时间药理学和临床合理用药培训专家讲座.pptx

2024/10/24 周四1时间药理学与临床合理用药时间药理学和临床合理用药培训第1页2吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，21时给药镇痛作用最强。赛赓定（抗过敏药）抗组织胺作用在7时给药，疗效可连续1517h，而19时给药则只能维持68h。给药时间与疗效强弱及维持时间有亲密关系2024/10/24 周四时间药理学和临床合理用药培训第2页3药品动力学随“生物节律”发生周期性改变。肌注时间吸收率半衰期(h)总去除率(ml/min)6:0016.461.9760523618:0023:003.53.460.81029226哌替啶药动学昼夜节律消炎痛19:00时服药达峰时间比7:00时服药达峰时间延长40。2024/10/24 周四时间药理学和临床合理用药培训第3页4青霉素皮试，阳性反应率在7:0011:00时最低，23:00时最高。糖尿病病人对胰岛素敏感时间在4:00时左右，此时给予最低用量，可取得满意疗效。心脏病人对强心苷敏感性以4:00时为最高，比其它时用药高出40倍。药品感受性随“生物节律”发生周期性改变。2024/10/24 周四时间药理学和临床合理用药培训第4页时间药理学2024/10/24 周四5时间药理学和临床合理用药培训第5页6基本概念时间药理学（chronopharmacology）研究药品体内过程和药品效应与机体生物周期相互关系科学生物周期性机体功效状态随时间推移所展现规律性改变近日节律（昼夜节律）、近周节律、近月节律、近年节律2024/10/24 周四时间药理学和临床合理用药培训第6页2024/10/24 周四7时间药理学和临床合理用药培训第7页研究内容机体昼夜节律对药品作用或体内过程影响药品对机体昼夜节律影响时间药动学研究药品动态周期改变时间药效学研究机体对药品反应性周期改变2024/10/24 周四8时间药理学和临床合理用药培训第8页时间药理学主要任务时间药理学主要任务时间药理学主要任务研究药效和毒性昼夜节律性主要是在药剂学相、药动学相、药效学相、药品治疗学相哪个阶段产生 意义意义在认识昼夜节律性前提下设计药品治疗方案，可最大程度地提升疗效，使不良反应降低到最小 从口服给药到出现临床效果需经由从口服给药到出现临床效果需经由4个过程个过程有形制剂崩解，溶解成溶液过程有形制剂崩解，溶解成溶液过程成为溶液状态药品吸收入血，分布到作用部位过程成为溶液状态药品吸收入血，分布到作用部位过程抵达作用部位药品与受体结合，出现药理作用过程抵达作用部位药品与受体结合，出现药理作用过程药药理理作作用用出出现现后后，与与其其它它各各种种原原因因相相互互影影响响，产产生生临临床床效效果过程果过程2024/10/24 周四9时间药理学和临床合理用药培训第9页10机体节律性对药代动力学影响药动学参数：TmaxCmaxAUC t1/2CLVd2024/10/24 周四时间药理学和临床合理用药培训第10页11机体节律性对药品吸收影响一些药品吸收、生物利用度伴随给药时间不一样而发生对应改变药品在消化道吸收速度早快晚慢9时与21时口服口服氨茶碱：AUC和t1/2相同，但9时Tmax短；Cmax高阿米替林（三环类抗抑郁药）q.d.睡前服药（镇静、抗胆碱作用轻）较t.i.d.合理2024/10/24 周四时间药理学和临床合理用药培训第11页12对药品分布、蛋白结合影响血浆蛋白含量明期16时最高，暗期22时最低血浆蛋白结合能力夜间高，白天低血浆蛋白结合率白天高，夜间低地西泮9时口服给药较21时给药Cmax显著升高，Tmax显著缩短普萘洛尔血药浓度，8时给药最高，2时给药最低提醒：此改变与血浆蛋白含量节律改变相关2024/10/24 周四时间药理学和临床合理用药培训第12页13机体节律性对药品代谢影响肝血流量明期多，暗期少血流量少时，药品代谢慢，作用维持时间长血流量多时，药品代谢快，作用维持时间短普萘洛尔T1/2：8时给药，3.3 h；20时给药，4.9 h2024/10/24 周四时间药理学和临床合理用药培训第13页14机体节律性对药品代谢影响药品代谢酶活性明期低，暗期高活性低时，药品代谢慢，作用维持时间长活性高时，药品代谢快，作用维持时间短环己巴比妥引发睡眠连续时间在肝代谢酶活性最低时间段最长，反之则最短2024/10/24 周四14时间药理学和临床合理用药培训第14页15对药品排泄影响尿液pH昼夜节律性：活动期高，休息期低受尿pH值改变影响大药品排泄也存在昼夜节律性磺胺二乙三嗪苯丙胺弱碱性，夜间排泄率高阿司匹林白天排泄快庆大霉素0时用药，其CL显著降低，血药浓度服药时间尿液pHT1/2(h)7:006.513.519:006.1352024/10/24 周四时间药理学和临床合理用药培训第15页16机体节律性对药效学影响洋地黄夜间用药，机体敏感性较白昼高40倍胆固醇合成酶系统夜间合成增加HMG-CoA还原酶抑制剂晚间药降低血清TC作用强4时左右血中Adr和cAMP浓度低下，组胺增多支气管哮喘多为拂晓前加重夜间发作型晚饭后给予茶碱缓释剂（q.d.，维持夜间到拂晓血药浓度）2024/10/24 周四时间药理学和临床合理用药培训第16页2024/10/24 周四17时间药理学和临床合理用药培训第17页18时间药理学实际应用时间治疗：综合利用时间生物学与时间药理学原理和方法来治疗或预防疾病，以取得最正确疗效并降低不良反应时间治疗学：研究时间治疗领域依据药品疗效、毒性及其代谢时间规律选择最正确用药时间2024/10/24 周四时间药理学和临床合理用药培训第18页19心血管药品心血管系统许多生理指标都有昼夜节律性改变HR、BP、血流量、ECG、血容量、尿儿茶酚胺排泄HR、BP昼夜波动规律2:003:00达最低值，随即快速升高，6:0012:00维持在较高水平，峰值位于9:0011:00，第2个高峰位于18:0019:00心肌缺血、心肌梗死、中风、室性心律失常、心脏猝死发作高峰时间均在早晨6:0012:002024/10/24 周四时间药理学和临床合理用药培训第19页20高血压时间治疗受体阻滞剂对白昼BP、HR作用较夜间显著对后午夜、凌晨BP快速升高、HR加紧作用不佳预防中风、栓塞作用不理想钙拮抗剂对BP、HR作用白昼强于夜间利尿药对24h内血压均降低，对凌晨血压升高有效高血压病人服药时间应为7时和14时两次为宜（药品作用达峰时间与血压波动两个高峰期同时化）2024/10/24 周四20时间药理学和临床合理用药培训第20页心绞痛时间治疗硝酸甘油扩张冠脉作用早上强下午弱，6:00给药可有效预防运动性心绞痛发作，15:00给药效果很差阿司匹林早晨服用在早晨时间段内血药浓度更高，可有效治疗缺血性心脏病2024/10/24 周四21时间药理学和临床合理用药培训第21页22心衰时间治疗心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药品敏感性以凌晨4时最高，比其它时间给药疗效约高40倍。暴风雨和气压低时，人体对强心苷敏感性显著增强早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应降低剂量，不然易出现毒性反应2024/10/24 周四时间药理学和临床合理用药培训第22页23哮喘时间治疗哮喘昼夜节律支气管哮喘多为拂晓前加重夜间发作型过敏患者呼吸道反抗原敏感性于夜间增高呼吸道在夜间对ACh和组胺敏感性增高夜间血中糖皮质激素、Adr、cAMP水平低夜间呼吸道交感张力下降、呼吸道开放能力下降夜间组胺水平升高2024/10/24 周四时间药理学和临床合理用药培训第23页24哮喘时间治疗Adr改进最大呼气量作用，4:00、9:00最强，16:00、20:00最弱异丙肾上腺素降低肺阻力、增加肺顺应性作用，7:30给药疗效最好，16:30给药效差2受体激动剂晨低夜高给药，有利于药品在清晨呼吸道阻力增加时到达较高血药浓度特布他林早8时和晚8时各口服5、10mg晚间临睡前口服沙丁胺醇缓释片2024/10/24 周四24时间药理学和临床合理用药培训第24页25哮喘时间治疗溴化异丙阿托品降低肺阻力作用，7:30吸入疗效最好，22:30效差改进肺顺应性作用，11:30给药疗效最好，22:30效差糖皮质激素15:00用药疗效最高茶碱类药品8:00给药血药浓度高于20:00给药采取日低夜高给药剂量早8时服茶碱缓释片250mg，晚8时加倍 2024/10/24 周四25时间药理学和临床合理用药培训第25页糖皮质激素在血浆中皮质激素自然峰值时(晨78时)一次给药对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统影响比平均分为34次给药方法轻得多。假如在远离峰值时夜间给药，则严重抑制促皮质激素释放，使其在第二天仍处于很低水平。2024/10/24 周四26时间药理学和临床合理用药培训第26页27胰岛素糖尿病人空腹血糖和尿糖含有昼夜节律性，在早晨有一峰值胰岛素降血糖作用昼夜节律性（早晨较下午强）：5时9时对胰岛素最敏感，低剂量给药可获效果。致糖尿病因子昼夜节律在早晨也有一峰值，其作用增强程度较胰岛素更大早晨8点可口服作用强而持久降糖药品，使药效与体内血糖浓度改变规律相适应2024/10/24 周四时间药理学和临床合理用药培训第27页抗肿瘤药品不一样类型肿瘤对化学药品有特定时间敏感性，即在一天中某一时刻相同剂量药品能够杀灭肿瘤细胞比其它时刻多正常人体组织对化学药品毒性耐受程度也存在时间差异性阿霉素治疗小鼠艾氏腹水癌，天天12时给药，则存活期较对照组延长60%80%，若于夜间给药则存活期缩短20%2024/10/24 周四28时间药理学和临床合理用药培训第28页抗肿瘤药干扰素（免疫增强剂）早晨用药易出现严重副作用（发烧、寒颤、头痛），如晚间用药，副作用几乎不发生，且疗效不减镇痛药痛觉在早晨最为迟钝，午夜至凌晨最为敏感晚期癌症疼痛严重者夜晚睡前服用2024/10/24 周四29时间药理学和临床合理用药培训第29页30抗贫血药富马酸亚铁、硫酸亚铁等含铁补血剂晚8时吸收率比早8时高一倍左右，且可延长疗效达34倍晚8时服药效果好2024/10/24 周四时间药理学和临床合理用药培训第30页药品毒性昼夜节律机体对不一样药品无共同高敏或低敏时间茶碱对小鼠毒性在夜间最小而1216 时最大毒毛花苷K对豚鼠、小鼠毒性以深夜和凌晨时最大相同剂量苯巴比妥在14时腹腔注射可使全组大鼠死亡，而于231时注射则全部存活对氧磷毒性在6月最大，9月最小（近年节律）2024/10/24 周四31时间药理学和临床合理用药培训第31页32总 结 生物周期性如同神经、循环、内分泌系统一样，对机体有着客观、广泛影响。生物周期性在药理学方面、对药品疗效评定，机制说明，尤其是合理应用(提升疗效却降低毒性)有重大意义。应将用药时间分配与用药剂量看成是一样主要原因。2024/10/24 周四时间药理学和临床合理用药培训第32页2024/10/24 周四33时间药理学和临床合理用药培训第33页应答式释药系统开环系统：脉冲式或外调式释药系统开环系统：脉冲式或外调式释药系统利用外界改变原因，如磁场、光、温度、电场、及特定化学物质等改变来调整药品释放按生物节律需要，间隔特定时间使血中出现脉冲式药品峰，到达治疗目标。闭环系统：自调式释药系统闭环系统：自调式释药系统利用体内信息反馈控制药品释放，不需外界干预利用pH改变来调整释放速率：释药机制主要有pH-敏感型聚合物溶蚀、溶胀，pH-敏感性药品溶解度改变，pH-敏感型聚电解质构象改变等。2024/10/24 周四34时间药理学和临床合理用药培训第34页进餐后血糖改变规律生理情况下，进餐后1h左右体内血糖浓度到达高峰，随即逐步被机体利用或转化为糖原，储存于肝脏和其它组织中，3小时后血糖浓度趋于正常。2024/10/24 周四35时间药理学和临床合理用药培训第35页口服降糖药服用时间磺酰脲类格列本脲(优降糖)，甲苯磺丁脲，格列吡嗪机制：刺激胰岛细胞释放胰岛素，并抑制胰岛细胞分泌胰高血糖素口服后需一定时间才能发挥降糖作用，应在饭前30 min服用如未按时进餐易出现低血糖2024/10/24 周四36时间药理学和临床合理用药培训第36页口服降糖药服用时间双胍类降血糖药苯乙双胍(降糖灵)，二甲双胍(苯甲福明)机制：促使肌肉等外周组织对葡萄糖利用宜饭后服用不引发低血糖2024/10/24 周四37时间药理学和临床合理用药培训第37页口服降糖药服用时间葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖(拜糖平)，伏格利波糖，米格列醇机制：在小肠竞争性抑制糖苷水解酶，降低碳水化合物分解为葡萄糖，并能延迟小肠中葡萄糖吸收，降低餐后血糖升高幅度只有进食同时服用才能产生治疗效果2024/10/24 周四38时间药理学和临床合理用药培训第38页口服降糖药服用时间噻唑烷二酮类(TZDs)罗格列酮(文迪雅)，吡格列酮 PPAR强效激动剂 机制：提升外周和肝脏胰岛素敏感性、减弱胰岛素抵抗、改进糖代谢，能降低膳食前后血糖和循环胰岛素水平。日服药 1 次，在空腹或进餐时服用均可。2024/10/24 周四39时间药理学和临床合理用药培训第39页口服降糖药服用时间格列奈类 瑞格列奈(诺和龙)机制类似磺酰脲类，模拟胰岛素生理分泌，作用快于磺酰脲类。餐前服药，刺激胰岛素快速释放，且作用强度与血糖水平正相关，能更加好地控制血糖波动，且极少发生低血糖反应。进餐前1min15min 内服药，不进餐不服药。2024/10/24 周四40时间药理学和临床合理用药培训第40页