肺癌化疗的规范性治疗专家讲座.pptx

肺癌化疗规范性治疗肺癌化疗规范性治疗肺癌化疗的规范性治疗第1页肺肺 癌癌n n发病率在大多数国家显著，发达国家男性恶性肿瘤首位，女性为第2、3位。n n我国近30年发病率亦显著，尤其在大城市和工矿区，在城市占男性恶性肿瘤死亡38.08%、女性16.16%，均居首位。n n从我国分布来看，上海、北京、东北和沿海几个大城市死亡率最高，云南有二个高发区宣威和个旧。肺癌化疗的规范性治疗第2页肺肺 癌癌n nNSCLC 80%，腺/鳞癌百分比，III/IV期 65%n n占恶性肿瘤死亡人数1/3n n死亡人数较乳腺癌、前列腺癌和结肠癌总和还多n n80%-90%肺癌病人最终死于肺癌肺癌化疗的规范性治疗第3页 小小 细细 胞胞 肺肺 癌癌肺癌化疗的规范性治疗第4页小细胞肺癌小细胞肺癌(SCLC)n nSCLC约占肺癌20-25%通常与吸烟相关。n n生物学特征恶性程度高，确诊时大多为III/IV期，胜床上分局限期和广泛期，仅少数周围型早期患者可手术治疗。n n局限期首选化、放疗综合治疗，效果好者选择性辅以手术。广泛期首选化疗，效果好者选择性放疗。肺癌化疗的规范性治疗第5页小细胞肺癌(SCLC)n n最大特点是早期运处广泛转移，确诊时70-90%病人已经有临床或亚临床淋巴M或血行M。n n不治疗MST仅为6-8W，在诊疗时还未转移小部分病人不治疗MST为12-15W。n n对化、放疗敏感，近期疗效好但治愈率低，90%以上小细胞肺癌患者治疗后复发急需新药品及治疗方法。肺癌化疗的规范性治疗第6页小细胞肺癌治疗结果n n局限期 RR 65%90%(CR45%75%)MST 1016M 5年生存率 18%n n广泛期 RR 70%85%(CR20%30%)MST 612M 5年生存率 1%2%肺癌化疗的规范性治疗第7页小细胞肺癌治疗：局限期小细胞肺癌治疗：局限期n n联合化疗联合化疗 (适当增大剂量适当增大剂量 )EP EP 依靠泊苷依靠泊苷+顺铂顺铂 CDE CDE 环磷酰氨环磷酰氨+阿霉素阿霉素+依靠泊苷依靠泊苷 4646个周朝个周朝,增加疗程无显著临床意义增加疗程无显著临床意义n n放射治疗放射治疗 降低局部复发率有可能提升降低局部复发率有可能提升5%5%生存率生存率 可能增高治疗相关死亡率可能增高治疗相关死亡率 早期治疗及合并化疗更有效早期治疗及合并化疗更有效 肺癌化疗的规范性治疗第8页小细胞肺癌治疗：广泛期小细胞肺癌治疗：广泛期n n联合化疗(46)周期 EP/EC：依靠泊苷+顺铂或卡铂 CAO：环磷酰氨+阿霉素+长春新硷n n放疗 降低局部复发率 未提升生存率肺癌化疗的规范性治疗第9页小细胞肺癌有效药品小细胞肺癌有效药品n n单药有效率在30%以上 CTX IFO HN2 ADM MTX VCR VP-16 CBP DDP HMM TAXENS TPT CPT-11n n单药有效率在30%以下或有待证实 BCNU CCNU We-CCNU PCB VDS ACNU肺癌化疗的规范性治疗第10页国内国内SCLC综合治疗结果综合治疗结果年代 化疗方案 例数 生存率19751981 COPP 157 7%(5年)19831988 COME 428 19%(5年)19891992 CE-CAP 198 24%(3年)肺癌化疗的规范性治疗第11页SCLC有效化疗方案n nCOMECOME CTX 800mg-1200mg iv d1CTX 800mg-1200mg iv d1、8 8 VCR 1-2mg iv d1 VCR 1-2mg iv d1、8 8 MTX 10-20mg iv or im d3 MTX 10-20mg iv or im d3、5 5、1010、1212 VP-16 100mg iv d37 VP-16 100mg iv d37 3 3周为周为1 1周期，周期，2323周期为一疗程周期为一疗程 n nCAOCAO CTX 1000mg/m CTX 1000mg/m2 2 iv d1iv d1 ADM 45mg/m ADM 45mg/m2 2 iv d1iv d1 VCR 2mg iv d1 VCR 2mg iv d1 3 3周为周为1 1周期，周期，2323周期为一疗程周期为一疗程 肺癌化疗的规范性治疗第12页SCLC有效化疗方案n nEPEP VP-16 100mg/mVP-16 100mg/m2 2 iv d13 iv d13 DDP 25mg/m DDP 25mg/m2 2 iv d13 iv d13 3 3周为周为1 1周期，周期，2323周期为一疗程周期为一疗程n nCECE CBP 300mg/m CBP 300mg/m2 2 iv d1 iv d1 VP-16 100mg/m VP-16 100mg/m2 2 iv d37 iv d37 4 4周为周为1 1周期，周期，2323周期为一疗程周期为一疗程n nCODECODE DDP 25mg/m DDP 25mg/m2 2/w iv w19/w iv w19 VCR 1mg/w iv W1 VCR 1mg/w iv W1、2 2、4 4、6 6、8 8 ADM 40mg/m ADM 40mg/m2 2/w iv d1 W1/w iv d1 W1、3 3、5 5、7 7、9 9 VP-16 80mg/m VP-16 80mg/m2 2/w iv W1/w iv W1、3 3、5 5、7 7、9 9 80mg/m 80mg/m2 2/w po d2/w po d2、3 W13 W1、3 3、5 5、7 7、9 9 9 9周为一疗程周为一疗程 肺癌化疗的规范性治疗第13页SCLC治疗现实状况治疗现实状况n nDDP+VP-16或CTX+ADM+VCR缓解率可高达90%n n80%90%病人在完成治疗数月后复发n n急需二线治疗n n因为耐药性产生，普通二线治疗效果很差肺癌化疗的规范性治疗第14页SCLC治疗新选择治疗新选择n n1996年Topotecan(TPT)疗效首次在一线治疗失败晚期卵巢癌病人中得到验证n n1998年11月，美国FDA同意TPT用于治疗一线化疗失败SCLC，为SCLC治疗开辟了新路径肺癌化疗的规范性治疗第15页TPT作用机制n n拓扑异构酶 I(Topo-I)抑制剂n nTopo-I 在DNA复制过程中使DNA单链断裂n nTPT阻止Topo-I修复断裂DNAn nDNA在继续复制过程中，TPT与Topo-I结合DNA使其不能完成复制n nDNA损害造成细胞死亡肺癌化疗的规范性治疗第16页TPT药代动力学药代动力学n nTPT在血浆中快速水解，含有活性闭环型(内酯)与无活性开环型动态平衡n n去除率与剂量无关n n蛋白结合率约35%n n20%60%肾排泄n n未发觉有活性代谢产物n n个体差异较大n n可透过血脑屏障，脑脊液为血浆浓度1/3肺癌化疗的规范性治疗第17页肝肾损害对肝肾损害对TPT药代动力学影响药代动力学影响n n与肾功效相关去除率 MTD=1.5mg/m2 for CrCI 40-59ml/min MTD=0.75mg/m2 for CrCI 20-39ml/minn n高胆红素血症在研究剂量下不影响药代动力学n n丙磺舒降低TPT去除率，药品半衰朝廷长肺癌化疗的规范性治疗第18页TPT与其它药联适用药次序与其它药联适用药次序n n先DDP后TPT，肾小管亚临床毒性可增加骨髓毒性n n先VP16后TPT，可有协同作用n n先TPT后G-CSF(先G-CSF或同时注射可增强TPT 骨髓抑制2-3倍)n n苯妥英钠可增加TPT去除影响疗效n n丙磺舒可降低TPT去除要注意剂量 肺癌化疗的规范性治疗第19页TPT单药与单药与CAO联合化疗比较联合化疗比较n n大量临床资料显示 TPT单药与CTX+ADM+VCR三药联 合 化疗在二线治疗复发性SCLC含有一样 疗效和安全性肺癌化疗的规范性治疗第20页TPT与与CAO化疗方案化疗方案n nTPT TPT 1.5mg/m2 30分钟静脉滴注 连续5天 21天一个周期n nCAO CTX 1000mg/m2 IV DI ADM 45mg/m2 IV D1 VCR 2mg IV D1 21天一周期肺癌化疗的规范性治疗第21页TPT与与CAO比较比较 TPT CAO病例数 107 104 完全缓解 0 1.0%部分缓解 24.3%17.3%疾病稳定 19.6%11.5%疾病恶化 45.8%52.9%CR+PR 24.3%18.3%P=0.257肺癌化疗的规范性治疗第22页TPT与与CAO比较比较 TPT CAO N=107 N=104 中位时间缓解朝(W)14.1 14.6进展时间(W)13.3 12.1 生存时间(W)24.7 22.0 P=NS肺癌化疗的规范性治疗第23页TPT与与CAO比较比较 TPT与CAO比较，TPT能显著改进与疾病相关四种临床症状n n呼吸困难n n疲乏n n声音嘶哑n n每日活动受限肺癌化疗的规范性治疗第24页TPT与与CAO毒性比较毒性比较n nTPT在38%疗程中出现IV度中性粒细胞降低症，而CAO组发生率为51%，没有统计学差异n nTPT组易出现贫血和血小板降低症n nCAO组更多见非血液学毒性(恶心、呕吐、尤其是神经毒性)，并需减量肺癌化疗的规范性治疗第25页TPT治疗复发治疗复发SCLC研究者 病例 CR PR CR+PR MSTArdizzoni 45 6 11 17(37.8%)6.9MPerez-soler 32 3 3 6(11%)20.0WEckhardt 36 3 4 7(19%)26.6WSCHILLER 107 0 26 26(24.3%)24.7Wvon Pawel 57 1 7 8(14%)25.7W肺癌化疗的规范性治疗第26页TPT II期临床试验期临床试验(EORTC)n n300例复发SCLC分为敏感病人(一线化疗后3个月以上复发)和耐药病人(一线化疗中恶化或化疗后3个月内复发)n n总RR22%,敏感组38%(6例CR),耐药组6.4%(病情恶化多),两组显著性差异n nSD中耐药组40%，敏感组31%n nRT7.6月，缓解病人MST12.5月，敏感组MST6.9月，耐药组MST4.7月P=0.0027肺癌化疗的规范性治疗第27页TPT II期临床试验期临床试验(RORTC)n nTPT耐受性很好n n中性粒细胞降低非累积性n n敏感和耐药组副作用发生率相同n nIV度血液学副作用中位连续时间为7天或更短n n非血液学毒性轻微，严重胃肠道反应少见，不需常规预防性给药。肺癌化疗的规范性治疗第28页TPT单药治疗单药治疗SCLC疗效疗效治疗 剂量 病例 CR PR CR+PR (mg/m(mg/m2 2)(n)()(n)(例例)()(例例)(%)(%)二线二线 1.5 74 3 5 1.5 74 3 5 10.810.8二线二线 1.5 92 7 13 1.5 92 7 13 21.721.7二线二线 1.5 98 1 8 1.5 98 1 8 9.29.2二线二线 1.5 28 0 3 1.5 28 0 3 10.710.7二线二线 1.5 107 0 26 1.5 107 0 26 24.324.3二线二线 1.21.2*45 1 6 45 1 6 15.615.6一线一线 2.0 48 0 19 2.0 48 0 19 39.639.6一线一线 1.2*44 2 20 1.2*44 2 20 50.050.0*中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志,Vol23,No.2:155-158,Vol23,No.2:155-158肺癌化疗的规范性治疗第29页TPTIII/IV度血液学毒性血液学毒性血液学毒性 病例数病例数(141)(141)百分率百分率 周期数周期数(286)(286)百分百分率率白细胞降低白细胞降低 127 227127 227 IIIIII度度 49 34.7 62 49 34.7 62 21.621.6 IVIV度度 6 4.2 8 6 4.2 8 2.7 2.7 N N降低降低 115 199115 199 IIIIII度度 50 35.4 70 50 35.4 70 20.420.4 IVIV度度 11 7.8 11 11 7.8 11 3.83.8血小板降低血小板降低 63 8563 85 IIIIII度度 13 9.2 15 13 9.2 15 5.25.2 IVIV度度 5 3.8 6 5 3.8 6 2.0 2.0 HbHb降低降低 76 11376 113 IIIIII度度 8 5.6 12 8 5.6 12 4.14.1 IVIV度度 8 5.6 8 8 5.6 8 2.72.7*中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志,Vol23,No.2:155-158,Vol23,No.2:155-158肺癌化疗的规范性治疗第30页TPT在在10%以上患者出现非血液学毒性以上患者出现非血液学毒性毒性反应毒性反应 例数例数(141)WHO(141)WHO毒性分级毒性分级 I+II III+IV I+II III+IV IIVIIV 例数例数%例数例数%例例数数%恶心呕吐恶心呕吐 80 56.5 9 6.3 89 80 56.5 9 6.3 89 63.163.1厌食厌食 75 53.1 8 5.6 75 53.1 8 5.6 83 58.883 58.8疲劳疲劳 54 38.2 11 7.7 54 38.2 11 7.7 65 46.065 46.0乏力乏力 45 31.8 10 7.0 45 31.8 10 7.0 55 39.055 39.0脱发脱发 28 19.7 1 0.7 28 19.7 1 0.7 29 20.529 20.5腹泻腹泻 16 11.2 4 2.8 16 11.2 4 2.8 20 14.120 14.1疼痛疼痛 15 10.6 2 1.4 15 10.6 2 1.4 17 12.017 12.0*中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志,Vol23,No.2,155158,Vol23,No.2,155158肺癌化疗的规范性治疗第31页TPT总结n nI期临床试验复发SCLC患者PR达8个月n nII期临床试验初治SCLC有效率39%，平均生存期10个月n nTPT是SCLC一线和二线有效药品n n对脑转移有效，63%有N系统症状缓解n n轻度肾功效损害及肝功效不全病人无须调整剂量肺癌化疗的规范性治疗第32页TPT总结总结n nTPT单药与CAO联合化疗疗效相同n nTPT对疾病相关症状缓解显著n n中性粒细胞降低是主要限制剂量毒性，但非累积性，经过剂量调整和G-CSF治疗可控制，普通1周可恢复n n非血液学毒性轻微可控制肺癌化疗的规范性治疗第33页TPT一线治疗一线治疗n nTPT一线治疗广泛期SCLC TPT 2.0mg/m2 静脉滴注30分钟 连续5天 48例 PR19例 RR39%1年生存率39%n n联合?肺癌化疗的规范性治疗第34页TPT对对 SCLC中枢神经系统中枢神经系统Mn n在5个TPTII期临床试验中有2个试验患者有中枢神经系统转移 Depierre试验 5/9取得缓解 EORTC试验 4/11取得缓解肺癌化疗的规范性治疗第35页TPT+其它联合其它联合n nTPT+DDP+Paclitaxeln nTPT+CTX 有效率29%n nTPT+CBP+Paclitaxeln nTPT+VP16 先用VP16有协同作用n nTPT+IFO 有效率4570%肺癌化疗的规范性治疗第36页PCT方案一线治疗ED-SCLC PCT GC PET (PTX+Carbo+TPT)(GEM+DDP)(DDP+VP16+TAXOL)(PTX+Carbo+TPT)(GEM+DDP)(DDP+VP16+TAXOL)Number 80 88 88IV tox(%)33 27 39Tox Dea(%)7 6 8MTTP(mo)7 5 6MS(mo)12 9 111-y sur(%)50 28 43*Proc ASCO.;21(ptl):297a.Abstract 1184Proc ASCO.;21(ptl):297a.Abstract 1184肺癌化疗的规范性治疗第37页非非 小小 细细 胞胞 肺肺 癌癌肺癌化疗的规范性治疗第38页UICC肺癌肺癌TNM分期分期(1997)T T：原发肿瘤：原发肿瘤 T0T0：无原发肿瘤证据：无原发肿瘤证据 TXTX：仅痰癌细胞：仅痰癌细胞 T1T1：3cm3cm，未累及主支气管，未累及主支气管 T2T2：任何一条，：任何一条，3cm3cm、累及主支气管但距隆突、累及主支气管但距隆突2cm2cm、累及脏层胸膜、扩、累及脏层胸膜、扩 展到肺门肺不张或阻塞性肺炎展到肺门肺不张或阻塞性肺炎 T3T3：侵犯胸壁、膈肌、纵隔胸膜、心包、距隆突：侵犯胸壁、膈肌、纵隔胸膜、心包、距隆突2cm1cmLN1cm，CTCT敏感性敏感性79%79%，特异性，特异性89%89%，假阳性率，假阳性率40%40%Detterbeck FC,et al.肺癌化疗的规范性治疗第40页手术切除标准手术切除标准1 1.肺叶切除术或全肺切除术（如生理上可行）肺叶切除术或全肺切除术（如生理上可行）2.2.不足切除（如生理上限制）不足切除（如生理上限制）3.3.N1N1和和N2N2淋巴结切除并标明分组（最少取淋巴结切除并标明分组（最少取4 4个个N2N2站淋巴结样本，或行系统性淋巴结清扫）站淋巴结样本，或行系统性淋巴结清扫）4.4.如经胸外医生确定为不可手术，临床如经胸外医生确定为不可手术，临床期和期和期患者应接收根治性放疗期患者应接收根治性放疗5.5.如解剖学上适当且能够到达切缘阴性，保留肺如解剖学上适当且能够到达切缘阴性，保留肺组织解剖性切除术（袖状切除术）优于全肺切组织解剖性切除术（袖状切除术）优于全肺切除术。除术。6.6.全部切缘行快速冰冻切片全部切缘行快速冰冻切片肺癌化疗的规范性治疗第41页肺癌手术性质肺癌手术性质完全性切除完全性切除 将肺原发癌及其转移淋巴结完全切除洁净，无肉眼将肺原发癌及其转移淋巴结完全切除洁净，无肉眼或显微镜下癌残留手术或显微镜下癌残留手术不完全性切除不完全性切除 大部分病灶已被切除，但有肉眼或显微镜下癌残留大部分病灶已被切除，但有肉眼或显微镜下癌残留手术，有学者还认为，最高纵隔淋巴结一旦证实为手术，有学者还认为，最高纵隔淋巴结一旦证实为癌转移，不论该淋巴结是否切除，仍为不完全性切癌转移，不论该淋巴结是否切除，仍为不完全性切除除剖胸探查剖胸探查相关代码：相关代码：R0R0：无肿瘤残留：无肿瘤残留 R1R1：镜下残留：镜下残留 R2R2：肉眼残留：肉眼残留 肺癌化疗的规范性治疗第42页非小细胞肺癌辅助化疗疗效非小细胞肺癌辅助化疗疗效5252个随机研究个随机研究个随机研究个随机研究MMetaeta分析：分析：n=9387n=9387手术手术手术手术VSVS手术手术手术手术+化疗化疗化疗化疗含铂方案含铂方案含铂方案含铂方案 死亡危险降低死亡危险降低死亡危险降低死亡危险降低13%13%生存率生存率生存率生存率 2 2年增加年增加年增加年增加3%3%5 5年增加年增加年增加年增加5%5%结论：有轻微好处倾向，统计学差异不显著结论：有轻微好处倾向，统计学差异不显著结论：有轻微好处倾向，统计学差异不显著结论：有轻微好处倾向，统计学差异不显著肺癌化疗的规范性治疗第43页需要术后放疗高危人群需要术后放疗高危人群含有以下高危高危原因者不正确纵隔淋巴结清扫淋巴结包膜外侵犯多个纵隔淋巴结阳性肿瘤靠近切缘不完全性切除病例肺癌化疗的规范性治疗第44页