治疗中枢神经系统退行性疾病药培训专家讲座.pptx

1第十七章第十七章 抗中枢退行性疾病药抗中枢退行性疾病药治疗中枢神经系统退行性疾病药培训第1页2中枢退行性疾病：是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引发慢性进行性神经系统疾病。主要包含：帕金森病（Parkinsons disease,PD)阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)亨廷顿舞蹈病(Huntington disease,HD)肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)治疗中枢神经系统退行性疾病药培训第2页3第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药帕金森病（Parkinson disease，PD）：又称震颤麻痹症，是锥体外系运动功效失控性疾病。1817年，J.Parkinson首先描述，故名。经典症状：静止震颤、肌强直、运动徐缓解共济失调，重症伴记忆障碍和痴呆按病因分类：原发性，动脉硬化性、脑炎后遗症性、化学药品中毒性，主要症状相同，总称为帕金森综合征。治疗中枢神经系统退行性疾病药培训第3页4 PD病因:氧化应激-自由基学说多巴胺学说治疗中枢神经系统退行性疾病药培训第4页5治疗中枢神经系统退行性疾病药培训第5页6多巴胺学说：两种递质处于平衡状态,经过对脊髓前角神经元抑制和兴奋共同调整运动功效 因为黑质致密区DA神经元退变 纹状体多巴胺 通路中多巴胺功效 胆碱功效 PD肌张力增高症状。19601962年，Hornykiewicz发觉：PD患者黑质-纹状体中DA含量大幅下降，黑质中DA神经元发生脱失，其投射到纹状体神经末梢变性。治疗中枢神经系统退行性疾病药培训第6页7帕金森病治疗1.依据多巴胺学说将治疗药品分为：v拟多巴胺类药 v中枢抗胆碱药v可控制或缓解症状，改进预后，降低并发症，延长寿命并提升生活质量，但不根治2.依据氧化应激-自由基学说：司来吉兰3.定位电脉冲刺激、胚胎干细胞移植、基因干预等在探索中。增强减弱DA功效DA前体药L-Dopa增效药DA-R激动药促进DA释放药拮抗相对过高胆碱功效恢复多巴胺能和胆碱能神经系统功效平衡状态治疗中枢神经系统退行性疾病药培训第7页8一、一、拟多巴胺类药拟多巴胺类药 左旋多巴左旋多巴(levodopa L-多巴)体内过程 为多巴胺前体药。95%在肝及胃肠粘膜被L-芳香氨基酸脱羧酶脱羧转化为多巴胺(DA)，而不能透过脑屏障;仅1%左右L-多巴可入中枢,在DA能神经元内脱羧生成DA.作用和用途1.抗帕金森病 在脑内转化为DA,补充纹状体DA递质,使DA和ACh浓度趋于平衡。治疗中枢神经系统退行性疾病药培训第8页卡比多巴卡比多巴双羟苯乙酸双羟苯乙酸AADCAADCAADCAADC9卡比多巴卡比多巴治疗中枢神经系统退行性疾病药培训第9页10L-L-多巴抗帕金森病特点多巴抗帕金森病特点:v疗效与黑质-纹状体损害程度相关;v对肌肉僵直和运动障碍疗效很好,对肌震颤需较长时间、较大剂量，对痴呆症状效差;v显效迟缓,23周起效,16月获最大疗效;v治疗早期疗效显著,对约75%患者有效;随用药时间延长疗效逐步下降，可能原因：病情进展、受体下调或其它赔偿机制v反抗精神病药引发锥体外系症状无效；2.治疗肝昏迷 L-多巴在脑内转化为NA,反抗伪递质,可暂时改进脑功效。治疗中枢神经系统退行性疾病药培训第10页11 不良反应不良反应 主要与生成DA相关 1.早期反应(外周性反应-逐步耐受)v(1)胃肠道反应 用药早期80%出现，与DA刺激CTZ相关,餐后用药可减轻。多潘利酮v(2)心血管反应 用药早期30%患者有轻度体位性低血压,应严格控制剂量;老年者易致心律失常,冠心病患者禁用。-受体阻断药2.长久反应(神经系统反应-与剂量疗程相关)v(1)精神症状：老年者易发,严重时应减量v(2)运动障碍（运动过多症）:达最大耐受量;v(3)“开-关”现象：症状波动，症状控制期与失控期交替出现,小剂量屡次用药可能改进。治疗中枢神经系统退行性疾病药培训第11页 药品相互作用药品相互作用 1.维生素B6是多巴脱羧酶辅基，可增强左旋多巴外周副作用。2.抗精神病药（吩噻嗪和丁酰苯类）能阻滞黑质-纹状体多巴胺通路，利舍平耗竭多巴胺，能反抗左旋多巴作用。12治疗中枢神经系统退行性疾病药培训第12页13卡比多巴卡比多巴（carbidopacarbidopa，-甲基多巴肼甲基多巴肼）是较强L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂,且不易透过脑屏障,单独使用无治疗作用。卡比多巴是L-多巴主要辅助药。与L-多巴适用可降低后者在外周脱羧,即使其多入脑而增加疗效,又可降低不良反应。心宁美：卡比多巴与L-多巴以1：10配比，作为治疗帕金森病首选药。苄丝肼苄丝肼 与L-多巴按1：4配比 美多巴治疗中枢神经系统退行性疾病药培训第13页14司来吉兰司来吉兰（selegilineselegiline）MAO-BMAO-B抑制药抑制药1.阻止脑内DA降解 10mg/d 即可选择性抑制MAO-B，降低脑内DA降解。2.神经保护剂 优先抑制黑质-纹状体自由基形成，延迟神经元变性和PD发展。+L-DOPA增加疗效，降低L-DOPA用量，降低外周副反应，并能消除“开-关反应”。适用可缓解症状，延长患者寿命。禁与哌替啶或其它MAO抑制药适用治疗中枢神经系统退行性疾病药培训第14页15硝替卡朋硝替卡朋(nitecapone)COMT COMT抑制药抑制药毒性低，抑制抑制外周COMT作用强：v既可降低既可降低 L-DOPA L-DOPA 降解降解v又可降低又可降低 3-O-MD3-O-MD（3-3-氧位甲基多巴）氧位甲基多巴）对对 L-DOPA L-DOPA 转运入脑竞争性抑制作用转运入脑竞争性抑制作用提升了L-DOPA生物利用度和在纹状体中浓度治疗中枢神经系统退行性疾病药培训第15页16金刚烷胺金刚烷胺(amantadine)多巴胺能神经递质促释药,原为抗病毒药抗帕金森病机制是:v促黑质-纹状体残余完整DA神经元释放DA;v抑制DA再摄取;v直接激动DA-R;v较弱抗胆碱作用。单用时疗效优于抗胆碱药,弱于L-多巴。特点:显效快(数d),维持时间短,与L-多巴有协同作用治疗中枢神经系统退行性疾病药培训第16页17多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药 用于L-多巴无效或不能耐受者。+L-多巴能降低症状波动。溴隐亭溴隐亭(bromocriptine)作用和用途激动D2类受体，部分拮抗D1类受体1.大剂量增强锥体外系DA功效:使全身肌张力降低,作用强度似L-多巴。治疗帕金森病 对震颤麻痹疗效显著,对少动、肌强直治疗不及L-多巴。2.小剂量降低垂体催乳激素和生长激素释放 治疗泌乳闭经综合征和肢端肥大症。治疗中枢神经系统退行性疾病药培训第17页18普拉克索和和罗匹尼罗选择性激动D2类受体患者耐受性好，作为早期治疗用药比L-DOPA更少引发症状波动。缺点是触发一些患者突然昏睡。治疗中枢神经系统退行性疾病药培训第18页19拟多巴胺类药拟多巴胺类药作用作用DADA受体受体（D D2 2）AACDAACDMAO-BMAO-B1.1.多巴胺前体药多巴胺前体药L-DOPAL-DOPA AADCAADC 2.AADC 2.AADC 抑制药抑制药 卡比多巴卡比多巴（）DADADADA（）6.6.多巴胺多巴胺受体激动受体激动剂剂溴隐亭溴隐亭外周外周中枢中枢血脑血脑屏障屏障5.5.促多巴促多巴胺释放药胺释放药 金刚烷胺金刚烷胺（）灭活灭活3.MAO-B 3.MAO-B 抑制药抑制药 司来吉兰司来吉兰（）3-O-MD3-O-MD4.COMT4.COMT抑制药抑制药 硝替卡朋硝替卡朋COMTCOMT（）（）治疗中枢神经系统退行性疾病药培训第19页20二、中枢二、中枢M M胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药苯海索苯海索(安坦)、本扎托品（苄托品）阻断纹状体胆碱受体,减弱兴奋性递质作用,使增高肌张力降低。抗震颤疗效好,可降低流涎,与L-多巴协同用途：v1.不能耐受L-多巴帕金森病患者；v2.抗精神病药引发帕金森综合征苯海索对PD疗效有限，不良反应较多，现已少用；本扎托品外周不良反应较轻。本类药可能加深PD患者痴呆症状，重者慎用禁忌症：窄角型青光眼、前列腺肥大。治疗中枢神经系统退行性疾病药培训第20页21第二节第二节 治疗老年痴呆症药治疗老年痴呆症药阿尔茨海默病是与年纪高度相关、以进行性认知障碍和记忆力损害为主CNS退行性疾病。表现为记忆力、判断力、抽象思维等普通智力丧失，但视力、运动能力存在。可分为阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴呆（VD）。AD病程320年，确诊后平均存活10年先有精神死亡，继之肉体死亡治疗中枢神经系统退行性疾病药培训第21页阿尔茨海默病病变特点阿尔茨海默病病变特点组织学改变特征：弥漫性脑萎缩、特征性神经元纤维缠结、脑组织内老年斑沉积及脑动脉淀粉样变性等。认知和记忆解剖学基础：海马组织萎缩认知和记忆功效基础受损：v 脑内胆碱能神经元数目显著降低v Ach合成降低、M2-R数量降低、M1-R与药品亲和力下降。胆碱能神经兴奋传递障碍22治疗中枢神经系统退行性疾病药培训第22页23药品治疗策略药品治疗策略 以改进症状为主1.增加中枢胆碱能神经功效，如：v胆碱酯酶抑制药：多萘哌齐、加兰他敏、美胆碱酯酶抑制药：多萘哌齐、加兰他敏、美曲磷脂曲磷脂vM M1 1受体激动药：占诺美林受体激动药：占诺美林2.NMDA受体非竞争性拮抗药：美金刚3.促脑功效恢复药、改进脑循环药（VD）4.P分泌酶抑制剂、非甾体抗炎药、自由基去除剂、AD疫苗在研究中。治疗中枢神经系统退行性疾病药培训第23页