药品生产过程与GMP管理概述.pptx

药品生产过程与GMP管理药品生产过程与GMP管理概述第1页药品是特殊商品含有特殊性，既要安全又要有效怎样实现安全有效实施GMP管理（药品生产质量管理规范）药品生产过程与GMP管理概述第2页药品生产质量管理规范（药品生产质量管理规范（年修订）年修订）已于已于年年10月月19日经卫生部部务会议审议日经卫生部部务会议审议经过，现给予公布，自经过，现给予公布，自年年3月月1日起施行。日起施行。新版新版GMP正文十三章，附录一章。共十正文十三章，附录一章。共十四章节四章节,三百一十三条。三百一十三条。药品生产过程与GMP管理概述第3页GMP目 录总则总则1质量管理质量管理2机构与人员机构与人员3厂房与设施厂房与设施4设备设备5药品生产过程与GMP管理概述第4页目 录物料与产品物料与产品6确认与验证确认与验证7文件管理文件管理8生产管理生产管理9质量控制与质量确保质量控制与质量确保10药品生产过程与GMP管理概述第5页目 录委托生产与委托检验委托生产与委托检验11产品发运与召回产品发运与召回12自检自检13药品生产过程与GMP管理概述第6页新版新版GMP认识认识新版新版GMPGMP认识：认识：质量源于设计质量源于设计 生产重现质量生产重现质量 体系确保质量体系确保质量 临床实现质量临床实现质量注册与现实工艺一致性；注册与现实工艺一致性；GMPGMP目标：预防目标：预防污染、交叉污染、混同；污染、交叉污染、混同；降低差错降低差错；产品/工艺设计厂房设计设备选取选型药品生产过程与GMP管理概述第7页人为差错人为差错一个产品装入另外一个包装。一个产品装入另外一个包装。生产产品各种信息错误（标签、说明书）生产产品各种信息错误（标签、说明书）将不合格产品混入了合格产品。将不合格产品混入了合格产品。错误计算过程造成结果判定错误。（称量错误计算过程造成结果判定错误。（称量等）等）药品生产过程与GMP管理概述第8页污染可能性污染可能性污染：包含微生物、其它活性成份。污染：包含微生物、其它活性成份。你清洁操作彻底么？设备难清洁部位重你清洁操作彻底么？设备难清洁部位重点清洁了么？点清洁了么？外来人员进入生产现场你严格控制了么外来人员进入生产现场你严格控制了么？你是否从来不带饰物进入生产区你是否从来不带饰物进入生产区?你是否从来不将非工作物质带入生产区你是否从来不将非工作物质带入生产区?药品生产过程与GMP管理概述第9页建立严格质量确保体系，确保产品质量建立严格质量确保体系，确保产品质量因为生产药品存在很多风险，所以我们因为生产药品存在很多风险，所以我们必须建立严格质量管理体系必须建立严格质量管理体系.应该作什么应该作什么What，为何这么做为何这么做Why，什么时候做什么时候做When谁来做谁来做Who在哪做在哪做Where应该怎样作应该怎样作How to，成本成本How much工作量工作量How many药品生产过程与GMP管理概述第10页人员人员最主要一环：最主要一环：最主要资源，最大风险最主要资源，最大风险人合格了，产品才能合格人合格了，产品才能合格人员培训人员培训 技能培训技能培训GMP/QA培训培训卫生培训卫生培训 产品培训产品培训其它？其它？药品生产过程与GMP管理概述第11页人员要求第十六条企业应该建立与药品生产相适应管理机构，并有组织机构图组织机构图。第十八条企业应该配置足够数量并企业应该配置足够数量并含有适当资质（含学历、培训和实践经含有适当资质（含学历、培训和实践经验）管理和操作人员，应该明确要求每验）管理和操作人员，应该明确要求每个部门和每个岗位职责个部门和每个岗位职责。岗位职责不得遗漏，交叉职责应该有明确要求。每个人所负担职责不应该过多。药品生产过程与GMP管理概述第12页组织机构图总经理责任人：企业责任人责任人：生产部责任人：财务部责任人：物控部责任人：行政部责任人：质量部责任人:仓库责任人：饮片车间责任人：设备科责任人：质保科责任人:质控科责任人销售部责任人：药品生产过程与GMP管理概述第13页第二十条关键人员应该为企业全职人员，最少应该包含企业责任人、生产管理责任人、质量管理责任人和质量受权人。质量管理责任人和生产管理责任人不得相互兼任。质量管理责任人和质量受权人能够兼任。应该制订操作规程确保质量受权人独立推行职责，不受企业责任人和其它人员干扰。第二十一条企业责任人企业责任人是药品质量主要责任人，全方面负责企业日常管理。为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品，企业责任人应该负责提供必要资源，合理计划、组织和协调，确保质量管理部门独立推行其职责。第二十二条生产管理责任人（一）资质：生产管理责任人应该最少含有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），含有最少三年从事药品生产和质量管理实践经验，其中最少有一年药品生产管理经验，接收过与所生产产品相关专业知识培训。第二十三条质量管理责任人（一）资质：质量管理责任人应该最少含有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），含有最少五年从事药品生产和质量管理实践经验，其中最少一年药品质量管理经验，接收过与所生产产品相关专业知识培训。药品生产过程与GMP管理概述第14页第二十五条质量受权人（一）资质：质量受权人应该最少含有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），含有最少五年从事药品生产和质量管理实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。质量受权人应该含有必要专业理论知识，并经过与产品放行相关培训，方能独立推行其职责。（二）主要职责：1.参加企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应汇报、产品召回等质量管理活动；2.负担产品放行职责，确保每批已放行产品生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；3.在产品放行前，质量受权人必须按照上述第2项要求出具产品放行审核统计，并纳入批统计。药品生产过程与GMP管理概述第15页QP 责任责任QP 释放产品需要考虑释放产品需要考虑正式产品批统计审核正式产品批统计审核+评定评定支持数据支持数据中控测试中控测试最终检验最终检验环境数据？环境数据？偏差？偏差？改变？改变？是否一直符合全部注册要求？是否一直符合全部注册要求？药品生产过程与GMP管理概述第16页人员培训第二十六条企业应该指定部门或专员负责培训管理工作，应该有经生产管理责任人或质量管理责任人审核或同意培训方案或计划培训方案或计划，培训统计应该给予保留。第二十七条与药品生产、质量相关全部些人员都应该经过培训，培训内容应该与岗位要求相适应。除进行本规范理论和实践培训外，还应该有相关法规、对应岗位职责、技能培训，并定时评定培训实际效果。第二十八条高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料生产区）工作人员应该接收专门培训。药品生产过程与GMP管理概述第17页人员部分文件组织机构管理规程上岗证管理规程员工培训管理规程员工体检管理规程外来人员参观管理规程药品生产过程与GMP管理概述第18页统计表格员工记录表员工上岗证员工送外培训统计员工培训统计表-年度培训计划员工培训卡员工培训签到表健康档案人员健康汇总表车间外来人员记录表药品生产过程与GMP管理概述第19页人员卫生第二十九条全部些人员都应该接收卫生要求培训，企业应该建立人员卫生操作规程，最大程度地降低人员对药品生产造成污染风险。第三十条人员卫生操作规程应该包含与健康、卫生习惯及人员着装相关内容。生产区和质量控制区人员应该正确了解相关人员卫生操作规程。企业应该采取办法确保人员卫生操作规程执行。第三十一条企业应该对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品生产人员上岗前应该接收健康检验，以后每年最少进行一次健康检验。第三十二条企业应该采取适当办法，防止体表有伤口、患有传染病或其它可能污染药品疾病人员从事直接接触药品生产。第三十三条参观人员和未经培训人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入，应该事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。药品生产过程与GMP管理概述第20页第三十四条任何进入生产区人员均应该按照要求更衣。工作服选材、式样及穿戴方式应该与所从事工作和空气洁净度级别要求相适应。第三十五条进入洁净生产区人员不得化装和佩带饰物。第三十六条生产区、仓储区应该禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。第三十七条操作人员应该防止裸手直接接触药品、与药品直接接触包装材料和设备表面。药品生产过程与GMP管理概述第21页卫生管理规程人员卫生管理规程厂区环境卫生管理规程工作服管理规程废弃物管理规程普通生产区环境卫生管理规程普通生产区工艺卫生管理规程清洁工具管理规程生产区人员数量控制管理规程普通生产区设备清洁规程药品生产过程与GMP管理概述第22页卫生SOP工作服清洗标准操作程序人员进出普通生产区更衣程序物料进出普通生产区清洁标准操作程序普通生产区卫生清洁标准操作程序普通生产区容器具清洁标准操作程序运输工具卫生清洁标准操作程序地漏卫生清洁标准操作程序药品生产过程与GMP管理概述第23页卫生部分统计表格普通工作服、工作鞋、手套、口罩编号明细表 清洁工具明细 工作服清洁统计工作服发放统计容器具清洁统计暂时外来人员进入生产区审批单地漏清洁、消毒统计表药品生产过程与GMP管理概述第24页物料与产品物料与产品物料与产品物料与产品药品生产过程与GMP管理概述第25页1.1.物料采购物料采购 物资采购部必须在质量部同意合格供给商名目中进行采购物资采购部必须在质量部同意合格供给商名目中进行采购工作，供给商资质材料齐全、有效。供给商发生任何改变采购工作，供给商资质材料齐全、有效。供给商发生任何改变采购部将及时反馈到质量部，在质量部监控下按部将及时反馈到质量部，在质量部监控下按变更管理规程变更管理规程实施。在运输方面，依据物料贮存条件要求在运输协议中要求实施。在运输方面，依据物料贮存条件要求在运输协议中要求对应运输要求，如胶囊，必须采取快运方式，要求运输时限，对应运输要求，如胶囊，必须采取快运方式，要求运输时限，必要时增加温湿度统计仪，作为到货时查验依据。必要时增加温湿度统计仪，作为到货时查验依据。物料与产品物料与产品物料与产品物料与产品药品生产过程与GMP管理概述第26页2 2、物料进厂验收、物料进厂验收 进厂物料严格按进厂物料严格按物料验收贮存管理规程物料验收贮存管理规程要求程序进行要求程序进行验收，逐一确认每个包装物料正确无误，对物料外包装、标识、验收，逐一确认每个包装物料正确无误，对物料外包装、标识、到货数量进行验收，并登记进厂物料初验（清洁）台帐。到货数量进行验收，并登记进厂物料初验（清洁）台帐。3 3、物料贮存、物料贮存 物料按其属性分库分区存放，现设有原辅料常温库、阴凉物料按其属性分库分区存放，现设有原辅料常温库、阴凉库库，包装材料库、成品冷库、成品阴凉库、成品常温区、危险包装材料库、成品冷库、成品阴凉库、成品常温区、危险品库和不合格品库。品库和不合格品库。对库房严格管理，各库温、湿度进行有效监控并统计在册，对库房严格管理，各库温、湿度进行有效监控并统计在册，以确保储存物料质量稳定。以确保储存物料质量稳定。物料与产品物料与产品物料与产品物料与产品药品生产过程与GMP管理概述第27页4.4.物料发放物料发放 原辅料发放按照先进先出和近效期先出标准，以最小包装原辅料发放按照先进先出和近效期先出标准，以最小包装量整包发放。药品标签、说明书实施专员管理、专库存放，说量整包发放。药品标签、说明书实施专员管理、专库存放，说明书按生产指令计数发放，机贴标签整卷、计数发放，双方复明书按生产指令计数发放，机贴标签整卷、计数发放，双方复核，仓库管理员及时填写库存货位卡，使帐、卡、物一致。过核，仓库管理员及时填写库存货位卡，使帐、卡、物一致。过期或废弃印刷包材严格按销毁程序给予销毁并统计。期或废弃印刷包材严格按销毁程序给予销毁并统计。5 5 成品入库成品入库 成品入库必须持有质量部下发成品入库必须持有质量部下发成品检验汇报单成品检验汇报单。仓库管理员凭生产车间填写仓库管理员凭生产车间填写成品入库通知单成品入库通知单验收成品，检验收成品，检验外包装是否完好，查对成品名称、批号、包装规格、数量验外包装是否完好，查对成品名称、批号、包装规格、数量（重点是零头）、化验单号无误后在（重点是零头）、化验单号无误后在成品入库通知单成品入库通知单上签上签字。字。仓库管理员将成品放入合格品仓库管理员将成品放入合格品库，填写成品库存货位卡，库，填写成品库存货位卡，登记成品出入库台帐。登记成品出入库台帐。物料与产品物料与产品物料与产品物料与产品药品生产过程与GMP管理概述第28页6.6.产品发运产品发运 产品依据贮存条件不一样，发运采取厢式货车、冷藏车产品依据贮存条件不一样，发运采取厢式货车、冷藏车进行运输。冷藏、阴凉贮存条件药品采取冷藏车运输并配置进行运输。冷藏、阴凉贮存条件药品采取冷藏车运输并配置电子温度统计仪实时监控、统计车厢内温度改变情况，并在电子温度统计仪实时监控、统计车厢内温度改变情况，并在要求时限内送到客户库房，发货员及收货单位双方在冷藏药要求时限内送到客户库房，发货员及收货单位双方在冷藏药品运输交接单上签字确认。品运输交接单上签字确认。物料与产品物料与产品物料与产品物料与产品药品生产过程与GMP管理概述第29页物料控制物料控制 通常不被认为是工艺流程通常不被认为是工艺流程 但对于工艺流程至观主要但对于工艺流程至观主要药品生产过程与GMP管理概述第30页物控管理文件物料编号管理规程物料采购计划管理规程物料采购管理规程成品入库、储存、发放管理规物料储存期管理规程原辅料复验管理规程货位卡管理规程仓储环境监控管理规程物料储存与定置管理规程储存护管理规程标签及印有与标签内容相同药品包装物仓储管理规程药品生产过程与GMP管理概述第31页物料SOP物料验收、入库、储存、发放操作程序中药饮片验收、入库、储存管理操作程序标签及印有与标签内容相同药品包装物仓储管理规程包装破损物料处理操作程序剧毒化学试剂采购、验收、发放操作程序检验用具采购、验收与发放操作程序设备、计量器具、配件入库、发放操作程序药品生产过程与GMP管理概述第32页物料统计表格物料采购计划表部门物料需求表仓库温湿度统计物料复检统计原辅材料请验单货位卡原辅料到货验收统计退货台帐原辅料台帐原辅材料出入库统计需料供给单包装材料到货验收统计包装材料出入库统计包装材料台帐包装材料请验单入库单物料签药品生产过程与GMP管理概述第33页中药材入库详细统计剩下物料退库单剩下物料退库统计检验用具购置申请表货位卡成品请验单台帐入库单提货/出库单养护统计合格品、不合格品、待验品、车间货位卡标签打印、复核统计药品生产过程与GMP管理概述第34页厂房设计厂房设计表面易于清洁表面易于清洁降低粉尘聚集降低粉尘聚集HVAC 压差控制压差控制良好人流物流设计良好人流物流设计充分储存空间充分储存空间环境温湿度控制环境温湿度控制药品生产过程与GMP管理概述第35页厂房设计厂房设计车间布局应符合工艺流程逻辑车间布局应符合工艺流程逻辑工艺流程工艺流程工艺能力工艺能力精益设计精益设计尤其注意！尤其注意！物流物流产品流产品流人流人流废品流废品流周全考虑特殊情况，比如集中运输周全考虑特殊情况，比如集中运输“质量起源于设计质量起源于设计”药品生产过程与GMP管理概述第36页厂房设计生产车间有足够照明、温度、湿度和通生产车间有足够照明、温度、湿度和通风设施确保产品质量及设备性能不会受风设施确保产品质量及设备性能不会受到影响。到影响。生产区和贮存区有足够空间，设备、生产区和贮存区有足够空间，设备、物料、中间产品、待包装产品和成品按物料、中间产品、待包装产品和成品按要求区域存放，最大程度预防污染、交要求区域存放，最大程度预防污染、交叉污染、混同及差错发生。叉污染、混同及差错发生。药品生产过程与GMP管理概述第37页其它设施其它设施电力系统电力系统水系统水系统压缩空气压缩空气真空系统真空系统其它气体其它气体蒸汽蒸汽排水系统排水系统支持系统主要性有时会被忽略支持系统主要性有时会被忽略药品生产过程与GMP管理概述第38页药品生产过程与GMP管理概述第39页召回区、不合格品区召回区、不合格品区制剂成品区制剂成品区待验区待验区外包材区外包材区外包材区外包材区药品生产过程与GMP管理概述第40页不合格区、液体辅料区不合格区、液体辅料区原辅料区原辅料区危险品库危险品库危险品区危险品区药品生产过程与GMP管理概述第41页制剂设备选型制剂设备选型设备可靠设备可靠易于清洁易于清洁重复生产重复生产设备能力设备能力供给商能力供给商能力药品生产过程与GMP管理概述第42页对于新购生产设备，依据设备需求，对设备供给商对于新购生产设备，依据设备需求，对设备供给商进行了考查、筛选和评定，确保设备设计、选型符进行了考查、筛选和评定，确保设备设计、选型符合合GMPGMP要求。要求。生产和检验用仪器、仪表、量具、衡器、统计和控生产和检验用仪器、仪表、量具、衡器、统计和控制设备等按制设备等按GMPGMP要求进行了定时校准和检验，并保要求进行了定时校准和检验，并保留了相关统计，校准量程范围涵盖了实际生产和检留了相关统计，校准量程范围涵盖了实际生产和检验使用范围。验使用范围。全部生产和检验设备都进行了统一资产编码管理，全部生产和检验设备都进行了统一资产编码管理，都有显著状态标识。都有显著状态标识。设备设备设备设备管管管管理理理理药品生产过程与GMP管理概述第43页设备管理设备管理设备管理设备管理勿忘主要辅助设备！勿忘主要辅助设备！直接与产品接触直接与产品接触产品质量直接相关产品质量直接相关冲头冲模冲头冲模筛网筛网加料器加料器药品生产过程与GMP管理概述第44页胶囊填充机胶囊填充机胶囊填充机胶囊填充机三维混合机三维混合机三维混合机三维混合机湿法制粒机湿法制粒机湿法制粒机湿法制粒机铝塑包衣机铝塑包衣机铝塑包衣机铝塑包衣机旋转式压片机旋转式压片机旋转式压片机旋转式压片机药品生产过程与GMP管理概述第45页生产一个产品制订生产计划、采购计划按计划数量在已审计供给商采购入库、请验、待验、检验（汇报）、合格（不合格）、入库或退库、生产指令、车间请领物料、按处方配料、相关工序生产、中间品检验、成品、检验、合格、入库、发运、销售药品生产过程与GMP管理概述第46页常见工艺流程常见工艺流程活性成份活性成份辅料辅料称量称量/确认确认溶剂溶剂过筛过筛干混干混制粒制粒干燥干燥整粒整粒润滑润滑/混合混合灌胶囊灌胶囊压片压片粉末装袋粉末装袋包衣包衣配液配液取样检验取样检验药品生产过程与GMP管理概述第47页工艺流程工艺流程-配料配料目标目标准确配料准确配料要素要素正确空间设计防止交叉污染正确空间设计防止交叉污染-全过程控制预防误解全过程控制预防误解称量操作（称量操作（校验校验、清洁、清洁、贴签）贴签）高风险区域！高风险区域！员工一直高度精神集中！员工一直高度精神集中！注意劳动强度！注意劳动强度！药品生产过程与GMP管理概述第48页工艺流程工艺流程-干混工艺干混工艺目标：使主药与辅料均匀混合目标：使主药与辅料均匀混合主要参数：主要参数：混合速度混合速度混合时间混合时间 加料次序加料次序药品生产过程与GMP管理概述第49页工艺流程工艺流程-制粒制粒目标：取得良好结构与流动性颗粒目标：取得良好结构与流动性颗粒要素：要素：加液速度（压缩空气压力）加液速度（压缩空气压力）粘合剂用量及浓度粘合剂用量及浓度喷嘴位置喷嘴位置制粒时间制粒时间终点控制参数终点控制参数药品生产过程与GMP管理概述第50页工艺流程工艺流程-干燥干燥目标：将颗粒干燥到一定水分目标：将颗粒干燥到一定水分要素：要素：温度温度干燥时间干燥时间小心操作小心操作-降低粉尘降低粉尘药品生产过程与GMP管理概述第51页工艺流程工艺流程-压片压片目标：取得符合设定标准片剂目标：取得符合设定标准片剂要素要素冲头冲模规格冲头冲模规格压力压力颗粒流动性颗粒流动性压片机速度压片机速度重量差异重量差异药品生产过程与GMP管理概述第52页工艺流程工艺流程-包衣包衣目标：美观、保护，控释目标：美观、保护，控释要素：要素：包衣液制备包衣液制备 包衣锅装量包衣锅装量风量风量/温度温度 喷雾速度喷雾速度喷枪位置喷枪位置 均匀度、锅体转速均匀度、锅体转速包衣终点判断包衣终点判断药品生产过程与GMP管理概述第53页工艺流程工艺流程-中间产品包装和储存中间产品包装和储存目标：保护，识别目标：保护，识别要素：要素：批号区分，标签批号区分，标签状态标识状态标识储存条件储存条件容器完整性容器完整性储存期储存期药品生产过程与GMP管理概述第54页操作方法操作方法-取样流程取样流程取样数量，取样位置取样数量，取样位置-代表性代表性取样取样设备选择设备选择-破坏性破坏性样品容器，储备样品容器，储备-微生物样品微生物样品药品生产过程与GMP管理概述第55页操作方法操作方法-中间品测试中间品测试通常包含：通常包含：颗粒物理测试颗粒物理测试重量重量直径直径脆碎度脆碎度硬度硬度崩解或溶出崩解或溶出外观检验外观检验药品生产过程与GMP管理概述第56页操作方法操作方法-清洁程序清洁程序考虑交叉污染风险考虑交叉污染风险设备残留设备残留粉尘污染粉尘污染员工交叉污染员工交叉污染潮湿物料处理潮湿物料处理转运系统转运系统清洁验证取样技术清洁验证取样技术药品生产过程与GMP管理概述第57页操作方法操作方法-清洁程序清洁程序考虑交叉污染风险考虑交叉污染风险清洁验证测试方法清洁验证测试方法考虑交叉污染临床风险考虑交叉污染临床风险生产安排生产安排清洁周期清洁周期清洁剂引入清洁剂引入监控程序监控程序药品生产过程与GMP管理概述第58页操作方法操作方法-清洁程序清洁程序交叉污染起源不但仅来自于清洁失败交叉污染起源不但仅来自于清洁失败原辅料原辅料包装材料包装材料润滑油润滑油金属磨损金属磨损工艺用水工艺用水工器具工器具药品生产过程与GMP管理概述第59页药品生产过程与GMP管理概述第60页谢谢 谢谢好产品是生产出来！好产品是生产出来！药品生产质量管理活动中，人员是最关健：药品生产质量管理活动中，人员是最关健：最主要资源，最大风险最主要资源，最大风险只有全员参加，提升质量意识，才能生产出好只有全员参加，提升质量意识，才能生产出好产品！产品！药品生产过程与GMP管理概述第61页