替加环素治疗多重耐药菌感染.pptx

替加环素-海正力星能有效治疗多重耐药菌感染吗？替加环素治疗多重耐药菌感染1/45内 容流行病学资料替加环素特点及疗效海正力星与原研比较小结替加环素治疗多重耐药菌感染2/45流行病学资料流行病学资料替加环素治疗多重耐药菌感染3/45MDR、XDR、PDR细菌已成为全球关注焦点细菌已成为全球关注焦点在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为造成治疗困难及死亡主要原因1“ESKAPE”耐药现象日益严重，但当前新型抗菌药品研发逐步减缓，未来可能面临无药可用局面3新药数量1983-1987 1988-19921993-19971998-1.Rice LB et al.The Journal of Infectious Diseases;197:1079812.http:/www.who.int/world-health-day/zh/3.Boucher HW et al.Clinical Infectious Diseases;48:112替加环素治疗多重耐药菌感染4/45抗生素应用带来耐药问题抗生素应用带来耐药问题未来抗微生物感染治疗关键在于控制致病原进化而不是只针对病原体治疗药品本身！Hoban DJ.Clinical cornerstone 19th Century:No antibiotics21st Century:The endof antibiotics?20th Century:Antibiotics as“miracle drugs”替加环素治疗多重耐药菌感染5/45替加环素治疗多重耐药菌感染6/45 细菌株数大大肠肠埃希菌埃希菌118601186028 28 克雷伯菌属克雷伯菌属6981698116.516.5不不动动杆菌属杆菌属6723672315.815.8假假单单胞菌属胞菌属633463341515肠肠杆菌属杆菌属251925195.95.9嗜麦芽窄食嗜麦芽窄食单单胞菌胞菌188918894.44.4 CHINET 耐药监测前6位革兰阴性菌菌种分布替加环素治疗多重耐药菌感染7/45年CHINET 15家医院6981株克雷伯菌属耐药率（%）对亚胺培南和美罗培南耐药率上升替加环素治疗多重耐药菌感染8/45浙江省人民医院浙江省人民医院10721072株肺炎克雷伯菌对惯用药品药敏试验检测结果株肺炎克雷伯菌对惯用药品药敏试验检测结果抗生素抗生素折点折点株数株数%R%R%I%I%S%S替加环素替加环素S=8 S=8 1931934.84.87.57.587.787.7阿米卡星阿米卡星S=64 107113.60.286.2妥布霉素妥布霉素S=16 106919.615.265.1美洛培南美洛培南20-2244821.41.677头孢吡肟头孢吡肟S=32 107123.72.373.9超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(+)(+)105825.1复方新诺明复方新诺明S=4 106925.6074.4庆大霉素庆大霉素S=16 107125.61.173.3亚胺培南亚胺培南S=4 107125.71.373哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦S=128 107126.51.572厄他培南厄他培南S=1 106526.91.671.5头孢替坦头孢替坦S=64 88227.21.871替加环素治疗多重耐药菌感染9/45年CHINET 15家医院6012株铜绿假单胞菌耐药率（%）替加环素治疗多重耐药菌感染10/45年CHINET 15家医院6723株不动杆菌属(鲍曼不动88.6%)细菌耐药率（%）对多黏菌素耐药率低对亚胺培南、美罗培南耐药率60%（）对两种舒巴坦合剂耐药率（40%-60%）对多数抗菌药耐药率60%替加环素治疗多重耐药菌感染11/45年CHINET各医院泛耐药株数医院医院铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌PDRPDR株数总株数总株数株数（）（）PDRPDR株数株数总株数总株数（）（）华山医院华山医院18/64218/6422.8 2.8 232/560232/56041.4 41.4 瑞金医院瑞金医院11/43311/4332.5 2.5 118/421118/42128.0 28.0 协和医院协和医院3/6863/6860.4 0.4 295/700295/70042.1 42.1 同济医院同济医院7/6137/6131.1 1.1 85/37485/37422.7 22.7 浙医一附院浙医一附院5/6305/6300.8 0.8 128/659128/65919.4 19.4 广州一附院广州一附院0/4860/4860.0 0.0 0/4380/4380.0 0.0 重医一附院重医一附院3/2583/2581.2 1.2 115/362115/36231.8 31.8 北京医院北京医院20/43120/4314.6 4.6 26/11726/11722.2 22.2 儿科医院儿科医院0/1590/1590.0 0.0 121/340121/34035.6 35.6 儿童医院儿童医院0/1180/1180.0 0.0 45/18445/18424.5 24.5 甘肃人民医院甘肃人民医院0/1150/1150.0 0.0 7/1827/1823.8 3.8 新疆医大一附院新疆医大一附院1/4081/4080.2 0.2 0/3760/3760.0 0.0 安徽医大一附院安徽医大一附院17/45417/4543.7 3.7 76/44876/44817.0 17.0 昆明医大一附院昆明医大一附院24/25524/2559.4 9.4 13/36513/3653.6 3.6 浙江邵逸夫医院浙江邵逸夫医院0/3240/3240.0 0.0 1/4321/4320.2 0.2 累计109/6012109/60121.81.81262/59581262/595821.2 21.2 86/508086/50801.71.71058/49491058/494921.421.4替加环素治疗多重耐药菌感染12/45替加环素特点及疗效替加环素特点及疗效替加环素治疗多重耐药菌感染13/45替加环素替加环素:甘氨酰环类新型抗菌药品甘氨酰环类新型抗菌药品在9 位上增加甘氨酰胺基增强了体外抗菌活性和抗菌谱增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G(G+/G/G-/非经典病原体非经典病原体/厌氧菌厌氧菌/耐药耐药G-/G-/耐药耐药G+G+）防止了四环素类耐药机制（核糖体保护、外排泵机制）防止了四环素类耐药机制（核糖体保护、外排泵机制）经过与核糖体经过与核糖体30S 30S 亚单位结合、阻止氨酰化亚单位结合、阻止氨酰化tRNAtRNA分子进入核糖体分子进入核糖体A A 位而抑制细菌蛋白质合成位而抑制细菌蛋白质合成1、产品说明书。2、Zhanel et al.Expert Rev.Anti Infect.Ther.;4(1):9-25.替加环素治疗多重耐药菌感染14/45替加环素替加环素作用机制作用机制替加环素经替加环素经过与核糖体过与核糖体30S 亚单位亚单位结合、阻止结合、阻止氨酰化氨酰化tRNA分子进入核分子进入核糖体糖体A 位而位而抑制细菌蛋抑制细菌蛋白质合成白质合成替加环素替加环素替加环素治疗多重耐药菌感染15/45替加环素药代动力学特征替加环素药代动力学特征分布分布海正力星稳定状态分布容积约为海正力星稳定状态分布容积约为500-700500-700升升(7(7至至9 L/kg)9 L/kg)，且其分布范围要超出血浆分布容积，可且其分布范围要超出血浆分布容积，可广泛分布到全身各个组织广泛分布到全身各个组织依据临床研究观察依据临床研究观察(0.1(0.1至至1.0 g/mL)1.0 g/mL)，替加环素体外血浆蛋白结合率约为，替加环素体外血浆蛋白结合率约为71%71%至至89%89%1.海正力星海正力星(注射用替加环素注射用替加环素)产品说明书产品说明书3.Peterson LR et al.Int J Antimicrob Agents.;32 Suppl 3.Peterson LR et al.Int J Antimicrob Agents.;32 Suppl 4:S2154:S215-222.组织组织/组织液组织液穿透率穿透率组织组织vs.vs.血清血清AUCAUC2424比值比值部位部位/组织组织AUCAUC0-120-12比值比值组织组织/血清血清胆囊胆囊a a3838倍倍23/1423/14结肠结肠a a2.32.3倍倍2.6/1.82.6/1.8皮肤水疱液皮肤水疱液b b比血浆低比血浆低26%26%1.6/2.181.6/2.18肺泡细胞肺泡细胞b b7878倍倍134/1.73134/1.73上皮细胞衬液上皮细胞衬液b b比血浆高比血浆高32%32%2.28/1.732.28/1.73肺组织肺组织a a8.68.6倍倍2.0/2.02.0/2.0滑液滑液b b0.580.58倍倍0.3/0.30.3/0.3骨骨a a0.350.35倍倍0.4/0.30.4/0.3a.a.患者手患者手术前接收前接收单剂100mg100mg静脉滴注；多静脉滴注；多剂替加替加环素用素用药数据并数据并未未评定定b.b.健康人体接收首健康人体接收首剂100mg100mg静脉滴注，随即每静脉滴注，随即每1212小小时接收接收50mg50mg替加替加环素静脉滴注素静脉滴注替加环素治疗多重耐药菌感染16/45替加环素：药代动力学特征替加环素：药代动力学特征抗生素后效应抗生素后效应(PAE)(PAE)替加环素为时间依赖性抗菌药品，并含有中至长时间PAE，所以，其PK/PD评价参数为AUC/MIC 4.Dilip Nathwani et al.Int J of Antimicrobial Agents 25()185192 对肺炎链球菌对肺炎链球菌PAE为为8.9h1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌PAE可连续可连续3.4-4h，对大肠埃希菌，对大肠埃希菌(包含带有特定抗药性决定因子菌株包含带有特定抗药性决定因子菌株)可连续可连续1.8-2.9h2、一一项项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示，显示，替加环素体内替加环素体内PAE连续时间极长，对肺炎链球菌为连续时间极长，对肺炎链球菌为8.9h112替加环素治疗多重耐药菌感染17/45替加环素：药代动力学特征替加环素：药代动力学特征代谢和排泄代谢和排泄代谢代谢替加环素在体内并不经过广泛代谢替加环素在体内并不经过广泛代谢在接收在接收1414C-C-替加环素男性健康志愿者中，替替加环素男性健康志愿者中，替加环素是尿液和粪便中发觉主要加环素是尿液和粪便中发觉主要1414C C 标识物标识物质，但也可见葡萄糖醛酸苷、质，但也可见葡萄糖醛酸苷、N-N-乙酰代谢产乙酰代谢产物和替加环素异构体，每种成份不超出给药物和替加环素异构体，每种成份不超出给药剂量剂量10%10%排泄排泄双通道排泄路径，约双通道排泄路径，约有有59%59%经过胆汁经过胆汁/粪便排粪便排泄消除泄消除，33%33%经尿液排泄经尿液排泄总剂量总剂量22%22%以替加环素原型经尿液排泄以替加环素原型经尿液排泄代谢产物没有任何活性代谢产物没有任何活性1.海正力星(注射用替加环素)产品说明书.胆汁胆汁/粪便粪便 尿尿 其其它它尿尿其它其它替加环素治疗多重耐药菌感染18/45替加环素抗菌谱替加环素抗菌谱6.Gilbert DN,et al.热病热病.40版版,.9.杨青等杨青等.中华检验医学杂志中华检验医学杂志.;26(6):342-345.10.Hu F.et al.J Med Microbiol.G+菌菌G-菌菌非非经经典典病病原原体体厌氧厌氧菌菌MRSAVRE其它G+菌产产ESBL细菌细菌CR-ABCRE铜绿假单铜绿假单胞菌胞菌*其它G-菌替加环替加环素素糖肽类糖肽类碳青霉碳青霉烯类烯类MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱超广谱内酰胺酶；内酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；CRE:耐碳耐碳青霉烯肠杆菌青霉烯肠杆菌#：不包含真菌；：不包含真菌；：含有抗菌活性，临床敏感率：含有抗菌活性，临床敏感率60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率：代表临床无效、无数据或敏感率30%；*：替加环素对：替加环素对G-菌中铜绿菌中铜绿假单胞菌天然耐药；假单胞菌天然耐药；：部分基因型部分基因型VRE对替考拉宁敏感对替考拉宁敏感11.Stephen P.Hawser,et al.International Journal of Antimicrobial Agents.;36:288294.12.Michael J.Dowzickya,et al.International Journal of Antimicrobial Agents.;37:562-566.13.Ting-ting Qu et al.Journal of Clinical Microbiology.;47(12):4194-4196.替加环素治疗多重耐药菌感染19/45替加环素对替加环素对G G-菌抗菌活性菌抗菌活性抗菌药品大肠埃希菌大肠埃希菌(n=548)克雷伯菌克雷伯菌(n=317)肠杆菌属肠杆菌属(n=108)柠檬酸杆菌属柠檬酸杆菌属(n=30)MIC90%SMIC90%SMIC90%SMIC90%S替加环素替加环素0.5100295.3293.50.5100亚胺培南亚胺培南0.251000.598.1194.41100美罗培南美罗培南0.0321000.06499.10.12598.10.064100抗菌药品沙雷菌属沙雷菌属(n=28)鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌(n=343)嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌(n=51)MIC90%SMIC90%SMIC90%S替加环素替加环素2100290.12亚胺培南亚胺培南192.96436.4256美罗培南美罗培南0.1251006436.725614.杨启文等杨启文等.中华检验医学杂志中华检验医学杂志.;34(5):422-430.替加环素治疗多重耐药菌感染20/45替加环素对替加环素对G G+菌抗菌活性菌抗菌活性抗菌药品MRSA(n=147)MSSA(n=97)MRSCoN(n=144)MSSCoN(n=27)MIC90%SMIC90%SMIC90%SMIC90%S替加环素0.51000.251000.51000.25100万古霉素1100110011001100抗菌药品粪肠球菌粪肠球菌(n=80)屎肠球菌屎肠球菌(n=125)MIC90%SMIC90%S替加环素替加环素0.1251000.064100万古霉素万古霉素2100199.2MRSA:甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；MSSA:甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；MRSCoN:甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌球菌；MSSCoN:甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌14.杨启文等杨启文等.中华检验医学杂志中华检验医学杂志.;34(5):422-430.替加环素治疗多重耐药菌感染21/45临床治愈率临床治愈率(%)ME人群人群CE人群人群m-mITT人群人群替加环素与亚胺培南替加环素与亚胺培南/西司他丁临床治愈率相当西司他丁临床治愈率相当594/685607/697441/512442/513506/631514/631替加环素治疗替加环素治疗cIAIcIAI95%CI：-0.4%(-4.1%to3.3%)15.Babinchak T et al.Clinical Infectious Diseases;41:S35467.95%CI：0.0%(-4.5%to 4.4%)95%CI：-1.3%(-5.8%to 3.2%)P 0.0001 非劣效比较非劣效比较替加环素治疗多重耐药菌感染22/45替加环素替加环素治疗不一样疾病类型治疗不一样疾病类型cIAIcIAI复杂性复杂性阑尾炎阑尾炎 复杂性复杂性胆囊炎胆囊炎腹腔腹腔脓肿脓肿肠穿孔肠穿孔复杂性复杂性憩室炎憩室炎胃胃/十二指十二指肠穿孔肠穿孔腹膜炎腹膜炎其它其它232 234263 262 677069 7440 3551 4538 2951 4023 3032 4223 2325 2516 1818 202 33 5n=治愈率治愈率(%)N=替加环素治疗不一样疾病类型腹腔感染含有很好临床治愈率95%CI：1.1%(6.8%to 4.6%)95%CI：2.5%(6.4%to 11.4%)95%CI：0.7%(17.0%to 18.8%)95%CI：2.0%(17.0%to 21.8%)95%CI：0.4%(22.1%to 21.7%)95%CI：0.0%(20.6%to 20.6%)95%CI：1.1%(27.4%to 23.8%)95%CI：6.7%(56.6%to 60.0%)15.Babinchak T et al.Clinical Infectious Diseases;41:S35467.替加环素治疗多重耐药菌感染23/45替加环素治疗替加环素治疗cIAIcIAI细菌去除率细菌去除率微生物结果微生物结果(%)替加环素与亚胺培南-西司他丁细菌学去除率相当441/512442/513 60/512 11/512 3/513 68/513去除去除连续感染连续感染二重感染二重感染 95%CI:0.0%(-4.5%to 4.4%)P 0.0001 非劣效比较非劣效比较15.Babinchak T et al.Clinical Infectious Diseases;41:S35467.替加环素治疗多重耐药菌感染24/45替加环素治疗重症替加环素治疗重症cIAIcIAI临床疗效临床疗效治疗成功率治疗成功率(%)成功率包含治愈和改进，治愈指感染症状完全缓解，改进指感染症状有所改进但未到达完全缓解成功率包含治愈和改进，治愈指感染症状完全缓解，改进指感染症状有所改进但未到达完全缓解替加环素有效治疗重症腹腔内感染，治疗成功率达75%201/267n=71n=129164/21516.Eckmann C et al.Chemotherapy.;57:275284替加环素治疗多重耐药菌感染25/45替加环素治疗替加环素治疗CAPCAP临床治愈率与左氧氟沙星相当临床治愈率与左氧氟沙星相当 替加环素治疗替加环素治疗CAPCAP临床治愈率均在临床治愈率均在80%80%以上以上临床治愈率床治愈率(%)253/282321/403319/394252/292P0.001Tanaseanu C et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.;61:329-338.ME人群人群m-mITT人群人群ME：微生物可微生物可评定；定；m-mITT：微生物修正意向治微生物修正意向治疗替加环素治疗多重耐药菌感染26/45替加环素治疗伴随其它基础疾病替加环素治疗伴随其它基础疾病CAPCAP患者疗效患者疗效替加环素治疗伴随充血性心力衰竭、糖尿病、替加环素治疗伴随充血性心力衰竭、糖尿病、COPDCOPD等其它基础疾病等其它基础疾病CAPCAP患者一样有效患者一样有效临床治愈率床治愈率(%)22/22 14/21 34/35 28/37 26/32 23/30Tanaseanu C et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.;61:329-338.替加环素治疗多重耐药菌感染27/45227/263226/259101/116106/11624/3019/239/94/4替加环素替加环素万古霉素万古霉素-氨曲南氨曲南替加环素替加环素 治疗治疗cSSSIcSSSI疗效疗效9/94/4临床治愈率临床治愈率(%)227/263226/259101/116106/11624/3019/239/94/4软组织感染软组织感染脓肿脓肿感染性溃疡感染性溃疡烧烫伤烧烫伤其它其它9/94/4Ellis-Grosse EJ et al.Clin Infect Dis.;41(Suppl 5):S341-353.95%CI：-0.9%(-7.1%to 5.2%)95%CI：-4.3%(-13.2%to 4.5%)95%CI：-2.6%(-25.0%to 22.4%)95%CI：0.0%(-37.1%to 37.1%)95%CI：0.0%(-60.4%to 60.4%)不一样疾病类型cSSSI临床治愈率替加环素治疗多重耐药菌感染28/45替加环素替加环素万古霉素万古霉素-氨曲南氨曲南替加环素治疗伴有合并症替加环素治疗伴有合并症cSSSIcSSSI临床床疗效效60/8365/8522/2921/2819/23伴发糖尿病伴发糖尿病伴发周围血管疾病伴发周围血管疾病伴发基线菌血症伴发基线菌血症21/24Ellis-Grosse EJ et al.Clin Infect Dis.;41(Suppl 5):S341-353.临床治愈率临床治愈率(%)95%CI：-4.2%(-18.0%to 9.8%)95%CI：0.9%(-23.1%to 25.0%)95%CI：-4.9%(28.9%to 19.1%)替加环素治疗多重耐药菌感染29/45细菌去除率细菌去除率(%)25/3225/3325/278/84/524/29大肠埃希菌大肠埃希菌MRSA脆弱拟杆菌脆弱拟杆菌 化脓性链球菌化脓性链球菌30/32MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 粪肠球菌粪肠球菌(非万古霉素耐药非万古霉素耐药)22/2414/166/721、Ellis-Grosse EJ et al.Clin Infect Dis.;41(Suppl 5):S341-353.无乳链球菌无乳链球菌7/811/13咽峡炎链球菌咽峡炎链球菌14/1627/30替加环素治疗替加环素治疗cSSSIcSSSI不一样致病菌细菌去除率不一样致病菌细菌去除率替加环素治疗多重耐药菌感染30/45替加环素替加环素不良反应发生率低不良反应发生率低全身各系统不全身各系统不良事件良事件替加环素替加环素(n=2514)对照组对照组a(n=2307)全身全身腹痛腹痛64脓肿脓肿33乏力乏力32头痛头痛67头痛头痛85心血管系统心血管系统静脉炎静脉炎34消化系统消化系统腹泻腹泻1211消化不良消化不良22恶心恶心2613呕吐呕吐189a.万古霉素万古霉素/氨曲南、亚胺培南氨曲南、亚胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。b.替加环素替加环素治疗组患者治疗组患者LFT 异常情况更常见于治疗期后，而对照组患者更常见于治疗中异常情况更常见于治疗期后，而对照组患者更常见于治疗中 常见不良反应为轻至中度恶心和呕吐常见不良反应为轻至中度恶心和呕吐1.1.海正力星海正力星注射用替加环素注射用替加环素)产品说明书产品说明书全身各系统不良事全身各系统不良事件件替加环素替加环素(n=2514)对照组对照组a(n=2307)血液和淋巴系统血液和淋巴系统贫血贫血45代谢与营养代谢与营养43碱性磷酸酶水平升碱性磷酸酶水平升高高32淀粉酶升高淀粉酶升高21胆红素血症胆红素血症31BUN 水平升高水平升高43伤口愈合欠佳伤口愈合欠佳53低蛋白血症低蛋白血症45SGOT 水平升高水平升高b55SGPT 水平升高水平升高b神经系统神经系统头晕头晕33皮肤及其隶属结构皮疹皮疹34替加环素治疗多重耐药菌感染31/45搜集对碳青霉烯类抗搜集对碳青霉烯类抗生素敏感性下降肺炎生素敏感性下降肺炎克雷伯菌克雷伯菌25 株，株，E test 法测定法测定10 种抗菌种抗菌药品药品MIC 值值。未发觉对多粘菌素未发觉对多粘菌素E 和替加环素耐药和替加环素耐药菌株菌株中国卫生检验杂志 年第22 卷第6 期P1420-1422替加环素治疗多重耐药菌感染32/45-年在北美、拉丁美洲和欧洲医学中心年在北美、拉丁美洲和欧洲医学中心共搜集共搜集104 104 株产碳青霉烯酶株产碳青霉烯酶(丝氨酸和丝氨酸和金属金属内酰胺酶内酰胺酶)肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌,采取采取微量稀释法测定替加环素和其它微量稀释法测定替加环素和其它25 25 种抗种抗菌药品抗菌活性。菌药品抗菌活性。替加环素治疗多重耐药菌感染33/45产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌对多数抗菌药品耐药率高，替加环素抑菌率到达100%。替加环素治疗多重耐药菌感染34/45年年亚太亚太HAPHAP治疗共识治疗共识替加环素治疗多重耐药菌感染35/45指南推荐指南指南指南推荐指南推荐IDSA IDSA 指南指南推荐替加推荐替加环环素素单药单药治治疗疗成人成人 cIAIcIAI4040版版热热病病推荐替加环素治疗以下感染性疾病疾病：轻中度住院治疗憩室炎，直肠周围脓肿，腹膜炎，四肢、非糖尿病性蜂窝组炎起始经验性治疗高度耐药菌：耐药肠球菌、金黄色葡萄球菌南非南非替加替加环环素素合理用合理用药药指南指南推荐替加推荐替加环环素治素治疗疗成人成人cSSSIscSSSIs和和cIAIscIAIs欧洲教授对 IDSA 指南评论和补充推荐替加环素治疗以下疾病：疾病：继发性腹膜炎、第三类型腹膜炎耐药菌：MRSA、VRE、产ESBL菌种、不动杆菌属、产碳青霉烯酶菌种（CRE）替加环素治疗多重耐药菌感染36/45海正力星与原研比较海正力星与原研比较替加环素治疗多重耐药菌感染37/45SFDASFDA正式同意海正力星正式同意海正力星 上市上市年年1212月月1111日海正力星正式获批：日海正力星正式获批：取得首仿资质取得首仿资质SFDASFDA同意适应症：同意适应症：cSSSI cSSSI Complicated Skin And Skin Structure Infections CAP CAP Community Acquired Pneumonia cIAI cIAI ComplicatedComplicated Intra Abdominal Infections 1.海正力星(注射用替加环素)产品说明书替加环素治疗多重耐药菌感染38/45检测项目检测项目标准要求海正力星验证批样品情况原研品原研品原研品原研品海正力星海正力星101101101102101103E49601E54349性状性状橙色冻干块状物或粉橙色冻干块状物或粉末末应为橙色块状物或粉应为橙色块状物或粉末末橙色块状物橙色块状物橙色块状物橙色块状物橙色块状物橙色块状物橙色块状物橙色块状物橙色块状物橙色块状物判别（液相色谱）供试品主峰保留时间应与替加环素对照品峰一致供试品主峰保留时间应与替加环素对照品峰一致符合要求符合要求符合要求/判别（吸收峰）应在246nm波优点有最大吸收应在246nm波优点有最大吸收符合要求符合要求符合要求/酸度（酸度（pH值）值）4.5-5.54.5-5.55.04.94.9/溶液澄清度溶液应澄清并呈黄至溶液应澄清并呈黄至橙色橙色溶液应澄清并呈黄至溶液应澄清并呈黄至橙色橙色澄清，黄色澄清，黄色溶液溶液澄清，黄色澄清，黄色溶液溶液澄清，黄色澄清，黄色溶液溶液澄清，黄色澄清，黄色溶液溶液澄清，黄色澄清，黄色溶液溶液不溶性微粒不溶性微粒应符合要求 应符合要求 符合要求符合要求符合要求/降压物质降压物质/应符合要求符合要求符合要求符合要求/可见异物可见异物应符合要求应符合要求符合要求符合要求符合要求/无菌无菌应符合要求应符合要求符合要求符合要求符合要求/海正力星与海正力星与原研品（原研品（泰阁泰阁）质量一致性比较质量一致性比较替加环素治疗多重耐药菌感染39/45检测项目检测项目标准要求海正力星验证批样品情况原研品原研品原研品原研品海正力星海正力星101101101102101103E49601E54349装量差异装量差异应符合要求应符合要求符合要求符合要求符合要求符合要求符合要求细菌内毒素细菌内毒素应小于应小于1.75EU/mg应小于应小于1.75EU/mg符合要求符合要求符合要求符合要求符合要求异常毒性异常毒性应符合要求应符合要求符合要求符合要求符合要求符合要求符合要求二氯甲烷二氯甲烷不得超出0.06%不得超出0.06%/相关物质/最大未知杂质最大未知杂质0.15%未检出未检出未检出未检出未检出未检出0.030.04/差向异构体差向异构体2.5%0.39%0.32%0.32%1.41.5/9-氨基米诺环素氨基米诺环素0.5%未检出未检出未检出未检出未检出未检出0.060.07/9-硝硝基米诺环素基米诺环素0.5%未检出未检出未检出未检出未检出未检出0.030.03/米诺环素米诺环素0.5%未检出未检出未检出未检出未检出未检出0.050.07/总杂质总杂质3.0%0.39%0.32%0.32%1.5%1.7%含量（含量（%）按平均装量计算，含替加环素应为标示量96.0%116.0%按平均装量计算，含替加环素应为标示量96.0%116.0%107.1105.2105.3105.1/海正力星与海正力星与原研品（原研品（泰阁泰阁）质量一致性比较质量一致性比较替加环素治疗多重耐药菌感染40/45 5050株耐药菌替加环素株耐药菌替加环素MICMIC对照结果对照结果(ug/ml)(ug/ml)细菌细菌菌株编号菌株编号折点折点(FDA)海正力星海正力星泰阁泰阁MRSA332333230.50.50.1250.125S0.060.06SMRSA365136510.1250.125S0.1250.125SMRSA366736670.060.06S0.060.06SMRSA412341230.1250.125S0.1250.125SMRSA412441240.060.06S0.060.06SMRSA412841280.1250.125S0.1250.125SMRSA415041500.060.06S0.060.06SMRSA470047000.1250.125S0.1250.125SMRSA483448340.060.06S0.060.06SMRSA485248520.060.06S0.060.06SESBL+大肠埃希菌大肠埃希菌403740370.50.54 4R4 4RESBL+大肠埃希菌大肠埃希菌405240520.060.06S0.060.06SESBL+大肠埃希菌大肠埃希菌410641060.060.06S0.060.06SESBL+大肠埃希菌大肠埃希菌410741070.060.06S0.060.06SESBL+大肠埃希菌大肠埃希菌411141110.060.06S0.060.06SESBL+大肠埃希菌大肠埃希菌441744170.060.06S0.060.06SESBL+大肠埃希菌大肠埃希菌441944190.060.06S0.060.06SESBL+大肠埃希菌大肠埃希菌402840280.060.06S0.060.06SESBL+大肠埃希菌大肠埃希菌404740470.060.06S0.060.06SESBL+大肠埃希菌大肠埃希菌405540550.060.06S0.060.06S数据起源：肖永红数据起源：肖永红 国家传染病重点试验室国家传染病重点试验室 替加环素治疗多重耐药菌感染41/45 5050株耐药菌替加环素株耐药菌替加环素MICMIC对照结果对照结果(ug/ml)(ug/ml)细菌细菌菌株编号菌株编号 折点折点(FDA)海正力星海正力星泰阁泰阁VRE屎肠球菌屎肠球菌646564650.0640.0640.060.06S0.060.06SVRE屎肠球菌屎肠球菌772577250.060.06S0.060.06SVRE屎肠球菌屎肠球菌1321320.060.06S0.060.06SVRE屎肠球菌屎肠球菌1861860.060.06S0.060.06SVRE屎肠球菌屎肠球菌5135130.060.06S0.060.06S屎肠球菌屎肠球菌14103141030.060.06S0.060.06S屎肠球菌屎肠球菌398239820.060.06S0.060.06S屎肠球菌屎肠球菌551855180.060.06S0.060.06S粪肠球菌粪肠球菌548754870.1250.1250.060.06S0.060.06S粪肠球菌粪肠球菌549754970.060.06S0.060.06SESBL+肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌386338632 24 4R4 4RESBL+肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌386638660.1250.125S0.1250.125SESBL+肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌404640464 4R4 4RESBL+肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌404940491 1S0.50.5SESBL+肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌410341030.250.25S0.250.25SESBL+肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌438943892 2S2 2SESBL+肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌445144510.250.25S0.250.25SESBL+肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌445544552 2S2 2SESBL+肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌543354331 1S1 1SESBL+肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌543454341 1S1 1S数据起源：肖永红数据起源：肖永红 国家传染病重点试验室国家传染病重点试验室 替加环素治疗多重耐药菌感染42/455050株耐药菌替加环素株耐药菌替加环素MICMIC对照结果对照结果(ug/ml)(ug/ml)细菌细菌菌株编号菌株编号 折点折点(FDA)海正力星海正力星泰阁泰阁碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌791779172 20.250.25S0.250.25S碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌791879180.250.25S0.250.25S碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌794479440.250.25S0.250.25S碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌794879480.250.25S0.250.25S碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌795379530.250.25S0.250.25S碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌795479540.250.25S0.250.25S碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌797879780.250.25S0.250.25S碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌795579550.250.25S0.250.25S碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌796579650.250.25S0.250.25S碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌796679660.250.25S0.250.25S数据起源：肖永红数据起源：肖永红 国家传染病重点试验室国家传染病重点试验室 替加环素治疗多重耐药菌感染43/45小小 结结替加环素：第一个甘氨酰环素类抗生素l广泛分布于人体各组织，组织浓度高l广谱覆盖耐药G-菌、耐药G+菌、厌氧菌和非经典病原体l有效治疗cIAI、CAP、cSSSI，临床治愈率和细菌去除率高l安全性良好l海正力星与原研替加环素相当替加环素治疗多重耐药菌感染44/45替加环素治疗多重耐药菌感染45/45