白化病专题知识讲座专家讲座.pptx

白化病生物信息学分析研究小组组员白化病专题知识讲座第1页目录01020304白化病表型分析白化病诊疗白化病治疗生物信息学分析白化病专题知识讲座第2页 01 白化病表型分析白化病专题知识讲座第3页人类白化病是一个因黑色素合成障碍而引发常染色体遗传病，是罕见病一个，其在世界范围内发病率约为1/17,000，其在中国发病率约为1/10,0001/20,000。白化病含有显著表型特征，所以是最早研究遗传疾病之一，对其研究能够追溯到1903年。白化病含有高度遗传性，当前在人类基因组中已检测到最少16个基因改变与各种类型白化病相关。白化病专题知识讲座第4页白化病综合征白化病非综合征白化病Hemansky-Pudlak综合征 Chediak-Higashi综合征 眼白化病眼皮肤白化病酪氨酸酶（TYR）基因突变造成OCA1 P基因突变造成OCA2 酪氨酸酶相关蛋白1（TYRP1）基因突变造成OCA3 膜相关转运蛋白（MTAP）基因突变造成OCA4 眼白化病属X联锁隐性遗传，其群体发病率约为1/60,000 眼皮肤白化病属常染色体单基因隐性遗传病，致病基因在常染色体上，只有纯合子才显出病理性状。白化病专题知识讲座第5页各型眼皮肤白化病OCA相关致病基因及基因定位OCA类型突变基因基因定位OCA1OCA2OCA3OCA4TYR基因P基因TYRP1基因MTAP基因11q14-q2115q11.2-q129p235p13.3各种类型OCA发病率因民族和地域不一样而有显著差异，全世界范围内OCA1和OCA2患者数分别占OCA患者数40%和50%我国发病率符合这个数字，但高加索人种则不一样，大部分为OCA2（OCA1：OCA2约为1：3），黑色人种发病率与高加索人种相同，多为OCA2。OCA3大多在黑色人种中发生，但近期也有OCA3在高加索人种中发生报道。OCA4是在年才确定一个OCA类型，我国已经发觉这种类型患者，单从病征上无法与其它三种OCA分开，这种类型多发生在德国和日本人群中。白化病专题知识讲座第6页OCA1相关TYR基因突变及其分布图（国际白化病中心突变数据库）上方为错义突变，下方为无义突变、移码突变、剪切位点突变 TYR基因编码酪氨酸酶属于酪氨酸蛋白家族，是黑色素合成过程中限速酶，最少含有酪氨酸羟化酶和多巴氧化酶2种活性，催化黑色素合成前两步反应。TYR基因定位在11q14-q21，长度超出65kb，共包含5个外显子和4个内含子。从基因突变分布图中能够看出：无义突变和移码突变随机地分布在酪氨酸基因编码区域，而错义突变则大部分位于成熟多肽氨基末端和中间区域,尤其是两个铜原子结合位点及其附近。在表皮生长因子相同区域，仅发觉 3 种突变方式。从外显子上看,第 1、2、3、4外显子上突变较多,第 5 外显子仅发觉2种。因为错义突变大多集中于CuA和CuB上，曾推测这些突变或者影响酶与Cu原子结合，或者干扰酶与底物结合，从而影响酪氨酸酶活性 The International Albinism Center Albinism Database Web Site;Available from:http:/www.cbc.umn.edu/tad.白化病专题知识讲座第7页与OCA2相关P基因突变及其分布图（国际白化病中心突变数据库）上方为错义突变，下方为无义突变、移码突变、剪切位点突变OCA2致病基因P基因定位于15q11.2q12，包含24个外显子和23个内含子，当前已经报道P基因突变包含80各种多态性变异和80余种造成OCA2病理性突变，其多态性远远高于TYR基因多态性。在OCA2众多突变类型中，基因内2.7kb片断缺失是最常见类型。OCA2病理性突变主要为错义突变、移码突变和剪切位点突变，这些突变多集中于肽链C末端，但不是成簇方式出现，错义突变也不如TYR基因那样集中，而是位于肽链中间部位跨膜区和其附近环上。The International Albinism Center Albinism Database Web Site;Available from:http:/www.cbc.umn.edu/tad.白化病专题知识讲座第8页OCA3致病基因TYRP1定位于9p23，包含7个内含子和8个外显子，外显子1为非翻译区。TYRP1基因编码酪氨酸酶相关蛋白1（TYRP1）由537个氨基酸组成，TYRP1与TYR同属酪氨酸酶蛋白家族组员，结构和功效都有相同之处。TYRP1含有各种酶活性，可能参加维持黑色素小体结构，并与黑色素细胞增殖和死亡相关。OCA4致病基因MATP（membrane-associated transporter protein）定位于5p13.3，全长约40kb，含有7个外显子和6个内含子。MATP蛋白是一个跨膜蛋白，由530个氨基酸组成，分子量约为58kDa，含有12个跨膜区，在多数黑色素细胞系中表示。至今已发觉有31种MATP基因突变，突变类型包含错义突变、插入突变、缺失突变和剪切位点突变，这些突变造成MATP基因功效改变,使酪氨酸酶合成和细胞内分布异常和酶分泌异常，进而造成黑素小体不能成熟。白化病专题知识讲座第9页 02白化病诊疗白化病专题知识讲座第10页白化病诊疗白化病诊疗临床表现病理性组织检验基因型检测白化病专题知识讲座第11页最主要临床表现眼部相关异常最显著临床表现皮肤和毛发色素缺失与其表现相同病白癜风、斑驳病跟白化病表型很相同白化病主要临床表现白化病专题知识讲座第12页眼部异常表现眼部异常表现1234患者虹膜、视网膜色素浅淡或缺失 虹膜半透明造成光进入眼内时形成色散，或者造成注视困难白化病最主要异常表现是黄斑中央凹发育不良和视神经通路异常白化病患者视力显著低下,通常异常视力不能经过配戴眼镜得到有效矫正白化病专题知识讲座第13页皮肤和毛发色素缺失皮肤和毛发色素缺失12表型较轻如OCA1B和OCA2毛发普通呈金黄色和金棕色，皮肤颜色普通不会变黑 OCA1A酪氨酸酶活性完全丧失，所以头发和皮肤均表现为白色，而且不会改变 白化病专题知识讲座第14页斑驳病、白癜风和白化病斑驳病、白癜风和白化病临床表现差异临床表现差异白癜风斑驳病斑驳病又名图案状白皮病，由位于4q12上kit基因突变造成，呈显性遗传。临床表现为发部、前额、胸腹、四肢表现为白色斑块，形状大小不一，边界清楚，周围无色素加深。不随年纪增加改变。白癜风是一个取得性色素缺失病，临床表现为局部色素脱落斑，呈乳白色，皮损内毛发亦变白。大小形状不一，边界清楚，有色素加深带，皮损可移行于正常皮肤白化病专题知识讲座第15页白化病、斑驳病、白癜风临床表现白化病白癜风斑驳病白化病专题知识讲座第16页病理性组织检验和基因型检测病理性组织检验和基因型检测病理性组织检验组织病理为基底层有透明细胞，外观及数量正常，但银染后可发觉黑色素缺失基因型检测酪氨酸酶基因(TYP)突变P基因突变酪氨酸相关蛋白1突变膜相关转运蛋白基因突变OCA1OCA2OCA3OCA4刘玲 白化病遗传异质性100()05-0416-03白化病专题知识讲座第17页 03白化病治疗白化病专题知识讲座第18页白化病治疗物理方法：降低紫外对皮肤和 眼睛损伤对症治疗：用光敏性药品或者激素使白斑减弱预防为主：产前诊疗白化病专题知识讲座第19页产前诊疗预防胎儿头皮或皮肤毛囊活检电镜诊疗：有创伤胎儿镜直接诊疗：误诊率较大产前基因诊疗：绒毛活检或羊水穿刺获取胎儿DNA,准确率高创伤小产前诊疗方法白化病专题知识讲座第20页 04生物信息学分析白化病专题知识讲座第21页基因突变蛋白突变同源比对二级结构预测分析三级结构预测分析白化病专题知识讲座第22页该患者酪氨酸酶被发觉有两个突变位点，299位氨基酸发生突变，400位氨基酸位点突变。白化病专题知识讲座第23页299位氨基酸高度保守白化病专题知识讲座第24页突变蛋白在299位和未突变蛋白结构相同都是无规则卷曲，不过突变蛋白在这之后多了3个螺旋。造成跨膜结构起始提前，跨膜螺旋降低。白化病专题知识讲座第25页突变造成蛋白与铜离子结合结构域消失，酪氨酸酶失活白化病专题知识讲座第26页400位氨基酸保守性很高白化病专题知识讲座第27页400位氨基酸附近差异不大，但在其它位置缺失四个折叠白化病专题知识讲座第28页对比未突变蛋白少了些螺旋和折叠，结构上部分不能重合白化病专题知识讲座第29页白化病研究模型中国科学院广州医药与健康研究院用CRSPY/CAS9基因敲除技术构建酪氨酸酶基因敲除小猪，用于白化病研究。白化病专题知识讲座第30页OMIM数据库1、OMIM Entry-*611409-OCA2 GENEhttp:/www.omim.org/entry/611409?search=albinisim&highlight=albinisim2、OMIM Entry-#606574-ALBINISM,OCULOCUTANEOUS,TYPE IV;OCA4http:/omim.org/entry/6065743、OMIM Entry-*606933-TYROSINASE;TYRhttp:/omim.org/entry/606933白化病专题知识讲座第31页 白化病专题知识讲座第32页