnI酶峰值提前出现(发病12 h以内)。符合上述指标2 项者考虑溶栓再通，但存在项不能判定溶栓再通。（2)溶栓前和溶栓7 d后均行超声心动图检查，对比两组患者左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVDD)数值。（3)记录两组溶栓后48 h内的出血发生情况，记录溶栓后4周内出现过敏反应、室壁瘤、心包积液、心力衰竭或心源性休克、梗死后心绞痛、严重心律失常、血管再闭塞、乳头肌功能不全、栓塞、心肌梗死后综合征及死亡等并发症的发生情况,进行安全性评估13。1.4统计学方法本研究中所有数据均采用SPSS24.0统计学分析软件进行处理与分析。对服从正态分布的计量资料采用（土s）进行统计描述，组间比较采用配对样本t检验。对非正态分布指标采用P50进行描述，组间比较采用非参数秩和检验。对计数资料采用频数（%）进行统计描述，组间比较采用或Fishers精确概率法检验，分析时采用的检验水准为=0.05,即当P0.05)，具有可比性。见表1。表1两组一般临床资料比较s，n（%)rhPro-UK组 r-SAK组F/t/指标P值(n=35)(n=36)值年龄（岁）56.778.5258.568.320.3570.552性别(男/女）34/1BMI(kg/m)25.532.9424.642.690.8370.364吸烟18(51.4)饮酒14(40.0)梗死室壁前壁下壁下壁+右室壁下壁+后壁下壁+右室壁+后壁4(11.4)高危因素高血压糖尿病高血脂既往陈旧心梗梗死前心绞痛Killip分级I级级级发病至溶栓时间(h)梗死相关血管RCALADLCX行PCI者溶栓后2 h胸痛缓解2.2血管再通情况rhPro-UK组与r-SAK组血管开通率（9 4.3%比8 8.9%，P=0.696)比较差异无统计学意义。见表2。表2 两组血管再通情况比较n（%)rhPro-UK 组r-SAK组指标(n=35)完全再通27(77.1)血管开通6(17.1)持续闭塞2(5.7)冠脉开通数33(94.3)2.3急性期并发症发生率两组过敏反应、心律失常、心源性休克、血管再闭塞、梗死后心绞痛、乳头肌功能失调及死亡发生率差异均无统计学意义(P0.05)。见表3。两组间性别、年龄、冠心34/216(44.4)0.3470.55612(33.3)0.340 0.56014(40.0)16(44.4)0.144 0.70511(31.4)10(27.8)0.1140.7362(5.7)3(8.3)4(11.4)4(11.1)3(8.3)20(57.1)15(41.7)0.5060.47710(28.6)9(25.0)24(68.6)29(80.6)1.3470.2461(2.9)1(2.8)15(42.9)19(52.8)0.7000.40320(57.1)21(58.3)0.0100.90913(37.1)12(33.3)2(5.7)3(8.3)3.351.623.261.530.0350.85218(51.4)16(44.4)0.347 0.55612(34.3)16(44.4)4(11.4)4(11.1)12(34.3)12(33.3)0.0070.93231(88.6)30(83.3)0.4020.526文值P值(n=36)29(80.6)3(8.3)4(11.1)32(88.9)0.0001.0000.0001.0000.0001.0000.0020.9690.1150.7340.0001.0000.1530.696782组别rhPro-UK 组I-SAK组值P值2.4两组出血并发症比较黏膜出血，未发生颅内出血等重度出血情况。两组出血发生率(5.7 1%比8.33%，P=1.000)比较差异无统计学意义。见表4。2.5两组溶栓前后心功能比较组别nrhPro-UK组35r-SAK 组36值P值组别rhPro-UK 组r-SAK组F值P值注：表示与治疗前同组相比，*P0.05；表示与r-SAK组相比，#P0.05)。见表6。表6 临床评判指标与行冠状动脉造影评判血管开通情况的效能比较n（%)组别nrhPro-UK 组35P值r-SAK 组P值3讨论根据WHO和CDC的报告，缺血性心脏病是全内蒙古医学杂志InnerMongoliaMedJ2023年第55卷第7 期表 3两组急性期并发症发生率比较n(%)n过敏反应严重心律失常心力衰竭350(0.0)362(5.6)一0.493两组均发生轻度皮肤分析结果显示：表4两组出血情况比较n(%)穿刺部位出血牙龈出血2(5.7)0(0.0)2(5.6)0(0.0)表5两组治疗前后心功能改善情况比较（元土s）LVDD(mm)n术前3551.97 2.783650.75 3.131.6180.203临床评判再通临床评判未通30(85.7)3(8.6)1(2.9)1(2.9)0.2183627(75.0)3(8.3)0.535心源性休克血管再闭塞梗死后心绞痛乳头肌功能失调2(5.7)6(17.1)5(13.9)9(25.0)0.5730.6570.4290.41750.004.52*49.063.65*0.4660.629世界范围内引起死亡的主要疾病，其主要表现之一便是急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI)14,AMI是我国较为重大的公共卫生问题，发病迅速，进展极快，病死率高，严重威胁人民生命健康15。对STEMI 患者而言,再灌注治疗尤为重要，其旨在通过给予纤维蛋白溶解剂即静脉溶栓或直接PCI溶解心外膜冠状动脉内的血栓栓塞。几十年来，我国为改善STEMI患者的生存预后不断努力，STEMI患者治疗区域网络以及院前急救和转运系统、胸痛中心、再灌注治疗策略的建立与完善，5(13.9)使STEMI患者的IRA得以快速、完全、持续的再开1(2.8)通16 。多数STEMI患者出于对溶栓易致出血风险的顾虑，常选择直接PCI治疗，直接PCI也是各指南推荐的最佳治疗策略，然而，想通过直接PCI治疗发挥最佳临床效益，面临多重限制,对于医院的硬件要求较高，对于医护人员的要求也较高，基于我国1(2.9)1(2.8)一1.000rhPro-UK组溶栓后LVEF值高于r-SAK组；与治疗前同组比较,溶栓治疗后两组LVDD值均低于治疗前,LVEF值均高于治疗前,差异有统计学意义(P0.05)。见表5。鼻黏膜出血0(0.0)1(2.8)LVEF(%)术后术前49.233.8450.17 4.070.8790.4181(2.9)2(5.6)0.0001.00014(40.0)17(47.2)0.3760.54054.03 2.84*#52.19 3.71*3.4070.0371(2.9)3(8.3)0.2360.627出血发生率5.78.30.0001.000术后内蒙古医学杂志InnerMongoliaMedJ2023年第55卷第7 期基本国情，尤其是我国大部分基层医院，开展直接PCI治疗受限。针对 STEMI 院前溶栓治疗专家共识认为，静脉溶栓快捷经济、简便易行，患者就诊后可立即进行，在最短时间内开通IRA，从而提升患者的生存预后，一直以来都是不可替代的治疗手段，正确的策略方法以及合理的药物选择，决定患者的转归和预后17 。尿激酶原是由411 个氨基酸组成的糖蛋白，广泛存在于人与动物体内。其与组织纤溶酶原激活剂、凝血酶及凝血因子可制衡体内的凝血和出血过程18 。有研究指出，尿激酶原具有酶原和酶的双重性，被纤溶酶、胰蛋白酶、激肽释放酶等水解后形成的双链尿激酶具有与机体内天然存在的尿激酶原相同的结构与性质，但催化活力方面，双链尿激酶较其高2 50 50 0 倍，具有血栓专一性，变速反应缓慢起始、急剧加速，对系统性纤溶激活导致的全身出血和出血性脑卒中能起到良好防护作用，同时可抗血小板聚集，属新型的特异性溶栓药物19。一项关于rhPro-UK的研究显示，它具有纤维蛋白选择性，通过活化纤溶酶将体内的尿激酶原转变为尿激酶而发挥溶栓作用2 0 。相较于尿激酶,对纤溶系统的影响显著降低。因为血小板上具有Pro-UK受体,血小板上的激肽释放酶可将Pro-UK转变成高活性的UK,因此对于富含血小板的动脉内血栓,Pro-UK具有更好的疗效。有临床研究证实，尿激酶原可明显改善STEMI患者病变冠脉的血流灌注，保护心肌功能，大幅降低心血管不良事件发生率2 1。r-SAK是采用基因工程技术克隆葡激酶基因制得的单链蛋白质，含136 个氨基酸，也是一种新型溶栓药。早年中科院上海生命科学院的研究人员克隆葡激酶基因，随后进行的临床试验表明，在患者发病后 6 h 内注射 10 mg 的 r SA K 能在159 0 m in 内分解血栓中的纤维蛋白,血管再通率达8 0%以上2 2 。这与本研究中重组葡激酶所达到的IRA开通率8 8.9%这一结果相符。周柏华等研究表明，rSA K 区别于其他溶栓药物的特异之处在于其纤维蛋白选择性高，可明显促进血浆中血小板一颗粒膜蛋白的升高，减弱血小板的活化，抗血小板聚集，只在血栓局部发挥溶解作用，对循环中的血小板、纤维蛋白及其酶作用不强，较少引起并发症2 3。但因其为异源蛋白,具有抗原性,临床应用时为规避过敏反应发生风险，使用前可能需静脉推注地塞米松，也应注意短期内尽量不重复用药。本研究显示rhPro-UK组溶栓后9 0 min的血管开通率为9 4.3%，rSA K 组为8 8.9%，提示本地区STEMI患者应用rhProU K、r-SA K 均可有效使783IRA开通,其中 rhPro-UK疗效略优于r-SAK,但两组间差异无统计学意义。COLLENet al 认为,应用 SAK溶栓,血液纤维蛋白原、纤溶酶原及2-抗纤溶酶的水平不会受到影响，全身纤溶激活状态也不会发生，与目前应用的其他纤溶酶原激活药相比较，纤维蛋白选择性更高2 4。无血浆纤维蛋白时不能激活纤溶酶原，血浆纤维蛋白存在时,SAK-Plg复合物上的赖氨酸结合位点与纤维蛋白结合，使复合物与血栓表面结合，激活纤溶酶原形成纤溶酶降解纤维蛋白而溶解血栓。国内有研究表明,rhPro-UK诱导的溶栓具有血栓特异性,这得益于rhPro-UK较低的纤维蛋白原结合力，使得血浆中的纤维蛋白原不会被降解，纤溶系统未受影响2 5。rhPro-UK、r-SA K 均仅在血栓局部发挥溶栓作用，而不引起全身纤溶系统激活,对循环中的纤维蛋白原无降解作用。纤维蛋白这种微妙的调节作用使得二者均具有高度的溶栓疗效及独特的血栓选择性。本研究中rhPro-UK组共发生2 例(5.7%)出血并发症,均发生于CAG穿刺处局部;r-SAK组共发生3例(8.3%)出血并发症，2 例发生于穿刺处局部、1例发生鼻出血，两组间出血并发症比较差异无统计学意义。本研究结果显示，两组间并发症、出血等的发生率差异无统计学意义,rhProU K、r-SA K 溶栓治疗 STEMI 不增加急性期并发症、出血等事件发生率,用于 STEMI皆安全有效，具有临床推广价值，其中以rhProU K为著。急性 STEMI 患者静脉溶栓治疗后行 CAG检查是诊断血管开通效果的金标准，但其为有创性检查，存在发生局部血肿、动脉内膜损伤等风险，且我国大部分基层医院可能不具有行CAG检查的条件，对就诊于基层医院行溶栓治疗的 STEMI 患者而言，需要一种更为简单的方式对溶栓效果进行判断2 6 。目前普遍认为,通过临床间接指标判断溶栓后IRA开通情况简便无创，在没有行CAG条件的众多基层医院,其具有重大推广应用价值2 7,2 8 。本次研究中,采用临床指标与行CAG判断两组患者溶栓后IRA开通情况比较差异无统计学意义，可见，临床指标也可有效反映急性STEMI患者溶栓后的血管开通情况,应用 rhPro-UK、r-SA K 行溶栓治疗后,若不具备行CAG的条件，医生可根据临床指标对IRA开通情况进行判断。综上所述,(1)应用 rhPro-UK、r-SA K 治疗STEMI 患者均可有效开通 IRA,rhPro-UK 血管开通率略优于rSA K，但差异无统计学意义；784(2)rhPro-UK、r-SA K 不增加心律失常、心功能不全、再次梗死、出血等不良事件的发生风险，用于STEMI患者皆安全有效；（3)临床间接指标与行CAG诊断IRA再通的价值相似。但由于本研究为单中心研究，样本入组例数较少，且受地域局限，总体的代表性相对较差，日后需扩大样本量，进行多中心研究以进一步验证以上结论。参考文献1BERGMARKBA,MATHENGE N,MERLINIPA,et al.A-cute Coronary SyndromesJ.Lancet(London,England),2022,399(10332):13471358.2ODEGAARD A O.Coronary Heart Disease:What Hope for theDeveloping World?J.Heart(British Cardiac Society),2013,99(17):12271229.3 中国心血管健康与疾病报告编写组.中国心血管健康与疾病报告2 0 2 1概要J.中国循环杂志，2 0 2 2，37（6）：55357 8.4葛均波.内科学M.北京：人民卫生出版社，2 0 18:2 18 2 45.5韩雅玲，李洋.药物介入联合治疗是STEMI患者的有效再灌注策略J.中华心血管病杂志，2 0 2 0,48(8)：6 316 33.6ALEXANDER T,JUVALE N J,DASBISWAS A,et al.Phar-maco-invasive Therapy with Fibrinolytic Agents:A Potent Life-saving Reperfusion Strategy in STEMI Patients in Metro/Tier-ICities in IndiaJ.The Journal of the Association of Physicians ofIndia,2018,66(5):7682.7ANTMAN E M,ANBED 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