治疗药物监测专家讲座.pptx

第十九章 治疗药品浓度监测治疗药物监测第1页治疗药品监测（therapeuticdrugmonitoring，TDM）是自本世纪60年代起，在临床药理学、药代动力学和临床化学基础上，结合当代分析检测技术，形成和发展一门应用性边缘学科。治疗药物监测第2页其主要任务是经过灵敏可靠方法，检测病人血液或其它体液中药品浓度，获取相关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案制订和调整，以及药品中毒诊疗和治疗，以确保药品治疗有效性和安全性。治疗药物监测第3页 药品是治疗疾病主要伎俩之一。任何药品都不会在体内创造一新生理、生化过程，而是经过调整疾病过程中失调内源性活性物质量或生理生化过程，杀灭抑制病原体等，到达治疗作用。显然，药品作用靶位浓度不足或过量，势必造成药品治疗无效或产生新不良作用，甚可造成药源性疾病产生，乃至危及生命。治疗药物监测第4页所以，怎样依据每个病人详细情况，制订有效而安全个体化药品治疗方案，长久以来一直是困扰临床医生一个难题。即使试图经过按体重、体表面积、不一样年纪等方法，计算调整用药剂量，但因为影响药品体内过程原因众多，详细病人情况千差万别，所以仍未能很好地处理这一问题。治疗药物监测第5页本世纪60年代末药代动力学发展成熟，使人们得以用简练数学公式表示药品在体内随时间量变规律。而60年代末和70年代初，相继汇报了普鲁卡因胺和地高辛药品效应与血药浓度关系，形成了以血药浓度为客观依据，调整剂量指导临床用药构想。治疗药物监测第6页伴随科学技术发展，各种高灵敏度、特异性检测方法引入，使仅微量存在药品检测得以进行。另首先，越来越多药品有效血药浓度范围及中毒浓度也相继确定。以血药浓度为客观依据，利用药代动力学理论指导制订合理用药方案优越性，日益为广大临床医生接收和采取，从而促进了TDM发展。当前，TDM在欧美等发达国家，已成为临床化学试验室主要常规工作之一。国内一些有条件医院也从80年代起，逐步开展了这一工作。治疗药物监测第7页近年来，世界卫生组织（WHO）及我国卫生部药品不良反应监测中心统计资料均显示，因用药不妥而致死者远远高于同期死于各种传染病人数。而用药不妥死亡者中，大多是剂量不妥所致。能够说伴随医疗技术整体水平提升，在TDM指导下制订和调整个体化合理用药方案，是药品治疗学发展必定趋势。另首先，也应看到TDM工作开展，使从来主要为诊疗服务临床化学试验室工作，开辟了主动参加临床药品治疗辽阔新领域。治疗药物监测第8页第一节 概论 一、药品在体内基本过程 l、生物膜对药品转运 主动转运 被动转运 扩散 滤过 易化扩散 2、吸收 3、分布 4、生物转化 5、排泄 二、血药浓度与药品效应治疗药物监测第9页第二节 药代动力学基础及其相关参数应用 药代动力学概念 一、药动学模型 二、单室模型一级消除动力学：l、单剂静脉注射；2、恒速静脉滴注；3、血管外单剂用药；4、屡次用药。三、二室模型一级消除动力学 l、模式图和药-时关系 2、药代学参数计算 四、非线性动力学治疗药物监测第10页第三节 合理使用治疗药品监测应考虑基本原因 出于经济上考虑，并非全部治疗药品均要进行TDM。普通认为，对存在以下药效学、药动学或其它原因，而且其治疗作用、毒性反应呈血药浓度依赖性，而治疗血药浓度范围和中毒水平已确定药品，而且存在以下药剂学或药动力学原因，应考虑进行TDM。一、药效学原因 二、药动学原因治疗药物监测第11页第四节 治疗药品监测标本及预处理 治疗药品监测标本：血清、血浆 唾液 尿液、CSF治疗药物监测第12页 取样时间 1、监测、调整用药方案时：稳态浓度后取样 2、急性药品中毒时：马上取样 3、治疗效果观察时：依据临床需要治疗药物监测第13页样品预处理 1、去蛋白：沉淀离心法 色谱法 超滤法 超速离心法 2、提取 液-液提取 液固提取 3、化学衍生物化学反应 光谱法发光基团 色谱法显色基团治疗药物监测第14页第五节 药品浓度测定惯用技术 一、光谱法 二、色谱法：HPLC 三、免疫化学法治疗药物监测第15页第六节 需测定药品浓度进行监测主要药品 一、强心甙类 二、抗癫病药 三、环孢素A 四、茶碱 五、治疗情感性精神障碍药 六、抗心律失常药 七、氨基甙类抗生素END治疗药物监测第16页药品体内过程包含吸收（血管内给药除外）、分布、生物转化和排泄四过程。在这些过程中都包括细胞膜、细胞内器膜等生物膜对药品转运。从基本结构上讲，生物膜均是由镶嵌有蛋白质双层流动态类脂质分子组成，其间有直径约0.6nm小孔。生物膜对药品转运方式依据是否耗能，分做主动转运和被动转运两类返回治疗药物监测第17页 主动转运生物膜可经过其间镶嵌一些特异性载体蛋白，消耗能量转运一些药品。主动转运最大特点是可逆浓度差进行，并在经同一载体转运药品间存在竞争性抑制。在药品转运上，主动转运仅限于极少数本身即为内源性活性物质，或与内源性物质有极相近结构药品。返回治疗药物监测第18页 被动转运包含全部不消耗能量，仅能顺浓度差进行跨膜转运。被动转运包含扩散、滤过和易化扩散三种。因为不能耗能，被动转运均不能逆浓度差进行。除易化扩散外，亦不存在竞争性抑制。返回治疗药物监测第19页扩散：指穿过生物膜双层类脂质分子进行药品跨膜被动转运。影响药品扩散速度原因除膜两侧浓度差外，主要为药品脂溶性高低。即使药品本身化学结构已决定了其脂溶性，但因为多数药品均为弱酸或弱碱性物质，在一定pH溶液中会发生不一样程度解离。因为对同一物质而言，其解离态脂溶性总是低于分子态。所以，生理情况下膜两侧存在pH差异时（如细胞内、外液间），必定在膜两侧产生以10指数方次改变解离程度差异。从理论上讲，只有分子态药品脂溶性高，才能以扩散方式被动扩散，所以膜两侧有没有浓度差仅是指分子态药品而言。当膜两侧存在pH差异时，分子态被动扩散平衡，膜两侧包含解离态总药品浓度却可有较大不一样。返回治疗药物监测第20页滤过：指经过小孔进行被动转运。因为生物膜上小孔直径过小，只有少数分子量小于100药品如尿素、乙醇等，能够此方式进行。但毛细血管内皮细胞间呈疏松连结，存在8nm左右间隙，除少数大分子蛋白药品外，允许绝大多数药品自由经过。所以，药品经过毛细血管吸收、分布，以及经过肾小球排泄时，滤过为主要转运方式。返回治疗药物监测第21页易化扩散：借助膜上特异载体但不耗能被动转运方式，此种方式在药品转运中极少见。返回治疗药物监测第22页吸收（absorption）是指药品从给药部位进入体循环过程。血管内给药不存在吸收。血管外注射给药时，药品主要经过毛细血管内皮细胞间隙，以滤过方式快速进入血液。其吸收速度主要受注射部位血管丰富程度和药品分子大小影响。口服药品吸收大多经过胃、肠道粘膜以被动扩散方式进行。返回治疗药物监测第23页分布（distribution）是药品随血液循环输送至各器官、组织，并经过转运进入细胞间液、细胞及细胞器内过程。必须指出，药品在体内分布可到达动态平衡，但往往并不是均匀（浓度相等）。只有分布到靶器官、组织或细胞药品，才能产生药理效应。而以被动转运方式分布药品，其靶位浓度与血药浓度往往是成百分比返回治疗药物监测第24页 机体对药品进行化学转化、代谢称生物转化（biotransformation）。不能简单地将生物转化视为药理活性灭活。实际上，有些药品必须经生物转化才生成具药理活性代谢物。如可待因需在肝脏脱甲基代谢为吗啡，才能发挥镇咳止痛作用。但生物转化总结果是使药品极性升高，有利排泄。药品生物转化主要在肝细胞微粒体混合功效氧化酶（肝药酶）催化下进行，主要反应类型、该酶系组成及催化过程，都与肝细胞对内源性物质生物转化相同返回治疗药物监测第25页 排泄（excretion）是药品及其代谢物排出体外过程。药品生物转化和排泄统称为消除（elimination）。药品排泄主要路径为经肾脏随尿排出。游离原型药品和代谢物均可经过肾小球毛细血管壁小孔隙滤入原尿中，也有少数弱酸、弱碱药可在近曲小管上皮细胞，以主动转运方式分泌入原尿中。原尿液中原型药品仍能够被动扩散等方式被肾小管重吸收，此时尿液pH经过对药品解离度影响，显著改变原尿液中药品被重吸收量。返回治疗药物监测第26页不论是药品治疗作用还是不良反应，从本质上说，都是经过药品和靶位上受体等大分子物质间相互作用而产生。这种相互作用符合质量作用定律，所以，药品效应是否出现及其强弱，取决于靶位药品浓度。血液中药品在药品体内过程中起着中心枢纽作用，除直接在靶位局部用药外，抵达上述脏器药品均是从血液分布而至。药品在体内达分布平衡时，即使血液和靶位药品浓度往往并不相等，但对绝大多数药品，尤其是以被动转运方式分布药品，其血药浓度与靶位药品浓度比值则是恒定。换言之，即药品效应与血药浓度间存在着相关性。返回治疗药物监测第27页安全范围狭窄，治疗指数低一些药品治疗浓度范围和最小中毒浓度十分靠近.以控制疾病发作或复发为目标用药 这类用药目标不是治疗已存在疾病，而是巩固疗效或控制发作、复发，所以大多需长达数月或多年长久用药不一样治疗目标需不一样血药浓度 一些药品随治疗目标不一样，所需有效血药浓度将发生改变药品过量 中毒多数药品过量中毒，依其特殊毒性反应表现作出诊疗不难。但对少数药品毒性反应表现和该药用以治疗病症难以区分时，必须依赖于血药浓度检测帮助确诊返回治疗药物监测第28页治疗血药浓度范围内存在消除动力学方式转换首过消除强及生物利用度差异大药品存在影响药品体内过程病理情况需长久用药及可能产生药动学相互作用联适用药5.当药品治疗无效或未达预期疗效时，经过TDM可排除病人是否未按医嘱用药，或服用了假冒伪劣药品，或对该药产生耐受性所致。返回治疗药物监测第29页 在药品体内过程中，血浆中药品（血药）起了中央枢纽作用，可视做药品体内改变一面镜子，所以相关药动学资料几乎均是经过对血药研究获取。另首先，绝大多数药品在到达分布平衡后，即使不是均匀分布，但血药浓度和靶位药品浓度成百分比，故也和效应间存在量效依存关系。现已建立了不少药品治疗血药浓度范围及中毒水平群体资料，而且血液也易于采集。因为以上原因，血液是TDM工作中最常使用标本。以血液为TDM标本时，测定血浆或血清中药品均可，因为药品不和血浆纤维蛋白结合，许多药品对比研究也证实了血浆和血清中浓度相等。为防止抗凝剂与药品间可能发生化学反应及对测定过程干扰，TDM工作中通常以血清为检测标本返回治疗药物监测第30页1、唾液可无损伤地采集，为病人愿意接收。2、用以反应靶位药品浓度较总血药浓度更适合。(!)是由血浆中未与蛋白质结合游离药品，尤其是 高脂溶性分子态游离药品，以被动扩散方式进入 (2)唾液中蛋白量甚少，而且为粘蛋白、淀粉酶、免疫 球蛋白等不与药品结合蛋白质，所以唾液中药 物几乎均以游离态存在，并和血浆中游离药品浓度关 系亲密3、唾液pH波动将造成与稳定血浆pH间差值变动，从而改变药品在两种体液间产生不稳定解离度和分配比4、唾液分泌量及成份受机体功效状态影响，若处于高分泌状态，将产生大量稀薄唾液，一些扩散慢药品将难以和血药达分布平衡返回治疗药物监测第31页1、伴随尿液生成过程中浓缩，尿药浓度逐步升高，大多远远高出血药浓度，所以易于测定2、尿液pH改变对其中药品解离度影响所致被动 扩散重吸收改变3、尿液pH随饮食成份、水电解质和酸碱平衡状态 改变而改变，可有较唾液pH更大波动4、对用作治疗泌尿道感染药品，及可产生肾小管损 害药品，检测尿药浓度则有其特殊意义返回治疗药物监测第32页TDM惯用血清（浆）、唾液或尿液等都或多或少地含有蛋白质，并对各种测定方法组成干扰，还可造成仪器污染、损害.返回治疗药物监测第33页优点：最为简便快捷，而且结合提取要求，选取适当酸、碱和有机溶剂，与提取同时进行，故最常选取缺点：因为药品和血浆蛋白结合，大多是经过离子键、氢键、VanderWaals引力等较弱作用力形成。当使蛋白质变性沉淀时，这种结合也同时被破坏，释放出药品，若需要单独测定游离药品浓度时，不能采取此法，返回治疗药物监测第34页温和但较繁杂、耗时，或需要昂贵仪器，难以在临床常规检测中推广应用返回治疗药物监测第35页 为了尽可能选择性地浓缩待测组分，以提升检测灵敏度，并改进检测方法特异性，降低干扰，除免疫化学法外，TDM使用多数检测方法均需进行提取。提取方法有液-液提取和液-固提取两种返回治疗药物监测第36页原理：因为大多数药品都是有机化合物，并有不少为弱酸、弱碱。它们在pH不一样溶液中，将发生程度不等解离。所以，应选取对待测物溶解度高、与所用标本不相混溶也不发生乳化有机溶剂，并依据待测物酸碱性和pKa，酸化或碱化样本，使待测物尽可能多地以脂溶性高分子态存在，从而主要分配到有机溶剂中，这类方法因为样本和提取介质均为液相，故称液-液提取。返回治疗药物监测第37页 液-固提取又称固相柱提取，是近年发展一个提取方法。可依据待测物理化性质选取一适当常压短色谱柱，TDM中惯用疏水性填料柱。待标本（多经去蛋白处理）经过该柱后，以适当强度溶剂洗脱，选择性搜集含待测组分洗脱液部分，即可到达较理想提取目标。也可用强度不一样溶剂分次洗脱，仅搜集洗脱待测组分。这类提取柱已经有数种商品化生产，可供选取。本法虽比液-液提取繁琐，但回收率及提取特异性均高是其优点。返回治疗药物监测第38页用光谱法和色谱法检测药品时，可依据待测物化学结构和检测方法要求，经过化学衍生化反应，特异性地引入显色（可见光分光法）、发光（紫外、荧光、磷光）基团，提升检测灵敏度和特异性返回治疗药物监测第39页多数药品或代谢物本身在紫外光区即存在吸收峰，一些药品或代谢物受激发后，本身即可发射荧光；而另外一些药品还可经过特异显色反应用分光法检测缺点：存在灵敏度低、特异性差缺点，尤其是易受代谢物干扰。优点：但光谱法操作简便，所需仪器普通临床试验室都具备，检测成本低，便于推广。对治疗血药浓度水平较高，经适当方法改良光谱法能满足临床需要药品，现阶段仍不失为一可采取方法返回治疗药物监测第40页又称层析法。系经过层析作用，使样品中理化性质不一样组分得以分离，若再配以适当检测器，则可同时完成定性、定量工作。特异性高，可同时检测同一样本中不一样组分，是色谱法共同优点，这在TDM中尤有意义薄层色谱法（TLC）灵敏度及重复性仍低于其它色谱法，除用于毒物检测外，在TDM工作中较少应用。气相色谱法（GC）高效液相色谱法（HPLC）正是GC和HPLC这类先进可靠检测方法应用，促进了TDM形成和发展。尤其是HPLC已成为TDM主要检测技术，并惯用作评定其它方法参考方法。两法所用仪器都昂贵尚难普及。返回治疗药物监测第41页不少药品都是半抗原或抗原，所以可引发过敏反应。若能制备这些药品对应特异性抗体，即可依据抗原-抗体反应特异性，应用免疫化学法检测这些药品优点：免疫化学法灵敏度极高，大多可达ng甚至pg检测水平，可满足全部药品TDM要求；该法所需标本量少，普通均不需预处理，操作简便，并可制成商品化试剂盒；还可利用普通生化、荧光自动分析仪进行自动化操作。这些都是免疫化学法优点。缺点：TDM中免疫法存在主要问题是，特异性易受干扰。返回治疗药物监测第42页