自身免疫性肝病和其实验室检查专家讲座.pptx

本身免疫性肝病和试本身免疫性肝病和试验室检验及其进展验室检验及其进展自身免疫性肝病和其实验室检查第1页本身免疫性肝病本身免疫性肝病 本身免疫性肝病（autoimmune liver diseases，AILD）系指导起肝脏损害直接原因为本身免疫反应，而非病毒感染一组肝脏疾病。自身免疫性肝病和其实验室检查第2页本身免疫性肝病本身免疫性肝病主要包含：本身免疫性肝炎（本身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis autoimmune hepatitis，AIHAIH）原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis(primary biliary cirrhosis，PBCPBC）原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎(primary sclerosingcholangitis(primary sclerosingcholangitis，PSCPSC）。）。自身免疫性肝病和其实验室检查第3页概述概述 本身免疫性肝病发病率有逐年增高 趋势。慢性肝病患者中有相当百分比本身 免疫性肝病。且本身免疫性肝病患者常 伴有其它本身免疫性疾病，一些病毒性肝 炎患者，也会合并本身免疫性肝病。自身免疫性肝病和其实验室检查第4页本身免疫性肝病本身免疫性肝病1 1、本身免疫性肝炎（本身免疫性肝炎（AIHAIH）-是是肝细胞炎症坏死，肝细胞炎症坏死，IgGIgG升高为主；升高为主；2 2、原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁性肝硬化（PBCPBC）-是是肝内小胆管胆肝内小胆管胆汁淤积，汁淤积，IgMIgM升高为主升高为主;3 3、原发性硬化性胆管炎（原发性硬化性胆管炎（PSCPSC）-是是中大胆管中大胆管;进行性炎症；4 4、重合综合症重合综合症-是是两种或两种以上结缔组织病或近两种或两种以上结缔组织病或近缘病重合。缘病重合。自身免疫性肝病和其实验室检查第5页本身免疫性肝炎（本身免疫性肝炎（AIH）概述概述 本身免疫性肝炎（本身免疫性肝炎（AIHAIH）是由本身免疫反应介）是由本身免疫反应介导肝实质炎症性病变。不治疗可发展为肝硬化和导肝实质炎症性病变。不治疗可发展为肝硬化和终末期肝病。各种临床表现，以高丙种球蛋白血终末期肝病。各种临床表现，以高丙种球蛋白血症，血清本身抗体阳性和对免疫抑制治疗应答为症，血清本身抗体阳性和对免疫抑制治疗应答为特点。特点。自身免疫性肝病和其实验室检查第6页 1.各种原因相互作用：环境原因、免疫耐受机制受损及遗传易感状态 2.本身抗原和外部蛋白 3.免疫调整网紊乱 病因自身免疫性肝病和其实验室检查第7页n n约有30患者突然起病，波动性黄疸，肝脾肿大，逐步发展为AIH；n n 70患者发病较为隐匿，这些患者往往有一些慢性肝病表现；n n合并其它本身免疫性疾病（甲亢、本身免疫性溶血性贫血。临床表现自身免疫性肝病和其实验室检查第8页本身免疫性肝炎本身免疫性肝炎(AIH)本身抗体阳性，本身抗体阳性，常伴有常伴有ANAANA及及SMASMA阳性，阳性，女性多见，女性多见，各各种族和各年纪段；种族和各年纪段；高高r-r-球蛋白血症；球蛋白血症；以往称之为以往称之为“狼疮样肝炎狼疮样肝炎”，有时有时可见可见LELE细胞细胞；界面性炎症，界面性炎症，呈慢性炎性坏死肝脏疾病呈慢性炎性坏死肝脏疾病；自身免疫性肝病和其实验室检查第9页本身免疫性肝炎依据本身抗体分型n n1 1型：型：ANAANA（抗核抗体）、（抗核抗体）、SMASMA（抗平滑肌抗体）、（抗平滑肌抗体）、SLA/LP(SLA/LP(抗可溶性肝抗原抗可溶性肝抗原/肝胰抗原肝胰抗原)-)-对激素敏对激素敏感。感。n n2型：型：LKM-1(LKM-1(肝肾微粒体抗体肝肾微粒体抗体)，LC-1LC-1（抗肝细胞（抗肝细胞溶质抗原）溶质抗原）-病情发展快，治疗效果差。病情发展快，治疗效果差。自身免疫性肝病和其实验室检查第10页 本身免疫性肝炎（AIH）患者若能及时接收恰当免疫抑制剂治疗就会有正常期望寿命和良好生活质量，不然预后很差，5年死亡率竟过50%，所以早期诊疗十分主要。自身免疫性肝病和其实验室检查第11页 病毒性肝炎和本身免疫性肝炎同时存在患者,若使用干扰素治疗，会造成暴发性本身免疫性肝炎，所以，在用干扰素治疗前应排除本身免疫性（AIH）。自身免疫性肝病和其实验室检查第12页二、原发性胆汁性肝硬化（二、原发性胆汁性肝硬化（PBC）1.1.多发于中年妇女；多发于中年妇女；2.2.慢性胆汁淤积表现：慢性胆汁淤积表现：ALPALP和和r-GTr-GT升高；升高；3.AMA 3.AMA阳性是早期临床指标，阳性是早期临床指标，患者患者可可早于早于临临 床症状出现前多年床症状出现前多年发觉发觉AMAAMA阳性。阳性。4.4.黄疸是预后主要指标，重度黄疸黄疸是预后主要指标，重度黄疸患者患者寿命寿命可能小可能小于两年于两年，最终肝硬化最终肝硬化死亡死亡。自身免疫性肝病和其实验室检查第13页 肝功效试验都有异常，血清胆固醇和脂蛋白肝功效试验都有异常，血清胆固醇和脂蛋白增高，血清结合珠蛋白增高和血管担心素转化酶增高，血清结合珠蛋白增高和血管担心素转化酶活性增高。肝活检内镜逆行性胆胰管造影异常。活性增高。肝活检内镜逆行性胆胰管造影异常。该病免疫抑制剂治疗基本无效，可采取对症治疗该病免疫抑制剂治疗基本无效，可采取对症治疗并预防并发症，一些病人在该病发展为肝功效衰并预防并发症，一些病人在该病发展为肝功效衰竭前进行肝移植可成功。预后及病程因人而异，竭前进行肝移植可成功。预后及病程因人而异，进展迟缓者生存较久，不作治疗者会因肝硬化而进展迟缓者生存较久，不作治疗者会因肝硬化而致死亡。本病并发症有进行性肝硬化，能造成食致死亡。本病并发症有进行性肝硬化，能造成食道出血、门静脉高压和脑病。当前对此病还没有道出血、门静脉高压和脑病。当前对此病还没有预防办法。预防办法。诊疗自身免疫性肝病和其实验室检查第14页三、原发性硬化性胆管炎（三、原发性硬化性胆管炎（PSC）男性多见于女性男性多见于女性；胆管进行性炎症、纤维化和多发性狭窄胆管进行性炎症、纤维化和多发性狭窄；慢性胆汁淤积慢性胆汁淤积；70%70%合并合并炎症性肠病炎症性肠病(IBD)(IBD)、溃疡性结肠炎、溃疡性结肠炎(UC)(UC)。自身免疫性肝病和其实验室检查第15页 该病与炎症性肠病相关，遗传因子可能起关该病与炎症性肠病相关，遗传因子可能起关键作用。此病呈进行性发展，多数患者发展为胆键作用。此病呈进行性发展，多数患者发展为胆汁性肝硬化、连续黄疸和肝衰竭。部分病例需要汁性肝硬化、连续黄疸和肝衰竭。部分病例需要经过排除胆道其它疾病（比如胆囊或胆道结石）经过排除胆道其它疾病（比如胆囊或胆道结石）来诊疗。内镜球囊扩张术可减轻症状，肝衰竭前来诊疗。内镜球囊扩张术可减轻症状，肝衰竭前可选择做肝移植。此病预后不良，多数患者在症可选择做肝移植。此病预后不良，多数患者在症状出现后只能活几年。常见并发症为肝功效衰竭。状出现后只能活几年。常见并发症为肝功效衰竭。诊疗自身免疫性肝病和其实验室检查第16页试验室检验自身免疫性肝病和其实验室检查第17页 本身免疫性肝病治疗方案与病毒性肝炎及其它肝胆疾病完全不一样，而且早期诊治效果很好。但早期AILD症状并不显著，普通肝功效检验结果又轻易与其它肝脏疾患混同。所以，加强本身免疫性肝病试验诊疗有主要临床意义。自身免疫性肝病和其实验室检查第18页一、本身抗体检测一、本身抗体检测：患者血清中一些特征性本身抗体对本身免疫患者血清中一些特征性本身抗体对本身免疫性肝病性肝病（AILDAILD）与其他各种肝炎判别诊疗是极为）与其他各种肝炎判别诊疗是极为主要。其中主要。其中ANAANA、SMASMA、LKMLKM最为惯用，惯用测最为惯用，惯用测定方法有间接免疫荧光法（定方法有间接免疫荧光法（IFTIFT）、免疫印迹法和）、免疫印迹法和放射免疫测定法（放射免疫测定法（RINRIN）。）。自身免疫性肝病和其实验室检查第19页n n本身免疫性肝炎相关本身抗体本身免疫性肝炎相关本身抗体靶抗原靶抗原阳性率阳性率抗核抗体抗核抗体(ANA)ANA)40-90%40-90%抗平滑肌抗体（抗平滑肌抗体（SMASMA）30-40%30-40%肝肾微粒体（肝肾微粒体（LKM-1LKM-1）7%7%肝细胞溶质抗原（肝细胞溶质抗原（LC-1LC-1）1-2%1-2%可溶性肝抗原可溶性肝抗原/肝胰抗原肝胰抗原（SLA/LPSLA/LP）10-30%10-30%去唾液酸糖蛋白受体去唾液酸糖蛋白受体80-90%80-90%自身免疫性肝病和其实验室检查第20页本身免疫性肝炎相关本身本身免疫性肝炎相关本身抗体抗体概括概括自身免疫性肝病和其实验室检查第21页 采取HEp2细胞为基质间接免疫荧光试验分析，AIH患者为阳性，其荧光模式多为均质型，成人患者滴度普通1：80而小儿患者滴度只要1：20即可认作阳性。还未判定出AIH特异性ANA靶抗原。出现多核点（MND）型或核轮圈型荧光模式则为PBC特征。Sm抗体和抗SSB抗体等抗ENA抗体也会在一些1型AIH 患者中出现。1、抗核抗体（ANA）自身免疫性肝病和其实验室检查第22页 可分为针对不一样靶抗原（LKM1、LKM2和LKM3等）亚型，这些靶抗原为一组细胞色素P450分子，抗LKM1抗体靶抗原为细胞色素P450 db1（D6），抗LKM1抗体与型AIH相关。2、抗肝肾微粒体（LKM）抗体自身免疫性肝病和其实验室检查第23页 1965年 Johnson首先用免疫荧光法在慢性活动性肝炎患者中发觉该抗体，主要靶抗原为肌动蛋白（F、G），用该法测定若滴度1：40即可判断为阳性。高滴度（1：1000）为抗F肌动蛋白本身抗体对于诊疗型AIH特异性几达100%，低滴度见于抗G肌动蛋白抗体（与酒精性肝硬化相关）或抗非肌动蛋白抗体（与病毒性肝炎相关）。3、抗平滑肌抗体（SMA）自身免疫性肝病和其实验室检查第24页 最早在最早在原发性胆汁性肝硬化患者原发性胆汁性肝硬化患者中用免疫荧中用免疫荧光法（滴度光法（滴度1 1：8080）发觉，）发觉，有有9 9种靶抗原种靶抗原（系含（系含氧脱氢酶多酶复合体成份）氧脱氢酶多酶复合体成份）M1M1M9M9，抗，抗M2M2抗体抗体特异性最好（特异性最好（PBC PBC 达达96%96%，其它慢性肝炎，其它慢性肝炎30%30%，系，系统性硬化统性硬化15%15%），抗），抗M4M4和和M8M8抗体在抗体在PBCPBC中为中为55%55%，抗，抗M9M9抗体在早期抗体在早期PBCPBC患者（患者（M2M2阴性）中阳性率阴性）中阳性率到达到达82%82%，针对，针对M1M1（梅毒（梅毒 100%100%，SLE 50%SLE 50%，其它，其它风湿病风湿病5%5%15%15%）、）、M3M3（药品性狼疮（药品性狼疮100%100%）、）、M5M5（胶原病）、（胶原病）、M6M6（药品性肝炎（药品性肝炎100%100%）和）和M7M7（急性心肌炎（急性心肌炎60%60%，心肌病，心肌病30%30%）抗体特异性更差。）抗体特异性更差。4、抗线粒体抗体（AMA）自身免疫性肝病和其实验室检查第25页 是型AIH标志性抗体，也是HIA唯一特异本身抗体。用标准间接免疫荧光法不能检测抗SLA本身抗体，将靶抗原克隆出来，建立ELISA和免疫印迹法就能可靠检测该抗体，并能进行分型。5、抗可溶性肝抗原抗体（SLA）自身免疫性肝病和其实验室检查第26页 惯用酒精固定人中性粒细胞作为基质片，经过间接免疫荧光法测定ANCA，主要表现三种荧光图形（核仁形、核周型、斑点型），有报道此抗体在AILD中有一定阳性率，但特异性不高，AIH为36%83%，PBC为26%39%，PSC为44%67%。以核周型为主。尽管对于PSC也只有中等敏感性和特异性，但至今依然是此病唯一血清标志。6、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）自身免疫性肝病和其实验室检查第27页 以从人或动物肝组织提取ASGPR为靶抗原，用ELISA或RIA法进行检测，也可用免疫印记法，ASGPR为AIH特异性抗体。7、抗去唾液酸糖蛋白抗体（ASGPR）自身免疫性肝病和其实验室检查第28页二肝功效检测二肝功效检测1、酶类检测:ALT连续重复增高,为正常3-5倍以上，且ALTAST，GGT、ADA 亦有不一样程度增高；2、蛋白类检测:白蛋白正常，球蛋白增高（球蛋白），以IgG增高最为显著，其次为IgM、IgA；3、血清胆红素显著增高。自身免疫性肝病和其实验室检查第29页AILD临床试验室诊疗应该包含临床试验室诊疗应该包含1.免疫球蛋白测定；2.肝功效测定；3.本身抗体测定；4.肝活检。全部这些病人血清免疫球蛋白都显著增高，都全部这些病人血清免疫球蛋白都显著增高，都可有肝功效异常，对于原发性胆汁性肝硬化可有肝功效异常，对于原发性胆汁性肝硬化（PBCPBC）和原发性硬化性胆管炎（）和原发性硬化性胆管炎（PSCPSC）患者多有）患者多有胆红素和胆汁酸增高。胆红素和胆汁酸增高。自身免疫性肝病和其实验室检查第30页1、本身免疫性肝炎试验室诊疗关键点本身免疫性肝炎试验室诊疗关键点 血清转氨酶增高显著；存在相关本身抗体及高丙种球蛋白血症（早期主要表现为血清中IgG升高），血沉增高；患者有遗传倾向；免疫抑制治疗后症状减轻，应排除药品性肝病、酒精性肝病、代谢性肝病，以及PBC和PSC，但需注意它们重合综合征；自身免疫性肝病和其实验室检查第31页AIH诊疗指南诊疗指南 首先除外：遗传代谢性疾病、活动性病毒性肝炎、酒精性或中毒性肝病 血清ALT、AST、r球蛋白、IgG显著升高 本身抗体阳性 肝脏病理：界面性肝炎、无胆管损伤、肉芽肿等自身免疫性肝病和其实验室检查第32页2 2、原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁性肝硬化（PBCPBC）试）试验室诊疗关键点验室诊疗关键点 存在多核点型抗核抗体（ANA）以及抗线粒体抗体（AMA）为其最主要特征，高滴度AMAM2本身抗体通常含有主要诊疗价值；一样也存在高丙种球蛋白血症；另外，血清胆固醇和脂蛋白、血清结合珠蛋白和血清胆红素浓度增高以及血管担心素转化酶活性增高都是该病特有表现。自身免疫性肝病和其实验室检查第33页PBC诊疗指南诊疗指南n nALPALP等反应胆汁淤积生化指标升高；等反应胆汁淤积生化指标升高；n n抗线粒体抗体或抗线粒体抗体抗线粒体抗体或抗线粒体抗体M2M2亚型阳性；亚型阳性；n n肝脏病理：符合肝脏病理：符合PBCPBC病理改变；病理改变；符合两项即可诊疗符合两项即可诊疗原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化(PBC)PBC)美国肝病学会诊疗指南美国肝病学会诊疗指南自身免疫性肝病和其实验室检查第34页3.原发性硬化性胆管炎（原发性硬化性胆管炎（PSC）试验）试验室诊疗关键点室诊疗关键点 高丙种球蛋白血症，成年患者以IgM为主，但儿患者却多为IgG升高。该病患者相当百分比并发溃疡性结肠炎（约60%）；大约有84%患者 抗髓过氧化物酶抗体pANCA阳性，且滴度很高（平均为1：1000），它可能与疾病活动相关。患者CIC、C3、C4、肝脏酶谱和胆红素普通都增高。此病诊疗需排除胆道其它疾病（如胆结石）。自身免疫性肝病和其实验室检查第35页PSC诊疗指南诊疗指南n n影像学诊疗；n n抗髓过氧化物酶抗体(PANCA)80%；n nANA SMA20%-50%。自身免疫性肝病和其实验室检查第36页肝病患者（肝功异常、黄疸）肝病患者（肝功异常、黄疸）本身免疫本身免疫 性肝病相关本身抗体临性肝病相关本身抗体临床应用床应用排除病毒性（排除病毒性（HBVHBV、HCVHCV、CMVCMV、EBV)EBV)酒精性、药品性酒精性、药品性ALPALP、rGTrGT、IgGIgG、IgM IgM 本身抗体本身抗体抗核抗体阳性抗核抗体阳性 LKM-1,SLA-LKM-1,SLA-本身抗体阳性本身抗体阳性AIHAIH、PBCPBC 本身抗体阴性本身抗体阴性AIHAIH、PBCPBC、PSCPSC特检：特检：anti-SLAanti-SLA、AMA-M9AMA-M9、ANCAANCA本身免疫性肝病诊疗：临床症状本身免疫性肝病诊疗：临床症状+组织病理学组织病理学+本身抗体本身抗体自身免疫性肝病和其实验室检查第37页自身免疫性肝病和其实验室检查第38页