治疗药物监测和给药个体化专业知识培训专家讲座.pptx

第八章第八章 治疗药品监测与给药个体化治疗药品监测与给药个体化治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第1页第一节第一节 治疗药品监测治疗药品监测 一、一、概述概述治疗药品监测治疗药品监测therapeutic drug mornitoring，TDM又称为临床药代动力学监测（又称为临床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）。）。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第2页TDM定义定义：经过灵敏可靠方法，检测病人血定义：经过灵敏可靠方法，检测病人血液或其它体液中药品浓度，获取相关药液或其它体液中药品浓度，获取相关药动学参数，应用药代动力学理论，指导动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案制订和调整，以及药临床合理用药方案制订和调整，以及药品中毒诊疗和治疗，以确保药品治疗有品中毒诊疗和治疗，以确保药品治疗有效性和安全性效性和安全性。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第3页TDM使用，使临床医生第一次在给予患使用，使临床医生第一次在给予患者药品治疗时候，能经过监测血药浓度者药品治疗时候，能经过监测血药浓度知道为何患者在特定药品剂量治疗下反知道为何患者在特定药品剂量治疗下反应不佳，或者即便给予标准药品治疗剂应不佳，或者即便给予标准药品治疗剂量依然出现药品副作用量依然出现药品副作用。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第4页TDM临床意义临床意义使给药方案个体化使给药方案个体化 诊疗和处理药品过量中毒诊疗和处理药品过量中毒 进行临床药代动力学和药效学研究，探进行临床药代动力学和药效学研究，探讨新药给药方案讨新药给药方案 节约患者治疗时间，提升治疗成功率节约患者治疗时间，提升治疗成功率 降低治疗费用降低治疗费用 防止法律纠纷防止法律纠纷治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第5页药品体内过程与血液中药品关系 治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第6页名称名称浓度范围浓度范围名称名称浓度范围浓度范围洋地黄毒甙洋地黄毒甙1430g/L普鲁卡因胺普鲁卡因胺48mg/L地地 高高 辛辛0.92g/L普萘洛尔普萘洛尔2050g/L苯妥英钠苯妥英钠1020mg/L安安 定定0.52.5g/L扑扑 米米 酮酮1020mg/L格鲁米特格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥苯巴比妥1020mg/L甲丙氨酯甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪酰胺咪嗪38mg/L甲甲 喹喹 酮酮5mg/L乙乙 琥琥 胺胺3050mL/l奎奎 尼尼 丁丁25mg/L利多卡因利多卡因1.54mg/L磺胺嘧啶磺胺嘧啶80150mg/L去甲替林去甲替林50140g/L磺胺异噁唑磺胺异噁唑90100mg/L茶茶 碱碱1020mg/L水杨酸盐水杨酸盐150300mg/L甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲5396mg/L丙丙 咪咪 嗪嗪50160g/L 一些药品安全有效血清药品浓度范围一些药品安全有效血清药品浓度范围治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第7页药品治疗中误区 误区误区：认为药品剂量与其血药浓度之间成线性相关：即假如药品剂量增加，其血药浓度也会成线性百分比上升。所以假如临床观察结果显示病人未出现对应药品反应，则应增加药品用量。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第8页 传统治疗方法是平平均均剂剂量量给给药药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能到达预期疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不一样患者对剂量需求是不一样。这一不一样源于以下各种原因:个体差异个体差异。药品剂型给药路径及生物利用度药品剂型给药路径及生物利用度。疾病情况疾病情况。合并用药合并用药引发药品相互作用等等引发药品相互作用等等。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第9页只有针对每个病人详细情况制订出给药方案(个体化给药方案)，才可能使药品治疗安全有效。在没有TDM技术以前，极难做到个体化给药。因为临床医生缺乏判断药品在体内情况客观指标客观指标，也就无从找出上述原因中是哪些在起作用。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第10页抗心律失常药普鲁卡因胺普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，当过量时亦会引发心律失常，仅靠临床观察，有时无法区分是剂量不无法区分是剂量不足未到达疗效还是过量引发毒性反应足未到达疗效还是过量引发毒性反应，难以确定安全有效剂量。按常规剂量给药时，对有些人而言可能过低，造成治疗失败；而对另一些人而言，则可能引发毒性反应。举例：治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第11页 前者常被误认为是药品无效(或选择不妥)，后者则被认为是病人对药品耐受性太差，所以放弃使用，甚至最终有可能认为该例心律失常难以治疗。而实际上，患者心脏却可能一直未能处于有效药品浓度控制之下。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第12页 多年来，国内外以充分必定TDM对药品治疗指导与评价作用:比如，经过TDM和个体给药方案，使癫痫发作控制率从47：提升到74。在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达44，经TDM及给药方案调整后；中毒率控制在5以下。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第13页二 血药浓度与药理效应对大多药品而言，药理作用强弱和连续对大多药品而言，药理作用强弱和连续时间，与药品受体部位浓度呈正比。时间，与药品受体部位浓度呈正比。直接测定受体部位浓度是一件很困难事，当前尚无法做到治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第14页通常我们只能测定血液中药品浓度。血液中药品浓度与细胞外液及细胞内液药品浓度形成一个可逆平衡。此平衡恪守质量作用定律。所以，血液中药品浓度间接反应了药品血液中药品浓度间接反应了药品在受体部位浓度在受体部位浓度。药理作用与血药浓度相关性药理作用与血药浓度相关性 强于与每日总剂量相关性强于与每日总剂量相关性治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第15页举例：如保保泰泰松松抗炎有效剂量在兔与人分别为300mgkg及10mgkg，相差达几十倍，但有效血浓度都在1020gml之间。而剂量与血药浓度之间相关较差。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第16页有研究报道，42例癫痫病人服用苯苯妥妥英英钠钠，每日剂量均为300mg时测得血清苯妥英钠浓度相差很大。在有效范围内(1020gm1)仅11例(26.2)，低于10gm123例(54.8)，高于20gml8 例(19)，其中有三例超出30gml。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第17页治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第18页三 TDM临床指征在临床上，并不是全部药品或在全部情况下都需要进行TDM。血药浓度只是药效间接指标。当药品本身含有客观而简便效应指标时，就无须进行血浓监测。一个良好临床指标总是优于血药浓度监一个良好临床指标总是优于血药浓度监测。测。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第19页（一）TDM临床指征药品有效血浓度范围狭窄。同一剂量可能出现较大血药浓度范围差异药品，如三环类抗抑郁药；含有非线形药代动力学特征药品，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第20页肝肾功效不全或衰竭患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）药品时。以及胃肠道功效不良患者口服一些药品时；长久用药患者，依从性差，不按医嘱用药；或者一些药品长久使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶活性而引发药效降低（或升高），以及原因不明药效改变；治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第21页怀疑患者药品中毒，尤其有药品中毒症状与剂量不足症状类似，而临床又不能区分。合并用药产生相互作用而影响疗效；治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第22页需进行需进行TDM药品药品 分分 类类 药药 品品强心甙强心甙地高辛、洋地黄毒甙地高辛、洋地黄毒甙抗癫痫药抗癫痫药苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺丙戊酸钠、乙琥胺抗心律失常药抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等受体阻断剂受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药平喘药氨茶碱氨茶碱抗抑郁药抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药抗躁狂症药碳酸锂碳酸锂免疫抑制药免疫抑制药环孢素环孢素A抗生素抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第23页（二）决定是否进行TDM标准并不是全部情况下都要进行TDM。即使那些需要TDM药品也没有必要进行常规监测。TDM有其临床指征，详细指征因药而异。以下问题是进年来相关TDM临床指征普通普通性标准性标准，在决定TDM前应该明确。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第24页a.病人是否使用了适用其病症最最正正确确药药品品？b.药效是否不易判断不易判断？c.血药浓度与药效间关关系系是是否否适适合合用用于于病病情情？d.药品对于这类病症有效范围是否很窄有效范围是否很窄？治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第25页e.药药动动学学参参数数是否因病人内在变异或其它干扰原因而不可预测不可预测？f.疗疗程程长长短短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？g.血药浓度测定结果是否会显显著著改改变变临临床床决议并提供更多信息决议并提供更多信息？假如上述问题都得到了必定回答，则假如上述问题都得到了必定回答，则TDMTDM将将是合理和有意义。是合理和有意义。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第26页四、TDM实施方法（一）TDM流程申请申请取样取样数据数据处理处理测定测定结果结果解释解释治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第27页(二)取样时间单剂量给药时，依据药品动力学特点，选择药品在平稳状态时取血。多剂量给药时，在血药浓度到达稳态后采血，以考查与目标浓度(安全有效范围)符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度靠近谷浓度，称偏谷浓度偏谷浓度。怀疑中毒或抢救时，随时采血。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第28页（三）测定什么1.原形药品浓度2.游离药品浓度3.活性代谢物4.对映体监测治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第29页(四)血药浓度测定方法光谱法色谱法免疫法治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第30页1.光谱法紫外分光光度法荧光分光光度法优点：优点：a：设备简单 b：费用低廉缺点：缺点：a：操作繁琐b：灵敏度低c：专一性差 治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第31页2.色谱法薄层层析气相色谱高效液相色谱法（HPLC）优点：优点：a：灵敏度、特异性、重复性均佳 b：可对各种药品同时检测缺点：缺点：a：技术要求高b：预处理繁琐c：通量不够 治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第32页液质联用（LC-MS）确定分子结构高效毛细管电泳法(HPCE)手性药品治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第33页2.免疫法放射免疫法(RIA)荧光偏振免疫法(FPIA)受体结正当(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第34页荧光偏振免疫法荧光偏振免疫法(FPIA)微粒子酶免分析法（微粒子酶免分析法（MEIA）优点：优点：1：无环境污染和辐射伤害2：自动化程度高，样品需求量少3：重现性好，检测速度快缺点：缺点：1：试剂盒价格昂贵,使用期短，检测样品少，极易造成无须要浪费，所以更适合用于批量检测。2：不能同时对各种药品检测治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第35页血药浓度测定仪器仪器：美国雅培企业IMX全自动快速免疫分析系统和TDX分析仪。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第36页荧光偏振免疫法(FPIA)原理：系统光源(卤钨灯)发出不一样波长光,含有随机空间方向。位于光源前面干涉滤光片,只允许蓝光(481-489nm)经过,这部分蓝光经过一个液晶偏振器,产生平面偏振蓝光。平面偏振蓝光激发荧光素,并使之跃迁到激发态,激发态荧光素瞬间释放能量,发射出单一平面偏振荧光治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第37页荧光偏振免疫法(FPIA)当荧光素同大抗体分子结合时，它不能自由地转动，且发出绿光同蓝色激发光在同一平面，偏振被保留下来。相反，若荧光素没有同抗体结合，能够自由转动，发出绿光总是与蓝色激发光在不一样平面，偏振便消失了。所以，在溶液中分子旋光偏振程度与分子体积大小成正比，与荧光素转动速度成反比。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第38页荧光偏振免疫法(FPIA)在竞争性免疫结合过程中，参加反应成份有抗体、病人抗原以及荧光素标识抗原。荧光素标识抗原和病人待测抗原(待测药品或激素)与抗体结合位点竞争性结合。所以，当病人抗原浓度高时，荧光素标识抗原与抗体结合就少，荧光偏光度就少；反之荧光偏光度就大。测定每个样本偏振值,利用标准曲线，能够计算出待测样本中药品或激素浓度。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第39页微粒子酶免分析法（MEIA）原理：MU（4-Methylumbelliferyl）4甲基-7-羟基重豆素P：Phosphate 磷酸盐治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第40页五 TDM结果解释对TDM结果解释关系到临床决议，意义重大，必须结合病人临床情况仔细分析，才能对药效及安全性作出判断。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第41页（一）TDM结果解释内容了解患者情况，建立药历依据信息，设计个体化方案治疗方案调整治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第42页(二)有效血药浓度范围多数药品血药浓度血药浓度与药理效应药理效应含有良好相关性。这种相关性甚至连续到血药浓度与毒副反应毒副反应程度相关上。有效血药浓度范围(therapeutic range)通常是指最低有效浓度最低有效浓度(minimum effect(minimum effect concentrationconcentration，MEC)MEC)与最低中毒浓度与最低中毒浓度(minimum toxic concentration(minimum toxic concentration，MTC)MTC)之间血药浓度范围。之间血药浓度范围。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第43页依据血药浓度与药效关系，可将血药浓度划分为依据血药浓度与药效关系，可将血药浓度划分为三个范围：无效范围、治疗范围与中毒范围三个范围：无效范围、治疗范围与中毒范围 血浆药品浓度与药效关系血浆药品浓度与药效关系治疗范围治疗范围中毒范围中毒范围无效范围无效范围最大耐受浓度最大耐受浓度最小最小有效浓度有效浓度治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第44页有效血药浓度范围是一个统统计计学学结结论论，建立在大量临床观察基础之上，是对大部分人而言有效且能很好耐受范围，并并不适合用于每个人和每一个详细情况不适合用于每个人和每一个详细情况。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第45页比如，普通人茶碱有效浓度范围是1020gml，而有老年患者有效浓度仅为4gml，当其血浓度到达10.7gml（普通人MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。这些现象表明，血药浓度与药理效应之间相关可能因一些原因一些原因如衰老、疾病、合并用药等而产生变异，致使有效浓度范围在某个病人体内显著地不一样于普通人。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第46页为了防止死搬硬套有效浓度所造成治疗失误，近年来有些人提出目标浓度目标浓度概念。与有效浓度范围不一样，目标浓度无绝正确上下限也不是大量数据统计结果，而是依据详细病情和药品治疗目标效应为详细病人设定血药浓度目标值。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第47页（三）掌握必要资料 首先应该重视病人资料搜集。下述资料均与血药浓度解释相关。1.年纪 2.体重、身高 3.合并用药 4.剂量、服药时间、采血时间 治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第48页 5.病史、用药史、诊疗、肝肾功效、血 浆蛋白含量等 6.病人依从性 7.其它疾病影响 治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第49页第二节 给药方案 临床给药方案，在依据病情和适应证选定最正确药品之后，通常指确定药品剂剂型型、给给药药路路径径、剂剂量量、给给药药间间隔及给药时间、疗程等隔及给药时间、疗程等。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第50页设计或调整给药方案，首先必须明确两点：(1)(1)目标血药浓度范围目标血药浓度范围 (2)(2)药代动力学参数确实定药代动力学参数确实定治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第51页一、给药方案设计（一）负荷剂量（DL）和维持剂量（DM）（二）给药方案1.半衰期短药品2.半衰期中等药品3.半衰期长药品治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第52页二、利用血药浓度调整给药方案(一)稳态一点法 屡次用药当血药浓度到达稳态水平时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可依据下式对原有给药方案进行调整。D=D D=D(C/C)(C/C)D原剂量 C目标浓度 D校正剂量 C测得浓度治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第53页 (1)使用该公式条件是，血药浓度与剂量成线性关系。(2)采血必须在血药浓度到达稳态后进行，通常多在下一次给药前，所测即为偏谷浓度。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第54页例：某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次，每次100mg，两天后在服药前采血（谷浓度），测得血药浓度4.0g/ml，求该病人调整剂量？解：茶碱t1/2为7.7小时，两天后已达稳态。茶碱有效浓度最低值普通为7g/ml，所 以 设 C=8g/ml，原 剂 量 D1003，测得血药浓度C4.0g/ml。代入上式得：治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第55页 8D=1003 =600 mg 4.0若按每日3次给药，则每次剂量为200mg。即每次剂量由原100mg，调整为每次剂量200mg。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第56页(二)重复一点法对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大病人，往往需要依据其个体参数值来设计给药方案。Ritschel在70年代末提出了简便方法，重复一点法。利用此方法只需采血两次，即可求算出与给药方案相关两个主要参数，消除速率常数(K)和表观分布容积(V)。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第57页 详细方法：给与病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相同一时间。准确测定两次血样浓度，按下述公式求算K和V。K=ln(CK=ln(C1 1/(C/(C2 2-C-C1 1)/T)/TV=DeV=De-KT-KT/C/C1 1 其中Cl和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，D为试验剂量，T为给药间隔时间。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第58页三、肾衰时用药方案对于一些以肾排泄为主药品，如地高辛，当肾功效严重受损时，其消除速率常数K及消除半衰期t1/2显著增大，应依据肾功效修正参数和调整剂量，防止毒性反应。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第59页肾衰时消除速率常数可按下式修正：K=K(ClCr/ClCr-1)Fu 其中，K和K分别为肾衰和正常情况下药品消除速率常数，ClCr 和ClCr分别为肾衰和正常情况下肌酐去除率，Fu为药品由尿中排泄分数。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第60页肌酐去除率可由血清肌酐值求得：ClCr,m=(140-A)BW(kg)/72 CrsClCr,f=ClCr,m 0.9 其中，ClCr,m和ClCr,f分别为男性和女性肌酐去除率，A为年纪，BW为体重(kg)，Crs，为血清肌酐值。治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第61页治疗药物监测和给药个体化专业知识培训第62页