药物合成设计专家讲座.pptx

OrganicReactionsforDrugSynthesis第八章 药品合成设计PrinciplesofDrugSynthesis药物合成设计第1页OrganicReactionsforDrugSynthesis新药研究过程（新药研究过程（DiscoveryDiscovery）DiscoveryDiscovery靶点发觉和确证靶点发觉和确证先导化合物发觉先导化合物发觉候选药品确实定候选药品确实定 作用机制确实定作用机制确实定 毒理药效药代研究毒理药效药代研究I I期临床研究期临床研究 II II期临床研究期临床研究 IIIIII期临床研究期临床研究 DevelopmentDevelopment新药研究新药研究R&DR&D少许药品少许药品大量药品大量药品药物合成设计第2页OrganicReactionsforDrugSynthesis药品合成设计药品合成设计目标：目标：经济、环境保护、安全经济、环境保护、安全能够放大、操作简单、过程可控能够放大、操作简单、过程可控挑战性：挑战性：多条路选多条路选原料起源原料起源设备要求设备要求试剂、溶剂规范使用试剂、溶剂规范使用创新性：创新性：工艺创新工艺创新反应创新反应创新药物合成设计第3页OrganicReactionsforDrugSynthesis药品合成设计药品合成设计Discovery随机随机搜集搜集速度速度毫克毫克克克不考虑经济、环境保护、安全等不考虑经济、环境保护、安全等Development工艺化学（工艺化学（processingchemistry）生产工艺生产工艺千克千克吨吨生产工艺生产工艺vs研究工艺（往往不一样）研究工艺（往往不一样）药物合成设计第4页OrganicReactionsforDrugSynthesis靶向分子（靶向分子（targetmolecule)目标化合物目标化合物其它：起始原料，试剂，溶剂，中间体其它：起始原料，试剂，溶剂，中间体变换（变换（transformation)Forwardtransformation逆合成（逆合成（retrosynthesis)Backwardtransformation,alsocalled“retrosyntheticanalysis”FGI（functionalgroupinterconversion)官能团交换官能团交换没有统一标准，个人喜好，需合理性没有统一标准，个人喜好，需合理性第一节第一节惯用术语惯用术语药物合成设计第5页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆合成份析逆合成份析药物合成设计第6页OrganicReactionsforDrugSynthesisRetrosynthesisRetrosynthetic(or antithetic)analysis isaproblem-solvingtechniquefortransformingthestructureofasynthetic target(TGT)moleculetoasequenceofprogressivelysimplerstructuresalongapathwaywhichultimatelyleadstosimpleorcommerciallyavailablestartingmaterialsforachemicalsynthesis.The transformation ofamoleculetoasyntheticprecursorisaccomplishedbyapplicationofatransform,theexactreverseofasynthetic reaction,toatargetstructure.Corey&Cheng,The Logic of Chemical Synthesis,1989.药物合成设计第7页OrganicReactionsforDrugSynthesisEliasJamesCorey(July12,1928-)出生于出生于Boston附近附近Methuen,1岁半其父亲逝世岁半其父亲逝世60年代提出年代提出retrosynthesis理论理论对有机合成做出了极大贡献对有机合成做出了极大贡献理论理论方法方法全合成全合成1990年取得年取得NoblePrizeinchemistry16岁进入岁进入MIT学工程，但发觉自己对化学感兴趣，结果改学工程，但发觉自己对化学感兴趣，结果改学化学学化学,23岁获岁获PhD,27岁岁University of Illinois正教授，回到正教授，回到HarvardUniversityHechosetoworkinorganicchemistrybecauseofits intrinsic beauty and its great relevance to human healthNowaEmeritusProfessoratHarvardUniversityThe logic of chemical synthesisE.J.Corey药物合成设计第8页OrganicReactionsforDrugSynthesis药物合成设计第9页OrganicReactionsforDrugSynthesisRobertBurnsWoodward(19171979)出生于出生于Boston,1岁时其父亲逝世岁时其父亲逝世当代有机合成之父当代有机合成之父之前，有机合成没有形成系统理论指导之前，有机合成没有形成系统理论指导利用有机化学理论进行合理设计利用有机化学理论进行合理设计合理设计合理设计rationaldesign对有机化学理论和实践作出了巨大贡献对有机化学理论和实践作出了巨大贡献理论：合成设计，前线轨道理论理论：合成设计，前线轨道理论Woodward-HoffmanRules方法方法:紫外，红外，核磁紫外，红外，核磁全合成全合成:大量复杂天然产物合成，如大量复杂天然产物合成，如B12,红霉素，头孢霉素红霉素，头孢霉素1965年取得年取得NoblePrizeinchemistry1933年，年，16岁进入岁进入MIT学化学，学化学，1936年获学士，年获学士，1937年获年获博士，博士，UniversityofIllinois博后，回到博后，回到HarvardUniverstyWoodward药物合成设计第10页OrganicReactionsforDrugSynthesis合成子及其等价试剂合成子及其等价试剂合成子（合成子（synthon)分子、离子、或某种骨架结构分子、离子、或某种骨架结构实际存在或不存在结构实际存在或不存在结构主要用来帮助表示逆合成转换主要用来帮助表示逆合成转换离子形式离子形式自由基自由基分子分子合成子类型合成子类型Ra:含有亲电性或能接收电子含有亲电性或能接收电子,如如RRd:含有亲核性或能给出电子含有亲核性或能给出电子,如如RRr:自由基自由基,如如BrRe:中性分子中性分子,electrocyclicsynthon药物合成设计第11页OrganicReactionsforDrugSynthesis合成子及其等价试剂合成子及其等价试剂 a-a-合成子合成子正正离子离子 ，亲电性，亲电性 Ra a0 a1 a2 a3合成子合成子等价物等价物官能团官能团药物合成设计第12页OrganicReactionsforDrugSynthesis合成子及其等价试剂合成子及其等价试剂 d-d-合成子合成子负离子负离子 ，亲核性，亲核性 Rd d0 d1,2 d1 d2 d3 合成子合成子等价物等价物官能团官能团药物合成设计第13页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆向切断、连接、重排逆向切断、连接、重排逆向切断逆向切断antitheticaldisconnection药物合成设计第14页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆向切断、连接、重排逆向切断、连接、重排逆向连接逆向连接antitheticalconnection逆向重排逆向重排antitheticalrearrangement药物合成设计第15页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆向官能团交换逆向官能团交换逆向官能团交换：逆向官能团交换：经过简单化学反应能够转变成所需经过简单化学反应能够转变成所需官能团官能团药物合成设计第16页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆向官能团交换逆向官能团交换逆向官能团添加：逆向官能团添加：添加官能团经过简单化学反应能够添加官能团经过简单化学反应能够被去除被去除药物合成设计第17页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆向官能团交换逆向官能团交换逆向官能团去除：逆向官能团去除：经过简单化学反应能够加上经过简单化学反应能够加上药物合成设计第18页OrganicReactionsforDrugSynthesis合成路线合成路线对于复杂分子理论上可能有很多条合成路线，把全对于复杂分子理论上可能有很多条合成路线，把全部可能合成路线汇合在一起形成所谓部可能合成路线汇合在一起形成所谓“合成树合成树”（synthesistree)合成路线设计合成路线设计药物合成设计第19页OrganicReactionsforDrugSynthesis可能合成路线那么多，怎么评价？怎么找到最可能合成路线那么多，怎么评价？怎么找到最正确合成路线？正确合成路线？经济：人力、物力、时间、设备、产物质量经济：人力、物力、时间、设备、产物质量和数量等，全方面衡量是否成本最低？和数量等，全方面衡量是否成本最低？环境保护：生产工艺对周围环境以及对操作环境保护：生产工艺对周围环境以及对操作人员危害性是否最小？人员危害性是否最小？安全：生产工艺路线有没有安全隐患？安全：生产工艺路线有没有安全隐患？合成路线评价合成路线评价药物合成设计第20页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆合成份析（逆合成份析（retrosyntheticanalysis)：从目标分子出发，利用逆向切割、连接、重排以及从目标分子出发，利用逆向切割、连接、重排以及官能团交换、添加、去除等伎俩，将目标分子变成官能团交换、添加、去除等伎俩，将目标分子变成较为简单中间体；较为简单中间体；重复上述方法直到最终中间体变成能够轻易购置到重复上述方法直到最终中间体变成能够轻易购置到等价试剂为止；等价试剂为止；结合文件对上述逆向合成路线进行可行性分析；结合文件对上述逆向合成路线进行可行性分析；考虑经济、环境保护、安全原因，优选出一条切实考虑经济、环境保护、安全原因，优选出一条切实可行路线进行试验；可行路线进行试验；对工艺条件进行优化，确定最正确工艺进行放大生对工艺条件进行优化，确定最正确工艺进行放大生产。产。第二节第二节逆合成份析逆合成份析药物合成设计第21页OrganicReactionsforDrugSynthesis单官能团化合物逆合成：单官能团化合物逆合成：切割切割逆合成份析逆合成份析药物合成设计第22页OrganicReactionsforDrugSynthesis单官能团化合物逆合成：单官能团化合物逆合成：切割切割逆合成份析逆合成份析药物合成设计第23页OrganicReactionsforDrugSynthesis双官能团化合物逆合成：双官能团化合物逆合成：1,2-双官能团双官能团逆合成份析逆合成份析药物合成设计第24页OrganicReactionsforDrugSynthesis双官能团化合物逆合成：双官能团化合物逆合成：1,2-双官能团双官能团逆合成份析逆合成份析药物合成设计第25页OrganicReactionsforDrugSynthesis双官能团化合物逆合成：双官能团化合物逆合成：1,2-双官能团双官能团逆合成份析逆合成份析药物合成设计第26页OrganicReactionsforDrugSynthesis双官能团化合物逆合成：双官能团化合物逆合成：1,3-双官能团双官能团,Aldolcondensation逆合成份析逆合成份析药物合成设计第27页OrganicReactionsforDrugSynthesis双官能团化合物逆合成：双官能团化合物逆合成：1,3-双官能团双官能团逆合成份析逆合成份析药物合成设计第28页OrganicReactionsforDrugSynthesis双官能团化合物逆合成：双官能团化合物逆合成：1,3-双官能团双官能团逆合成份析逆合成份析药物合成设计第29页OrganicReactionsforDrugSynthesis双官能团化合物逆合成：双官能团化合物逆合成：1,4-双官能团双官能团逆合成份析逆合成份析药物合成设计第30页OrganicReactionsforDrugSynthesis双官能团化合物逆合成：双官能团化合物逆合成：1,4-双官能团双官能团逆合成份析逆合成份析药物合成设计第31页OrganicReactionsforDrugSynthesis双官能团化合物逆合成：双官能团化合物逆合成：1,5-双官能双官能,Micheal加成反应加成反应逆合成份析逆合成份析药物合成设计第32页OrganicReactionsforDrugSynthesis双官能团化合物逆合成：双官能团化合物逆合成：1,5-双官能双官能逆合成份析逆合成份析药物合成设计第33页OrganicReactionsforDrugSynthesis双官能团化合物逆合成：双官能团化合物逆合成：1,5-双官能双官能逆合成份析逆合成份析药物合成设计第34页OrganicReactionsforDrugSynthesis双官能团化合物逆合成：双官能团化合物逆合成：1,6-双官能双官能环己烯及其衍生物氧化，环己烯及其衍生物氧化，Diels-Alder产物产物,醛酮缩合环醛酮缩合环状产物状产物逆合成份析逆合成份析药物合成设计第35页OrganicReactionsforDrugSynthesis环状化合物逆向合成：三元环，环状化合物逆向合成：三元环，Carbene加成加成Carbene产生产生逆合成份析逆合成份析药物合成设计第36页OrganicReactionsforDrugSynthesis环状化合物逆向合成：硫鎓试剂环状化合物逆向合成：硫鎓试剂硫鎓试剂只对含有吸电子取代基烯烃加成硫鎓试剂只对含有吸电子取代基烯烃加成逆合成份析逆合成份析药物合成设计第37页OrganicReactionsforDrugSynthesis环状化合物逆向合成：六元环，环状化合物逆向合成：六元环，Diels-Alder加加成成逆合成份析逆合成份析药物合成设计第38页OrganicReactionsforDrugSynthesis环状化合物逆向合成：杂环环状化合物逆向合成：杂环经过取代引进杂环结构经过取代引进杂环结构经过合成引入经过合成引入逆合成份析逆合成份析药物合成设计第39页OrganicReactionsforDrugSynthesis实例实例逆合成份析逆合成份析药物合成设计第40页OrganicReactionsforDrugSynthesis实例实例逆合成份析逆合成份析药物合成设计第41页OrganicReactionsforDrugSynthesis实例实例逆合成份析逆合成份析药物合成设计第42页OrganicReactionsforDrugSynthesis有机合成目标有机合成目标探索合成路线设计理论与策略探索合成路线设计理论与策略 合成化合物验证（天然产物）合成化合物验证（天然产物）结构结构合成化合物用于化工、医药、农业等领域合成化合物用于化工、医药、农业等领域药品合成是有机合成一个分支，使用有机合成伎俩药品合成是有机合成一个分支，使用有机合成伎俩按照药品管理法规要求进行设计和合成按照药品管理法规要求进行设计和合成第三节第三节合成设计及实例合成设计及实例药物合成设计第43页OrganicReactionsforDrugSynthesis合成设计步骤合成设计步骤有机合成目标有机合成目标目标分子考查：结构特征，如对称性、重复性、稳定性目标分子考查：结构特征，如对称性、重复性、稳定性反合成份析：设计各种路线，寻找可得原料，构建合成树反合成份析：设计各种路线，寻找可得原料，构建合成树反应选择性控制：选择性活化与保护、反应选择性控制：选择性活化与保护、化学选择、立体选化学选择、立体选择、区域选择择、区域选择 合成路线评价：在经济、环境保护、安全前提下，确定最合成路线评价：在经济、环境保护、安全前提下，确定最正确合成路线：正确合成路线：路线短、产率高、原料易得、分离轻易、路线短、产率高、原料易得、分离轻易、反应条件易控反应条件易控药物合成设计第44页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆合成份析逆合成份析合成反应合成反应药物合成设计第45页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆合成份析逆合成份析合成反应合成反应药物合成设计第46页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆合成份析逆合成份析合成反应合成反应药物合成设计第47页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆合成份析逆合成份析合成反应合成反应药物合成设计第48页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆合成份析逆合成份析合成反应合成反应药物合成设计第49页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆合成份析逆合成份析合成反应合成反应药物合成设计第50页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆合成份析逆合成份析合成反应合成反应药物合成设计第51页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆合成份析逆合成份析合成反应合成反应药物合成设计第52页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆合成份析逆合成份析合成反应合成反应药物合成设计第53页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆合成份析逆合成份析合成反应合成反应药物合成设计第54页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆合成份析逆合成份析合成反应合成反应药物合成设计第55页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆合成份析逆合成份析合成反应合成反应药物合成设计第56页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆合成份析逆合成份析合成反应合成反应药物合成设计第57页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆合成份析逆合成份析合成反应合成反应药物合成设计第58页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆合成份析逆合成份析合成反应合成反应药物合成设计第59页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆合成份析逆合成份析合成反应合成反应药物合成设计第60页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆合成份析逆合成份析合成反应合成反应药物合成设计第61页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆合成份析逆合成份析合成反应合成反应药物合成设计第62页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆合成份析逆合成份析合成反应合成反应药物合成设计第63页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆合成份析逆合成份析合成反应合成反应药物合成设计第64页OrganicReactionsforDrugSynthesis目标化合物目标化合物逆合成份析逆合成份析药物合成设计第65页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆合成份析逆合成份析药物合成设计第66页OrganicReactionsforDrugSynthesis合成苯妥英钠合成苯妥英钠药物合成设计第67页OrganicReactionsforDrugSynthesis19021902年年Richard Willsttter Richard Willsttter 合整天然产物托品醇合整天然产物托品醇因为他对天然产物贡献，因为他对天然产物贡献，1915取得诺贝尔化学奖取得诺贝尔化学奖经典经典20步反应，总产率步反应，总产率l%药物合成设计第68页OrganicReactionsforDrugSynthesis逆合成份析逆合成份析合成合成改进改进1917年年Robert Robinson创造了托品酮新合成法创造了托品酮新合成法因为他对天然产物贡献，因为他对天然产物贡献，1947取得诺贝尔化学奖取得诺贝尔化学奖药物合成设计第69页OrganicReactionsforDrugSynthesis19511951年年RobinsonRobinson设计合成了甾体多环分子设计合成了甾体多环分子药物合成设计第70页OrganicReactionsforDrugSynthesis19621962年年WoodwardWoodward等合成出等合成出Vitamin B12Vitamin B12药物合成设计第71页OrganicReactionsforDrugSynthesis19811981年年WoodwardWoodward等合成出等合成出ErythromycinErythromycin药物合成设计第72页OrganicReactionsforDrugSynthesis含含64个手性碳，个手性碳，1971年从夏威夷一个珊瑚礁分离得到，年从夏威夷一个珊瑚礁分离得到，1982年判定结构，年判定结构，1994年年YoshitoKishisgroupatHarvardUniversity等合成出来等合成出来海葵毒素海葵毒素PalytoxinPalytoxin药物合成设计第73页