恶性肿瘤分子靶向治疗讲解.pptx

肿瘤分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第1页教学目标与要求教学目标与要求熟悉恶性肿瘤分子靶向治疗概念以及分子靶向药品分类；掌握常见恶性肿瘤分子靶向治疗基本标准、适应症和禁忌症以及副反应；了解肿瘤分子分型发展方向。恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第2页 依据已知肿瘤发生中包括异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点药品，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药品分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）。药品靶向治疗效果取决于靶向药品本身特征和肿瘤内是否存在靶向药品作用分子靶点及其异常状态。肿瘤靶向治疗基本概念恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第3页理想肿瘤靶点含有以下特点理想肿瘤靶点含有以下特点 是一个对恶性表型非常主要大分子在主要器官和组织中无显著表示含有生物相关性能在临床标本中重复检测与临床结果含有显著相关性 恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第4页分子靶向药品共同特点分子靶向药品共同特点 含有调整作用和细胞稳定作用临床治疗不一定需要到达剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）毒性作用和临床表现与细胞毒药品有很大区分直接针对引发癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性与常规治疗（化疗、放疗）适用，常有更加好疗效恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第5页分子靶向药品范围分子靶向药品范围 信号转导抑制剂肿瘤血管生成抑制剂单克隆抗体基因治疗抗肿瘤疫苗恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第6页 靶向药品作用机制靶向药品作用机制恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第7页恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第8页主要分子靶向药品分类主要分子靶向药品分类 小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：1.吉非替尼（Gefitinib）、厄罗替尼（Erlotinib）等。抗EGFR单抗：西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab。抗Her-2单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、达沙替尼（Dasatinib）。抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）单抗：贝伐单抗（Bevacizumab）抗CD20单抗：利妥昔单抗(Rituximab)。IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541。mTOR激酶抑制剂：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。泛素-蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（Bortezomib）。其它：Aurora激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第9页表皮生长因子受体表皮生长因子受体（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor,EGFREGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂小分子酪氨酸激酶抑制剂 恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第10页 EGFR基因突变 苯胺喹唑啉化合物，是一个表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）。与EGFRATP激酶结合位点上三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR信号传导通路。恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第11页埃罗替尼（Erlotinib,OSI-774)商品名：特洛凯（Tarceva）生产商：瑞士豪夫迈罗氏 F.Hoffmann-La Roche吉非替尼（Gefitinib，ZD 1839）商品名：易瑞沙（Irressa）生产商：英国阿斯利康（AstraZeneca）恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第12页Bcr-AblBcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第13页 是一个2-苯胺嘧啶衍生物，是与ATP相关选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与Abl激酶上ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），单药有效率98%。甲磺酸伊马替尼（甲磺酸伊马替尼（Imatinib,mesylateImatinib,mesylate，STI571)STI571)：商品名：格列卫（美国称Gleevec，欧洲称Glivec）生产商：瑞士诺华（Novartis）恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第14页 年5月10日，美国FDA同意伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位慢性粒细胞白血病（CML）。年2月，美国FDA同意伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治疗最早也是最成功范例。恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第15页GIST组织病理学组织病理学:诊疗应用生物学诊疗应用生物学标识标识nGIST 表示CD117(c-Kit 酪氨酸激酶受体)阳性率 95%CD34(间质/造血前体细胞标识物)阳性率 60%70%波形蛋白及平滑肌肌动蛋白阳性率 15%60%nGIST 不表示结蛋白S-100 CD117(c-Kit)阳性GIST组织染色恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第16页CT 扫描结果：肿瘤体积缩小年年6月月27日日年年10月月4日日伊马替尼治疗前伊马替尼治疗前伊马替尼治疗后伊马替尼治疗后恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第17页CT 与 PET 扫描比较年年7月月3日日年年10月月5日日伊马替尼治疗前伊马替尼治疗前伊马替尼治疗后伊马替尼治疗后恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第18页抗抗EGFREGFR单克隆抗体单克隆抗体恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第19页 年2月26日，美国FDA同意C225与CPT-11联合应用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药复发或转移性CRC，或单药用于不能耐受化疗CRC 美国FDA也同意将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌一线治疗方案 年C225在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。C225临床适应症恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第20页 抗抗Her-2Her-2单克隆抗体单克隆抗体 恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第21页 Her-2/Neu是一个癌基因，编码酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌细胞生长酪氨酸激酶通路活化。作用机制是干扰 Her-2本身磷酸化及妨碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统激活，抑制肿瘤细胞增殖。曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（TrastuzumabTrastuzumab）商品名：赫赛汀（Herceptin）生产商：瑞士豪夫迈罗氏（F.Hoffmann-La Roche）恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第22页 Trastuzumab用于治疗Her-2阳性晚期乳腺癌和乳腺癌辅助和新辅助治疗。单药对乳腺癌有效率15%24%，与化疗适用有效率41%56%，与化疗不论同时抑或序贯使用均能显著提升患者PFS和OS。与AC方案适用时，心脏不良反应发生率高达27%，而单用AC方案化疗，发生率仅8%。Trastuzumab术后应用可提升Her-2阳性乳腺癌患者DFS和OS。临床疗效恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第23页抗血管内皮生长因子受体（抗血管内皮生长因子受体（VEGFRVEGFR）单克隆抗体）单克隆抗体恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第24页 是一个针对血管内皮生长因子A（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGFR-A）亚型重组人源化单克隆抗体（93%人，7%鼠），能结合并中和VEGF活性，阻断其活化而产生抗肿瘤作用。贝伐单抗（贝伐单抗（BevacizumabBevacizumab）商品名：阿瓦斯汀（Avastin）生产商：瑞士豪夫迈罗氏（F.Hoffmann-La Roche）恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第25页 Avastin单药治疗晚期大肠癌，有效率仅12%，联合IFL方案45%，比IFL方案提升中位生存期4.7月（20.3月 vs 15.6月，P=0.00004）。Avastin联合DDP、CPT-11治疗晚期胃癌和胃-食管交接癌II期临床研究中，16例可评价病例中12例PR（75%）；联合PTX，PFS 10.9个月，而单用PTX，PFS 6.1个月。Avastin联合PTX比单用PTX治疗晚期乳腺癌能够将PFS由6.11月提升到10.9月。Avastin临床疗效恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第26页 年 ASCO会 议，E4599（ECOG）试 验 显 示 Avastin加PTX+CBP方案可提升b和期非鳞型NSCLC患者中位生存期2.3月（12.5月 vs 10.2月）(P=0.0075)；临床缓解率提升17%（27%vs 10%）(P0.0001)；PFS提升近2月（6.4月 vs 4.5月）(P0.0001)。证实靶向药品显著提升非鳞癌、无脑转移、无出血NSCLC患者生存期研究，是10年来唯一能提升晚期NSCLC生存率阳性研究。Avastin临床疗效恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第27页 抗抗CD20CD20单克隆抗体单克隆抗体 恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第28页利妥昔单抗利妥昔单抗Rituximab)商品名：美罗华商品名：美罗华（Mabthera）生产商：瑞士豪夫迈生产商：瑞士豪夫迈罗氏（罗氏（F.Hoffmann-La Roche）1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤靶向治疗药品。由小鼠可变区和人恒定区结合单抗。与CD20抗原特异性结合，诱导抗体依赖性细胞介导细胞毒作用（ADCC）和补体介导溶细胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提升肿瘤细胞对化疗敏感性。恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第29页 初治侵袭性恶性淋巴瘤CHOP方案化疗总有效率是69%，其中CR 63%；R-CHOP方案总有效率是82%，其中CR 75%。R-CHOP方案和单用CHOP方案相比，能够提升老年弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）DFS和OS；对年轻DLBCL患者中，R-CHOPRR优于CHOP方案。在滤泡性淋巴瘤患者中，CHOP、CVP方案适用R后，能够显著提升缓解率，延长DFS。美罗华临床疗效恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第30页 利妥昔单抗已同意用于治疗复发或难治性低度恶性或滤泡性CD20阳性B细胞淋巴瘤；与CHOP方案或其它以蒽环类药品为基础方案联适用于一线治疗弥漫性大B细胞CD20阳性淋巴瘤患者。与CVP方案适用滤泡性淋巴瘤一线治疗，也能够用于CVP方案治疗后部分或完全缓解且病情稳定低度恶性淋巴瘤患者。美罗华临床适应症恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第31页 泛素泛素-蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂 恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第32页 泛素-蛋白酶体路径在维持细胞内特殊蛋白适当浓度、抗原提呈、调控细胞凋亡中有主要作用。26S蛋白酶体是分子量较大蛋白复合体，含有糜蛋白酶样活性，作用是降解泛素蛋白。PS341是第一个应用于临床26S蛋白酶体可逆性抑制剂，经过抑制26S蛋白酶体一系列蛋白如：p53蛋白、NF-B（细胞转录因子蛋白）、CDK抑制蛋白等，发挥抑制血管生成、诱导细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长。硼替佐米（硼替佐米（BortezomibBortezomib，PS 341PS 341）商品名：万珂（Velcade）生产商：美国千年制药和比利时杨森（Janssen）联合研制恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第33页 治疗复发性多发性骨髓瘤患者有效率38%，1年生存率80%，优于大剂量地塞米松18%有效率（P0.001）和66%1年生存率（P=0.003）。既往治疗类型不会影响Bortezomib疗效优势，对自体移植后复发多发性骨髓瘤也一样有效。美国FDA于年5月同意该药作为新型靶向药品，用于治疗复发、难治性多发性骨髓瘤。美国NCCN治疗指南推荐Bortezomib作为套细胞淋巴瘤二线用药。恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第34页 多靶点抑制剂多靶点抑制剂 恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第35页 是一个针对VEGFR-R2、R3和R1以及PDGFR-、KIT、Flt-3(Fms样酪氨酸激酶-3)、CSF-1R（集落刺激因子-1受体）、RET（神经胶质细胞系衍生神经营养因子受体）等多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。舒尼替尼（Sunitini，SU11248)商品名：舒坦（Sutent）生产商：美国辉瑞（Pfizer）恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第36页 年1月，美国FDA同意舒尼替尼上市，用于伊马替尼治疗失败胃肠道间质瘤（GIST）和转移性肾透明细胞癌治疗。在Imatinib治疗失败胃肠道间质瘤患者中，Sunitini组无疾病进展时间27个月，而未治疗组仅为6个月。KIT基因外显子9突变患者对Imatinib治疗不理想，但对Sunitini疗效较佳。年ASCO大会上，一项期临床试验报道一线治疗转移性肾癌，Sunitini组治疗有效率24.8%,而干扰素组仅4.9%,中位PFS前者47.3周，后者仅24.9周。恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第37页 索拉非尼（索拉非尼（SorafinibSorafinib，Bay 43-9006Bay 43-9006）商品名：多吉美（Nexevar）生产商：德国拜耳（Bayer）年12月20日，美国FDA快速同意索拉非尼作为晚期肾癌治疗药品，成为13年来美国FDA同意第一个治疗肾癌药品。恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第38页 是一个多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等各种受体酪氨酸激酶。1.抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长;2.经过抑制VEGFR、PDGFR阻断肿瘤新生血管形成，间接地抑制肿瘤细胞生长。Sorafinib作用机制恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第39页 年前，IL-2一线治疗转移性肾癌是唯一获美国FDA同意治疗方法，但有效率仅15%，中位生存期16.3月。对化疗失败复发转移性肾癌患者，Sorafinib较抚慰剂显著延长PFS（167天 vs 84天，P0.000001），总有效率达39%。年ASCO汇报对肝功效很好肝细胞肝癌患者单药有效率到达40%以上。Sorafinib临床疗效及适应症恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第40页 酪氨酸激酶抑制剂，能同时阻断Her-2和Her-1（EGFR）同源二聚体或异二聚体。拉帕替尼（Lapatinib，GW57)生产商：英国葛兰素史克（GlaxoSmithKline,GSK）恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第41页LapatinibLapatinib治疗乳癌临床疗效治疗乳癌临床疗效 在EGF100151试验中，对蒽环类、紫杉类或Trastuzumab治疗失败转移性乳腺癌中，Lapatinib联合Capecitabine比单用后者能显著延长至疾病进展时间（TTP）和无疾病进展生存时间（PFS）。Lapatinib对 Her-2阳 性 炎 性 乳 癌 疗 效 突 出，与Trastuzumab不一样，能够透过血脑屏障，对Her-2阳性乳腺癌脑转移疗效必定。Lapatinib与Trastuzumab无交叉耐药。恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第42页LapatinibLapatinib治疗肾癌治疗肾癌临床疗效临床疗效 在EGF1试验中，对一线治疗失败EGFR过分表示肾癌患者，其比激素治疗能显著延长中位TTP（15.1周 Vs 10.9周，P=0.06）及生存期（46.0周 Vs 37.9周，P=0.02）。恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第43页 是一个合成苯胺喹唑啉化合物，为口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能阻断EGFR、VEGFR和RET多个靶点，还可选择性地抑制其它酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶。年10月，FDA同意适应症是滤泡型、髓质型、未分化型以及局部复发或远处转移乳头型甲状腺癌。年2月2日，FDA同意范德他尼为治疗甲状腺癌快速通道药品。范德他尼范德他尼(Vandetanib(Vandetanib，ZD 6474)ZD 6474)商品名：Zactima生产商：英国阿斯利康（AstraZeneca）恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第44页 与TXT适用二线治疗b和期NSCLC有协同作用，较Gefitinib增加了有效率（8%vs 1%）,延长了TTP（11.9周 vs 8.1 周）(P=0.011)。40%散发性和100%遗传性甲状腺髓样癌有RET基因过分表示，故Vandetanib治疗甲状腺髓样癌主要靶点是RET酪氨酸激酶。Vandetanib临床适应症恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第45页常见分子靶向药品副反应及处理常见分子靶向药品副反应及处理 恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第46页 Anti-EGFR药品最常见副反应药品最常见副反应 毛囊角化细胞增殖区域中存在毛囊角化细胞增殖区域中存在EGFREGFR表示表示 并不表现为免疫系统变态反应损害，而仅仅为并不表现为免疫系统变态反应损害，而仅仅为EGFR抑制直接反应抑制直接反应皮疹发生率与药品剂量依赖性相关，但严重程度与药品剂量无关皮疹发生率与药品剂量依赖性相关，但严重程度与药品剂量无关 Cetuximab皮皮疹疹发发展展与与治治疗疗效效果果有有潜潜在在联联络络，EGFR-TKI未未抵抵达达共共识识 常见分子靶向药品副反应（皮肤毒性）常见分子靶向药品副反应（皮肤毒性）恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第47页 皮皮疹疹一一个个为为浅浅真真皮皮层层炎炎性性细细胞胞渗渗出出而而造造成成过过分分角化，另一个为化脓性角化，另一个为化脓性 浅表皮囊炎浅表皮囊炎 皮肤活检可见显著变薄角质层皮肤活检可见显著变薄角质层 常见分子靶向药品副反应（皮肤毒性续）常见分子靶向药品副反应（皮肤毒性续）A PretreatmentB PosttreatmentRoy S.et al.Dermatologic side effects associated with Gefitinib therapy:clinical experience and management.恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第48页 绝大多数皮疹是可耐受，不需要特殊治疗绝大多数皮疹是可耐受，不需要特殊治疗 林可霉素软膏对许多病例有效，推荐治疗后皮疹一出现即使用林可霉素软膏对许多病例有效，推荐治疗后皮疹一出现即使用开开始始时时局局部部使使用用抗抗生生素素，当当出出现现大大面面积积化化脓脓性性皮皮疹疹时时可可全全身身使使用用四环素类抗生素四环素类抗生素 暴发性皮疹也有患者使用维甲酸或是皮质类固醇有效暴发性皮疹也有患者使用维甲酸或是皮质类固醇有效 组组胺胺拮拮抗抗剂剂可可缓缓解解皮皮肤肤瘙瘙痒痒，无无香香味味添添加加剂剂护护肤肤液液对对皮皮肤肤干干燥燥症症有效有效 皮皮肤肤毒毒性性在在暴暴露露于于阳阳光光，高高温温及及高高湿湿度度环环境境下下轻轻易易加加重重。所所以以患患者外出时提议佩戴帽子及长衣保护皮肤，防止长时间暴露于阳光者外出时提议佩戴帽子及长衣保护皮肤，防止长时间暴露于阳光 分子靶向药品副反应处理（皮肤毒性）分子靶向药品副反应处理（皮肤毒性）恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第49页 腹腹泻泻是是靶靶向向治治疗疗药药品品常常见见剂剂量量限限制制性性毒毒性性反反应应，常常造造成成治疗中止治疗中止EGFR在在正正常常胃胃肠肠道道黏黏膜膜过过分分表表示示，可可抑抑制制氯氯分分泌泌，而而EGFR抑制剂可经过增加氯分泌引发分泌性腹泻抑制剂可经过增加氯分泌引发分泌性腹泻 药药品品直直接接损损伤伤正正常常肠肠黏黏膜膜，从从而而降降低低了了水水分分、电电解解质质和和其它物质包含脂肪吸收而引发腹泻其它物质包含脂肪吸收而引发腹泻 正常肠道菌群改变造成腹泻正常肠道菌群改变造成腹泻 EGFR突突变变状状态态与与腹腹泻泻无无明明确确相相关关性性 ，但但腹腹泻泻可可作作为为EGFR抑制剂疗效独立预测原因抑制剂疗效独立预测原因 常见分子靶向药品副反应常见分子靶向药品副反应(消化道毒性）消化道毒性）恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第50页 接收常规剂量治疗患者中约有接收常规剂量治疗患者中约有50%以上患者会出现腹泻以上患者会出现腹泻 多为多为I-II度，普通不需预先给予抗腹泻药品度，普通不需预先给予抗腹泻药品 75%左左右右患患者者在在第第一一周周期期治治疗疗就就出出现现腹腹泻泻，给给予予抗抗肠肠蠕蠕动药品能够缓解症状动药品能够缓解症状 三分之一患者需要抗腹泻药品治疗三分之一患者需要抗腹泻药品治疗极少数患者需要停药及抗腹泻药品治疗极少数患者需要停药及抗腹泻药品治疗 分子靶向药品副反应处理（消化道毒性）分子靶向药品副反应处理（消化道毒性）恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第51页 舒舒尼尼替替尼尼血血液液学学毒毒性性较较常常见见，需需行行对对症症治治疗疗，粒粒细细胞胞及血小板降低（粒缺性发烧及血小板降低（粒缺性发烧1%1%）贫血报道多见于长久用药患者贫血报道多见于长久用药患者 ，含有剂量依赖性，含有剂量依赖性 曲妥珠单抗血液系统毒性较少见（曲妥珠单抗血液系统毒性较少见（IIIIV发生率发生率2g2g需需暂暂停停治治疗疗；尿尿蛋蛋白白2g2g超超出出3 3月月及及出出现现CTC4CTC4级（肾病综合症）需永久停药级（肾病综合症）需永久停药 分子靶向药品副反应处理（肾脏毒性及高血压）分子靶向药品副反应处理（肾脏毒性及高血压）恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第57页 EGFR-TKI少见但极为严重并发症少见但极为严重并发症 发生率发生率1%，而致死率靠近，而致死率靠近0.3%表表现现为为新新发发作作或或加加重重呼呼吸吸困困难难、无无显显著著诱诱因因下下出出现现胸胸片片新发渗出影新发渗出影一旦肺纤维化形成，将出现不可逆性肺功效减退一旦肺纤维化形成，将出现不可逆性肺功效减退 有肺部合并症患者更轻易出现有肺部合并症患者更轻易出现 常见分子靶向药品副反应常见分子靶向药品副反应(间质性肺炎）间质性肺炎）恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第58页 临临床床迹迹象象表表明明间间质质性性肺肺炎炎发发生生时时应应停停顿顿EGFR-TKIs使用使用 急急性性期期间间质质性性肺肺炎炎时时可可经经过过停停顿顿药药品品服服用和（或）短期使用类固醇激素来处理用和（或）短期使用类固醇激素来处理 分子靶向药品副反应处理（间质性肺炎）分子靶向药品副反应处理（间质性肺炎）恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第59页 贝贝伐伐单单抗抗可可抑抑制制内内皮皮细细胞胞再再生生，使使血血管管内内皮皮下下促促凝凝血血磷脂暴露而造成血栓形成磷脂暴露而造成血栓形成 降低了氧化亚氮和前列环素产生，也可促进血栓形成降低了氧化亚氮和前列环素产生，也可促进血栓形成过过分分产产生生促促红红细细胞胞生生成成素素，增增加加红红细细胞胞压压积积和和血血液液黏黏稠度稠度 促促进进肿肿瘤瘤组组织织释释放放促促凝凝血血物物质质来来提提升升其其细细胞胞毒毒效效应应，增加致炎细胞因子释放造成损伤和原位血栓形成增加致炎细胞因子释放造成损伤和原位血栓形成贝贝伐伐单单抗抗出出血血风风险险，与与鳞鳞癌癌、空空洞洞形形成成或或抗抗凝凝治治疗疗相相关关 舒尼替尼有自限性鼻衄舒尼替尼有自限性鼻衄以及伤口愈合部位和肿瘤以及伤口愈合部位和肿瘤内部出血事件内部出血事件常见分子靶向药品副反应常见分子靶向药品副反应(栓塞及出血）栓塞及出血）恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第60页 任何级别动脉栓塞需永久停药任何级别动脉栓塞需永久停药静静脉脉栓栓塞塞予予低低分分子子肝肝素素抗抗凝凝5 10天天，监监测测患患者者出出、凝凝血血功功效效，并并依依据据INR调调整整抗抗凝凝药药品品得得使使用用剂剂量量，以以防止出血防止出血CTC1级级出出血血大大多多无无需需处处理理，出出血血倾倾向向患患者者慎慎用用或或防防止使用止使用 分子靶向药品副反应处理（栓塞及出血）分子靶向药品副反应处理（栓塞及出血）恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第61页 利利妥妥昔昔单单抗抗，可可造造成成免免疫疫抑抑制制及及免免疫疫抑抑制制后后病病毒毒感感染染，杀杀伤伤CD20阳阳性性肿肿瘤瘤细细胞胞和和非非肿肿瘤瘤细胞细胞 舒尼替尼可造成甲状腺功效减退舒尼替尼可造成甲状腺功效减退 常见分子靶向药品副反应常见分子靶向药品副反应(其它：免疫抑制、甲状其它：免疫抑制、甲状 腺功效异常）腺功效异常）恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第62页 EGFR-TKI全全身身症症状状如如乏乏力力、疼疼痛痛，消消化化道道症症状状如如恶恶心心、呕呕吐吐，眼眼毒毒性性如如红红眼眼、干干眼眼、角角膜膜炎炎，毛毛发发指指甲甲改变如甲沟炎、瘙痒症、干皮症、多毛症等改变如甲沟炎、瘙痒症、干皮症、多毛症等 索索拉拉非非尼尼面面部部红红斑斑、脂脂溢溢性性皮皮炎炎，毛毛发发指指甲甲改改变变如如秃秃头、点状甲下出血，手足皮肤反应性剥脱等头、点状甲下出血，手足皮肤反应性剥脱等舒尼替尼出现眼眶周围水肿、头发色素缺失舒尼替尼出现眼眶周围水肿、头发色素缺失等等依马替尼头发色素从容、皮疹以及水泡等依马替尼头发色素从容、皮疹以及水泡等 拉帕替尼面部色素从容拉帕替尼面部色素从容等等 常见分子靶向药品副反应常见分子靶向药品副反应(其它）其它）恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第63页 靶向药品副反应绝大多数为靶向药品副反应绝大多数为12度，能够耐受度，能够耐受 为可逆性，停药或药品减量后自行缓解为可逆性，停药或药品减量后自行缓解 多多出出现现在在治治疗疗前前几几周周，在在后后续续治治疗疗中中因因为为耐耐受受反反应应逐逐步减轻甚至消失而无需特殊处理步减轻甚至消失而无需特殊处理仅少许患者出现重度副反应时需要停药或者对症处理仅少许患者出现重度副反应时需要停药或者对症处理 间间质质性性肺肺炎炎、血血栓栓栓栓塞塞、大大出出血血以以及及继继发发性性感感染染等等致致命命性性副副反反应应较较少少出出现现，不不过过一一旦旦出出现现造造成成损损伤伤难难以以恢恢复，治疗棘手复，治疗棘手 分子靶向药品副反应处理（小结）分子靶向药品副反应处理（小结）恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第64页未来发展未来发展恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第65页NSCLC相关生物标志物人种差异Massachusetts General Hospitals,data on fileMitsudomi et al.当前证据最充分、当前证据最充分、了解最透彻生物了解最透彻生物标志物标志物恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第66页肺鳞癌可能治疗靶点肺鳞癌可能治疗靶点Clin Cancer Res;18:2443-2451恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第67页 近近十十年年来来，建建立立在在深深入入了了解解肿肿瘤瘤发发生生发发展展分分子子机机制制基基础础上上靶靶向向治治疗疗成成为为肿肿瘤治疗主要伎俩，使得肿瘤治疗疗效取得显著进展瘤治疗主要伎俩，使得肿瘤治疗疗效取得显著进展 靶靶向向药药品品副副反反应应少少不不代代表表没没有有副副反反应应，伴伴随随使使用用靶靶向向药药品品患患者者越越来来越越多多，各种副反应也逐步被人们所认识各种副反应也逐步被人们所认识 出现重度特殊不良反应时，应马上停药并给予对症治疗出现重度特殊不良反应时，应马上停药并给予对症治疗 特殊不良反应病理生理机制还需深入研究和探讨特殊不良反应病理生理机制还需深入研究和探讨.肿瘤分子学诊疗和耐药基因研究是今后方向肿瘤分子学诊疗和耐药基因研究是今后方向总结总结恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第68页思索题思索题什么叫肿瘤分子靶向治疗,理想肿瘤靶点含有什么特点.简述肿瘤分子靶向药品分类常见分子靶向药品副反应有哪些？恶性肿瘤分子靶向治疗讲解第69页