外源化学物在体内的生物转运和生物转化公开课一等奖优质课大赛微课获奖课件.pptx

第三章第三章外源化学物在体内生物转运外源化学物在体内生物转运和生物转化和生物转化1第1页第1页内容概要 第一节 生物膜和生物转运 第二节 吸 收 第三节 分 布 第四节 排 泄 第五节 毒物代谢转化2第2页第2页第一节第一节 生物膜和生物转运生物膜和生物转运一、外源化学物体内动态一、外源化学物体内动态外源外源外源外源外源外源化学物化学物化学物化学物化学物化学物接触接触皮肤皮肤皮肤皮肤肺肺肺肺消化道消化道消化道消化道粪粪粪粪接触接触排泄排泄肝肝肝肝吸取吸取再吸取再吸取胆汁胆汁胆汁胆汁代谢代谢血液循环血液循环血液循环血液循环白蛋白结合型白蛋白结合型白蛋白结合型白蛋白结合型游离型游离型游离型游离型吸取吸取靶器官靶器官靶器官靶器官(损害损害损害损害)器官组织器官组织器官组织器官组织(贮存贮存贮存贮存)分布分布肾肾肾肾肺肺肺肺分泌腺分泌腺分泌腺分泌腺尿尿尿尿呼气呼气呼气呼气乳汁、汗乳汁、汗乳汁、汗乳汁、汗排泄排泄图图3-1 外源化学物在体内动态过程外源化学物在体内动态过程3第3页第3页Absorption 吸取 Distribution分布 Metabolism代谢 Excretion排泄Toxicokinetics(毒物动力学毒物动力学)Toxicodynamics(毒物效应动力学毒物效应动力学)Biotransportation(生物转运生物转运)Biotransformation(生物转化生物转化)4第4页第4页二、生物膜结构与功效二、生物膜结构与功效生生物物膜膜构成构成脂质脂质糖糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等离子通道等结构结构：液态镶嵌模型：液态镶嵌模型功效功效隔离功效隔离功效生化反应和生命活动场合生化反应和生命活动场合内外环境物质互换屏障内外环境物质互换屏障5第5页第5页6第6页第6页7第7页第7页三、化学物质通过生物膜方式三、化学物质通过生物膜方式生物转运生物转运积极转运积极转运(active transport)被动转运被动转运膜动转运膜动转运(cytosis)简朴扩散简朴扩散(simple diffusion)脂质扩散脂质扩散易化扩散易化扩散(facilitated diffusion)滤过滤过(filtration)胞吞胞吞(endocytosis),胞饮胞饮(pinocytosis)胞吐胞吐(exocytosis)8第8页第8页 （一）、被动转运（一）、被动转运1 1、简朴扩散、简朴扩散（Passive transport)Passive transport)：定义：定义：生物膜两侧化学物分子从浓度高一侧向浓度低一侧（即顺浓度梯度顺浓度梯度）扩散。驱动力：浓度梯度转运物质：多数环境化学物转运速率（R）：K为扩散系数，A为膜面积，D为膜厚度。9第9页第9页影响原因：浓度梯度；脂溶性脂水分派系数，普通来说：系数越大，扩散速率越快；化学物质解离度和体液pH：解离型化合物往往脂溶性较小，难以通过细胞膜扩散。弱有机酸在酸性环境中更易扩散，弱有机碱在碱性环境中易扩散。10第10页第10页血液口腔胃十二指肠空肠回肠7.3-7.56.2-7.21.0-3.04.8-8.26.3-7.37.6结肠直肠脑液尿液汗水母乳7.8-8.07.87.3-7.44.8-7.54.0-6.86.6-7.0人体体液pH:11第11页第11页2 2、滤过、滤过(Filtration)定义定义：环境化学物透过生物膜上亲水性孔道过程。驱动力：流体静压或渗入压；转运物质：分子直径膜孔化学物12第12页第12页影响原因：膜孔大小:普通0.4nm；M100-200化合物可通过0.4nm孔。肾小球滤过肾小球毛细血管内皮细胞微孔直径达到45nm,能够允许分子量5000分子快速通过。13第13页第13页（二）特殊转运（二）特殊转运 对于一些非脂溶性、分子量较大、不能通过被动转运方式转运环境化学物质。积极转运易化扩散膜动转运特殊转运14第14页第14页1 1、积极转运、积极转运(active transport)定义：定义：化学物伴随能量消耗能量消耗,利用载体载体转运以透过生物膜过程驱动力：驱动力：代谢能量特点：特点：需要有载体；化学物质可逆浓度梯度转运；载体含有一定选择性；载体有一定容量；相同结构底物可发生竞争性克制15第15页第15页2 2、易化扩散、易化扩散(Facilitated diffusion)(Facilitated diffusion)定义：定义：非脂溶性化学物，利用载体利用载体由高由高浓度处向低向低浓度处移动过程，称为易化扩散，又称帮助扩散或载体扩散。特点：特点：需要载体；不消耗代谢能量。含有一定积极性和选择性，但因只能从高浓度处向低浓度处转运，故又属于扩散性质。16第16页第16页3 3、膜动转运、膜动转运Cytosis 一些固体颗粒或液滴与细胞膜上蛋白质含有特殊亲和力，可改变细胞膜表面张力，引起外包或内凹，将外源物包围进入细胞。入胞作用入胞作用：胞饮胞饮(pinocytosis)胞吞胞吞(endocytosis)-吞噬：摄入是固体物质。胞饮：Pinocytosis 摄入是液体物质出胞作用出胞作用：胞吐胞吐(exocytosis)17第17页第17页第二节第二节 吸吸 收收 定义：环境化学物经各种路径透过机体生物膜而进入血液过程称为吸取。消化道皮肤呼吸道环境化学物注射毒理学试验18第18页第18页（一）经胃肠道吸取(Digestive tract)消化道:口腔食道胃肠道，主要吸取路径。胃肠道吸取面积比较：组织口腔胃小肠大肠直肠面积（M2)0.020.1-0.21000.5-10.04-0.0719第19页第19页1、消化道吸取特点：l通过口腔粘膜吸取很少；l胃内弱有机酸类物质易吸取；l小肠：主要吸取部位扩散吸取为主。吸取面积大，吸取有机碱类物质多。滤过吸取M10m，大部分沉积在上呼吸道；5-10 m，大部分阻留在气管和支气管；1-5 m，可到达呼吸道深部，部分到达肺泡；300，不易经过；连接角质层:制止非脂溶性物质；基膜：仅能制止一些物质透过。不同部位皮肤对毒物通透性不同：阴囊腹部额部手掌足底3、吸取路径：表皮；毛囊、汗腺及皮脂腺 表皮吸取主要方式：简朴扩散。26第26页第26页4、影响皮肤吸取原因：角质层厚度；化学物分子大小、脂/水分派系数1易吸取；高温增进皮肤血液和间质液流动；角质层损伤动物种类27第27页第27页（三）其它吸取路径胎盘吸取：胎盘屏障 简朴扩散（大部分外源化学物、药物）、积极转运（营养物质）、胞吞作用（病毒、病原菌及免疫抗体）腹腔、皮下、肌肉和静脉注射28第28页第28页 一、分布(distribution)指外源化学物吸取进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官过程。不同外源化学物在体内各器官组织分布不均匀。第三节第三节 分布与贮存分布与贮存29第29页第29页 影响分布原因影响分布原因(1)血流量(2)外源物与器官亲和力浓缩、蓄积器官靶器官或储存库。(3)血脑屏障(blood-brain barrier)对毒物进入中枢神经系统（CNS)起保护作用。(4)胎盘屏障(Placental barrier):胎盘：营养物质积极转运；外源化学物 扩散30第30页第30页 二、化学物二、化学物贮存贮存：进入血液环境化学物大部分与血浆蛋白或机体内各组织成份结合。对蓄积器官产生危害靶组织靶组织或靶器官靶器官；对蓄积部位不显示毒害贮存库贮存库。主要贮存库：主要贮存库：1、血浆蛋白 与血浆蛋白亲和力高外源物可取代亲和力低化合物。31第31页第31页2、肝和肾：存在特殊结合蛋白，对污染物亲和力高于血浆蛋白。3、脂肪组织：脂溶性污染物可蓄积于脂肪组织中。4、骨骼组织：骨中一些成份对环境化学物有特殊亲和力。F-、Pb、Sr等与骨基质结合体内贮存毒理学意义：体内贮存毒理学意义：急性中毒解毒机制；毒物二次供应源。32第32页第32页血液血液肝肝脑脑肌肉肌肉骨骨肾肾脂肪脂肪狄氏剂狄氏剂126.33.32-158Pb11.71.1-776.6-Hg(NO3)2128506.737-3960-Hg(CH3)+11.50.80.7-1.7-Hg(C6H5)136004.783-2400-一些化学物在体内相对累积33第33页第33页 排泄排泄（excretion）是外源化学物及其）是外源化学物及其代谢产物向机体外转运过程，是生物转运代谢产物向机体外转运过程，是生物转运最后一个环节。最后一个环节。经肾随尿液排出、经肝脏排出、经呼吸经肾随尿液排出、经肝脏排出、经呼吸道排出、其它道排出、其它 第四节第四节 排排 泄泄34第34页第34页主要路径：主要路径：（一）经肾随尿液排出（一）经肾随尿液排出 外源物及其代谢产物最主要排泄路径。.肾小球被动滤过（renal filtration)；肾小管积极分泌(tubular secretion)；肾小管再吸取(reabsorption)35第35页第35页（二）经肝脏排出（二）经肝脏排出 毒物肝实质细胞胆汁肠道粪便排出或进入肝肠循环1、肝细胞胆汁：主要为积极转运2、胆汁小肠：a、肝肠循环（enterohepatic cycle)：脂溶性毒物被重吸取，经门静脉回到肝脏再次随胆汁分泌，形成循环。延长毒物在体内停留时间,毒性增长36第36页第36页b、直接排出体外 高度极性化合物，随粪便排出。（三）经呼吸道排出（三）经呼吸道排出 一些气体和挥发性物质：主要通过简朴扩散由肺排出。非可溶性颗粒物：肺泡细支气管支气管咽部随痰咳出或进入消化道。（四）其它路径排出（四）其它路径排出 乳汁：有机碱、亲脂性有毒物 唾液、汗液、头发、指甲、月经等37第37页第37页&一、生物转化和毒物代谢酶一、生物转化和毒物代谢酶&二、二、相反应相反应&三、三、相反应相反应&四、影响生物转化原因四、影响生物转化原因第五节第五节 毒物代谢转化毒物代谢转化38第38页第38页一、生物转化和毒物代谢酶：一、生物转化和毒物代谢酶：生物转化（生物转化（biotransformationbiotransformation）：）：外源化学物在机体内外源化学物在机体内经各种酶催化代谢转化。经各种酶催化代谢转化。相反应和相反应和相反应相反应代谢产物代谢产物(metabolites)(metabolites)：生物转化产物。：生物转化产物。主要担负生物转化器官是肝脏。其它器官如肾脏、小主要担负生物转化器官是肝脏。其它器官如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等生物转化能力明显低于肝脏。肠、肺脏和皮肤等生物转化能力明显低于肝脏。生物转化意义：生物转化意义：水溶性增长、毒性减少水溶性增长、毒性减少代谢解毒代谢解毒(metabolic detoxication)(metabolic detoxication)：经生物转化大部分外：经生物转化大部分外源化学物代谢产物，毒性减少，易于排出体外，此为源化学物代谢产物，毒性减少，易于排出体外，此为解毒反应。解毒反应。代谢活化代谢活化(metabolic activation)(metabolic activation)：经生物转化其毒性被增：经生物转化其毒性被增强现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原强现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。剂。39第39页第39页二、二、相反应：相反应：相反应相反应(phase biotransformation)(phase biotransformation)指通过指通过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如露或产生极性基团，如-OH-OH、-NH-NH2 2、-SH-SH、-COOH-COOH等，水溶性增高并成为适合于等，水溶性增高并成为适合于相相反应底物。反应底物。40第40页第40页生物转化氧化还原水解结合第一相反应第二相反应 外源化学物排出体外生物转化反应类型生物转化反应类型引入极性基团，增长分子极性与内源亲水物质结合，增长亲水性41第41页第41页I相反应类型相反应类型氧化作用氧化作用还原作用还原作用水解作用水解作用硝基和偶氮还原硝基和偶氮还原羰基还原羰基还原含硫基团还原含硫基团还原醌还原醌还原脱卤还原脱卤还原酯酶酯酶酰胺酶酰胺酶环氧化物水化酶环氧化物水化酶42第42页第42页（一）氧化：最主要1相反应醛脱氢酶醇脱氢酶胺氧化酶氧化反应微粒体混合功效氧化酶 非微粒体混合功效氧化酶脂肪族羟化芳香族羟化环氧化反应S-氧化反应O-脱烷基反应S-脱烷基反应N-羟化反应金属脱烷基反应氧化脱卤反应N-脱烷基反应脱硫反应43第43页第43页（一）氧化反应（一）氧化反应1、MFOS催化氧化反应lMFOS(microsomal mixed function oxidase system)：微粒体混合功效氧化酶 l主要存在于肝细胞内质网中；l特异性低：可催化几乎所有环境化学物氧化反应；44第44页第44页MFOS酶结构示意图45第45页第45页(1)构成：由各种酶构成多酶系统。Cyt P450（P448)-微粒体细胞色素P-450混合功效加氧酶NADPH（辅酶II）-还原型辅酶II细胞色素P-450还原酶Cyt b-5微粒体细胞色素b5依赖性单加氧酶NADH（辅酶I）-还原型辅酶II细胞色素b5还原酶环氧化物水化酶；黄素蛋白单加氧酶（FAD)46第46页第46页(2)反应 RH+NADPH+H+O2 ROH+H2O+NADP+底物 还原型辅酶 氧化产物MFOS47第47页第47页A、脂肪族羟化 RCH3 RCH2OHOPOONCH3CH3NCH3CH3PNCH3CH3NCH3CH3OoPOONCH3CH3NCH3CH3PNCH2OHCH3NCH3CH3O八甲磷N-羟甲基八甲磷毒性增长10倍48第48页第48页芳香族羟化49第49页第49页B、环氧化反应脂肪族烯烃：芳香环氧化反应50第50页第50页C、S-氧化反应硫醚类化合物，S原子被氧化，形成亚砜、砜 R-S-R硫醚 R-SO-R亚砜 R-SO2-R砜(使毒性增强5-10倍)N-羟化反应氨基上一个H与氧结合不致癌 致癌51第51页第51页D、脱烷基反应 与N-、O-、S-相结合烷基 是药物、杀虫剂和N-烷基外源化学物共同反应。烟碱去甲基烟碱R-O-CH3R-O-CH2OH ROH+HCHOR-S-CH3R-S-CH2OH RSH+HCHORNH-R-R胺RNH2 +R-CO R酮O52第52页第52页E、氧化基团转移脱氨基反应伯胺类化合物，在邻近N原子C原子上发生氧化：R-CH3-NH2R-CHO+NH3 氧化脱硫反应氧化脱卤反应卤代烃氧化成卤代醇，不稳定，脱去卤素R-CH2X R-CHOH RCHO+HX DDT DDE DDA53第53页第53页F、酯裂解烷基金属脱烷基反应Pb(C2H5)4 Pb(C2H5)3 Pb(C2H5)254第54页第54页2、非、非MFOS催化氧化反应催化氧化反应主要催化有醇、醛、酮功效基团外源化学物(1)醇脱氢酶：存在于胞液中：RCH2OH+NAD(P)+RCHO+HAD(P)H2+(2)醛脱氢酶：存在于肝细胞线粒体和胞液中：RCHO+NAD(P)+RCOOH+HAD(P)H2+(3)胺氧化酶：主要存在于线粒体单胺氧化酶（monoamine oxidase):RCH2NH2+ORCHO+NH3+H2O二胺氧化酶：催化二胺类氧化形成醛。55第55页第55页亲电子剂形成苯并苯并(a)芘芘benzo(a)pyrene，BaP 7,8-环氧苯并环氧苯并(a)芘芘 7,8-二羟二羟-BaP 7,8-二羟基二羟基-9,10-环氧环氧BaP P-450环氧化物水解环氧化物水解酶酶(终致癌物终致癌物)56第56页第56页（二）还原反应（二）还原反应还原反应发生条件：还原反应发生条件：存在局部性还原环境 一些酶可在有氧条件下催化还原反应 氧化还原反应中可逆反应 还原酶：肝、肾和肺微粒体和胞液以及肠道中。57第57页第57页还原反应脱卤反应含氮基团还原反应羰基还原反应含硫基团还原反应无机化合物还原58第58页第58页1含氮基团还原反应（1）硝基还原反应硝基苯 亚硝基苯 苯羟胺 苯胺59第59页第59页（2）偶氮还原反应 R-N=N-R R-NH2+RNH2 脂溶性偶氮化合物：易被肠道吸取，主要在肝微粒体和肠道中还原；非脂溶性偶氮化合物：不易吸取，主要在肠道中被肠道菌丛还原。（3）N-氧化物还原：烟碱、吗啡等。60第60页第60页 醛类和酮类可分别还原成伯醇和仲醇。RCHORCH2OH醛 伯醇酮 仲醇乙醇 乙醛 醇脱氢酶2.羰基还原反应：醇脱氢酶和羰基还原酶61第61页第61页3含硫基团还原反应 二硫化物、亚砜化合物等可在体内被还原。三硫磷亚砜 三硫磷杀虫剂62第62页第62页4脱卤反应 与碳原子结合卤素被氢原子取代。例1：在NADPH-Cyt P450催化下：CCl4+NADPH CCl3+HCl CCl3 破坏肝细胞膜脂质结构例2：F3CH-CH2Br F3CH-CH2 F3CH-CH3破坏肝细胞膜结构。5无机化合物还原 AsO42-AsO32-+H2O63第63页第63页 （三）水解反应（三）水解反应 在水解酶催化下，化学物与水发生化学反应而引起化学物分解反应。水解酶：酯酶及酯胺酶等分布在血浆、肝、肾、肠、肌肉和神经组织中。水解反应酯类水解反应酰胺类水解反应脂肪族水解脱卤反应环氧化物水化反应64第64页第64页1、酯类水解反应 RCOOR+H2ORCOOH+ROH 许多有机磷杀虫剂及普鲁卡因在体内主要代谢方式。2、酰胺类水解反应：酰胺：羧酸中-OH被-NH2所取代。酰胺通式：R-CO-NH2或R-CO-NH-R。R-CO-NH-R+H2O R-COOH+RNH2有机磷杀虫剂解毒氟乙酰胺（灭鼠药）水解成毒性更大氟乙酸 65第65页第65页3、脂肪族水解脱卤反应：比如：DDT水解脱卤 DDE(毒性减少、可继续转化为易排泄物)人体吸取DDT，60%可经此路径转化。4、环氧化物水化反应 水化反应(水合反应)：含双键或三键化合物在酶催化下与水分子结合。H2C=CH2 +H2O CH3CH2OH 芳烃类和脂肪族烃类化合物 环氧化物 二氢二醇化合物DDT-脱氯化氢酶O水化反应酶66第66页第66页三、三、相反应：相反应：相反应相反应(phase biotransformation)(phase biotransformation)指含有一定指含有一定极性外源化学物与内源性辅因子极性外源化学物与内源性辅因子(结合基团结合基团)进行进行化学结合化学结合形成结合物结合物反应反应(conjugation)(conjugation)。67第67页第67页结合反应葡萄糖醛酸结合甲基结合氨基酸结合乙酰结合谷胱甘肽结合与硫酸结合 依据与外源化学物结合结合剂不同，可将结合反应分为以下几个类型：68第68页第68页发生结合反应功效基团类型结合反应结合酶结合酶功效基团葡萄糖醛酸UDP-葡糖醛酸转移酶葡糖醛酸转移酶-OH,-COOH,-NH2,-SH,-CH硫酸磺酸转移酶磺酸转移酶Aromatic-OH,aromatic-NH2,alcohols谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽-S-转移酶转移酶E poxides、organic、halides乙酰基乙酰基转移酶乙酰基转移酶-NH2,-SO2NH2、hydrazine氨基酸酰基转移酶酰基转移酶Aromatic-NH2,-COOH甲基甲基转移酶甲基转移酶Aromatic-OH,-NH2,-NH,-SH69第69页第69页G-1-P+UTPUDP-GUDP-G脱氢酶COOHOOUDP(UDP-GA,葡萄糖醛酸)NAD+NADH+H+(一)葡萄糖醛酸结合反应（Glucuronic conjugation)-OH,-COOH,-NH2,-SH,-CH化学毒物在葡萄糖醛酸基转移酶催化下，将葡萄糖醛酸基结合到外源化学物-OH、-COOH等极性基团上。形成高度水溶性葡萄糖醛酸基结合物，易于从尿和胆汁排泄。O(UDP-GA,葡萄糖醛酸)OOOUDPOOUDPOOCOOHUDPOO(UDP-GA,葡萄糖醛酸)COOHUDPOO(UDP-GA,葡萄糖醛酸)COOHUDPOO(UDP-GA,葡萄糖醛酸)COOHUDPOOUDP-G脱氢酶(UDP-GA,葡萄糖醛酸)COOHUDPOOUDP-G脱氢酶(UDP-GA,葡萄糖醛酸)COOHUDPOOUDP-GUDP-G脱氢酶(UDP-GA,葡萄糖醛酸)COOHUDPOOUDP-GG-1-P+UTPUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPUDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPNADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPNAD+NADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPNAD+NADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPNAD+NADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPCOOHNAD+NADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPCOOHNAD+NADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPCOOHNAD+NADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPCOOHNAD+NADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPCOOHNAD+NADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPUDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPUDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPUDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPNADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPNADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPCOOHNADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPCOOHNADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPCOOHNADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPCOOHNADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPUDPCOOHNADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTP(UDP-GA,葡萄糖醛酸)COOHNADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTP(UDP-GA,葡萄糖醛酸)OUDPCOOHNADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTP(UDP-GA,葡萄糖醛酸)70第70页第70页形成O-葡萄糖醛酸化物形成N-葡萄糖醛酸化物形成S-葡萄糖醛酸化物71第71页第71页（二）硫酸结合反应(Sulfate Conjugation)主要在肝、肾、胃和肠中进行。-OH,-COOH,-NH2 硫酸首先需要被激活硫酸首先需要被激活:SO42-+ATP APS+PPi(ATP硫酸化酶)APS+ATP PAPS+PAP（ATP激酶）PAPS：3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸ATP：三磷酸腺苷72第72页第72页通常，硫酸结合后，亲水性大大加强,毒性减少。再在磺基转移酶催化下与醇类、酚类或胺类结再在磺基转移酶催化下与醇类、酚类或胺类结合为硫酸酯。合为硫酸酯。苯胺 N-苯基氨基磺酸酯73第73页第73页（三）谷胱甘肽结合(Glutathione conjugation)在谷胱甘肽谷胱甘肽S-转移酶转移酶催化下进行。是体内主要解毒机制。酶：存在于肝、肾细胞微粒体中。可与卤代芳香烃、卤代硝基苯、环氧化物等结合谷胱甘肽 G-SH 结构：74第74页第74页环氧化物解毒：！体内大量亲电子化合物出现，将使GSH耗竭，出现严重损害环氧溴化苯：强肝脏毒物75第75页第75页（四）与氨基酸结合带COOH外源化合物与氨基酸肽式结合，以甘氨酸为主C6H5COOH+NH2CH2COOHC6H5CONHCH2COOH+H2O 苯甲酸甘氨酸 马尿酸76第76页第76页（五）与乙酰基结合（五）与乙酰基结合可与伯胺、巯基芳香胺类、酰肼类和磺胺类化合物等结合可掩盖氨基，但水溶性减少。77第77页第77页（六）与甲基结合（六）与甲基结合由甲基转移酶催化，由S-腺苷氮氨酸提供甲基可甲基化化合物：多酚类、硫醇类、胺类、氮杂环化合物、重金属等体内生物胺失活主要方式，但产物水溶性常减少。甲基嵌入位置：-O,-N,-S78第78页第78页四、影响生物转化原因：四、影响生物转化原因：代代谢谢是是化化学学物物毒毒作作用用决决定定原原因因。诸诸多多原原因因可可影影响响外外源源化化学学物物生生物物转转化化，包包括括机机体体遗遗传传生生理原因和环境原因两大类。理原因和环境原因两大类。79第79页第79页遗传生理原因有动物物种、性别、年龄等，常表达遗传生理原因有动物物种、性别、年龄等，常表达在代谢酶种类、数量和活性差别上，代谢酶多态性在代谢酶种类、数量和活性差别上，代谢酶多态性也是影响毒性反应个体差别主要原因。也是影响毒性反应个体差别主要原因。各种环境原因主要通过影响代谢酶和辅酶合成过程各种环境原因主要通过影响代谢酶和辅酶合成过程以及催化过程来干扰外源化学物生物转化，如代谢以及催化过程来干扰外源化学物生物转化，如代谢酶诱导和克制。酶诱导和克制。另外，其它影响原因尚有营养状态、疾病等。另外，其它影响原因尚有营养状态、疾病等。80第80页第80页（一）外源化学物代谢酶诱导（一）外源化学物代谢酶诱导 诱导诱导(induction)指有些外源化学物可使一指有些外源化学物可使一些代谢过程催化酶系酶蛋白合成量增长，伴有些代谢过程催化酶系酶蛋白合成量增长，伴有活力增强。能引起酶诱导物质称为活力增强。能引起酶诱导物质称为诱导剂诱导剂(inducer)。81第81页第81页1）诱导剂分类巴比妥类，如苯巴比妥(PB)诱导2B1/2、2C、3A1/2；多 环 芳 烃 类，如 3-甲 基 胆 蒽(3MC)、TCDD(2,3,7,8-四氯二苯二恶烷，二恶英)等，诱导1A1/2；醇酮，如乙醇、异烟阱，诱导2E1；甾类，如孕烯醇酮16-腈、地塞米松，诱导3A1/2；氯贝特(安妥明)类过氧化物酶体诱导剂，诱导4A1/2。另外,多氯联苯(PCB)兼有PB和3MC样诱导作用。82第82页第82页2）诱导剂对外源化学物代谢和毒作用）诱导剂对外源化学物代谢和毒作用影响影响：诱诱导导酶酶活活性性增增高高，也也许许改改变变酶酶促促反反应应立立体体化化学学特异性。特异性。加快生物转化速度加快生物转化速度 83第83页第83页改改变学毒物生物学作用改改变学毒物生物学作用 (1)假假如如化化学学物物仅仅经经一一个个路路径径代代谢谢，诱诱导导可可增增长长其其代代谢谢速速率率。如如该该化化学学物物经经此此路路径径代代谢谢解解毒毒，诱诱导导可可减少毒性。减少毒性。(2)假假如如化化学学物物经经几几种种路路径径代代谢谢，而而仅仅有有一一个个路路径径被被诱诱导导，诱诱导导可可改改变变这这些些代代谢谢路路径径间间平平衡衡，增增强强或或减少毒性。减少毒性。(3)如如被被诱诱导导同同工工酶酶不不涉涉及及某某化化学学物物代代谢谢，则则诱诱导导不影响该化学物代谢不影响该化学物代谢。84第84页第84页（二）外源化学物代谢酶克制（二）外源化学物代谢酶克制克克制制（inhibition）指指有有些些外外源源化化学学物物可可使使一一些些代代谢谢过过程程催催化化酶酶系系酶酶蛋蛋白白合合成成量量减减少少，伴伴有有活力削弱。能引起酶克制物质称为活力削弱。能引起酶克制物质称为克制剂克制剂。85第85页第85页克制作用能够分为几个类型。(1)克制物与酶活性中心发生可逆或不可逆性结合。(2)两种不同化学物在同一个酶活性中心发生竞争性克制。(3)直接作用于细胞色素P-450酶系，影响酶系正常生理功效，降低酶合成、破坏酶。(4)影响蛋白质生物合成 (5)降低生物转化反应中必需辅助因子和结合物含量。马来酸二乙酯可耗尽GSH，克制其它化学物经GSH结合代谢86第86页第86页