注射用无菌粉末专家讲座.pptx

College of Pharmacy,Suzhou UniversityWednesday,October 23,2024Chapter 3第五节 注射用无菌粉末 LIU Yang注射用无菌粉末第1页Your site here第五节第五节注射用无菌粉末注射用无菌粉末v注注射射用用无无菌菌粉粉末末简简称称粉粉针针。凡凡是是在在水水溶溶液液中中不不稳稳定定药药品品，如如青青霉霉素素G、先先锋锋霉霉素素类类及及一一些些医医用用酶酶制制剂剂(胰胰蛋蛋白白酶酶、辅辅酶酶A)及及血血浆浆等等生生物物制制剂剂，均均需制成注射用无菌粉末。需制成注射用无菌粉末。v将将冷冷冻冻干干燥燥法法制制得得粉粉末末，称称为为注注射射用用冷冷冻冻干干燥燥制制品，品，v而而用用其其它它方方法法如如灭灭菌菌溶溶剂剂结结晶晶法法、喷喷雾雾干干燥燥法法制制得称为注射用无菌分装产品。得称为注射用无菌分装产品。注射用无菌粉末第2页Your site herev注注射射用用无无菌菌粉粉末末生生产产必必须须在在无无菌菌室室内内进进行行，尤尤其其是是一一些些关关键键工工序序，更更应应严严格格要要求求，可可采采取取层层流流洁洁净净装装置，确保无菌无尘。置，确保无菌无尘。v注注射射用用无无菌菌粉粉末末质质量量要要求求与与注注射用水溶液基本一致。射用水溶液基本一致。注射用无菌粉末第3页Your site here二、注射用冷冻干燥制品二、注射用冷冻干燥制品v冷冷冻冻干干燥燥是是将将需需要要干干燥燥药药品品溶溶液液预预先先冻冻结结成成固固体体，然然后后在在低低温温低低压压条条件件下下，从从冻冻结结状状态态不不经经过过液液态态而直接升华除去水分一个干燥方法。而直接升华除去水分一个干燥方法。v凡凡是是对对热热敏敏感感在在水水溶溶液液中中不不稳稳定定药药品品，可可采采取取此此法制备。法制备。注射用无菌粉末第4页Your site herev冷冻干燥优点是：冷冻干燥优点是：v可可防防止止药药品品因因高高热热而而分分解解变变质质，如如产产品品中中蛋蛋白质则不致变性；白质则不致变性；v所所得得产产品品质质地地疏疏松松，加加水水后后快快速速溶溶解解恢恢复复药药液原有特征；液原有特征；v含含水水量量低低，普普通通在在13%范范围围内内，同同时时干干燥燥在在真真空空中中进进行行，故故不不易易氧氧化化，有有利利于于产产品品长长久贮存；久贮存；注射用无菌粉末第5页Your site herev产产品品中中微微粒粒物物质质比比用用其其它它方方法法生生产产者者少少，因因为为污污染染机机会会相相对对降低；降低；v产品剂量准确，外观优良。产品剂量准确，外观优良。注射用无菌粉末第6页Your site here(二二)冷冻干燥制品工艺冷冻干燥制品工艺水溶液水溶液预先冻结升华除去水分高温低压 干燥再干燥注射用无菌粉末第7页Your site here(二二)冷冻干燥制品工艺冷冻干燥制品工艺v1.测定产品共熔点测定产品共熔点v新新产产品品冻冻干干时时，先先应应测测出出其其低低共共熔熔点点(eutecticpoint)，然然后后控控制制冷冷冻冻温温度度在在低低共共熔熔点点以以下下，以以确保冷冻干燥顺利进行。确保冷冻干燥顺利进行。v低低共共熔熔点点是是在在水水溶溶液液冷冷却却过过程程中中，冰冰和和溶溶质质同同时时析出结晶混合物析出结晶混合物(低共溶混合物低共溶混合物)时温度。时温度。v测测定定低低共共熔熔点点方方法法有有热热分分析析法法和和电电阻阻法法，热热分分析析法经过绘制冷却曲线就可求出。法经过绘制冷却曲线就可求出。注射用无菌粉末第8页Your site here图图3-7甘氨酸水溶液甘氨酸水溶液DSC注射用无菌粉末第9页Your site herev其低共熔温度为其低共熔温度为-3.5，故其，故其升华干燥理论上允许最高温度升华干燥理论上允许最高温度是共熔温度。是共熔温度。v但实际产品温度应控制比这个但实际产品温度应控制比这个温度低几度，以确保在冻干过温度低几度，以确保在冻干过程中不致于产生熔化现象。程中不致于产生熔化现象。注射用无菌粉末第10页Your site here2冷冻干燥工艺过程冷冻干燥工艺过程v(1)预预冻冻：预预冻冻温温度度应应低低于于产产品品共共熔熔点点1020。v预冻方法有速冻法和慢冻法，预冻方法有速冻法和慢冻法，v速速冻冻法法就就是是在在产产品品进进箱箱之之前前，先先把把冻冻干干箱箱温温度度降降到到-45以以下下，再再将将制制品品装装入入箱箱内内，这这么么急急速速冷冻，形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。冷冻，形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。v慢慢冻冻法法形形成成结结晶晶粗粗，但但有有利利于于提提升升冻冻干干效效率率。实际工作中应依据情况选取。实际工作中应依据情况选取。v预预冻冻时时间间普普通通23小小时时，有有些些品品种种需需要要更更长长时时间。间。注射用无菌粉末第11页Your site herev(2)升升华华干干燥燥：升升华华干干燥燥法法有有两两种种，一一个个是是一一次升华法，另一个是重复预冻升华法。次升华法，另一个是重复预冻升华法。v一一次次升升华华法法：此此种种升升华华法法适适合合用用于于共共熔熔点点-10-20制制品品，装装量量厚厚度度在在1015mm情况。情况。v详详细细方方法法以以下下：先先将将处处理理好好制制品品溶溶液液在在干干燥燥箱箱内内预预冻冻至至低低共共熔熔点点以以下下1020，同同时时将将冷冷凝凝器器温温度度下下降降至至-45以以下下，开开启启真真空空泵泵，经经过过搁搁置置板板下下加加热热系系统统缓缓缓缓加加温温，温温度度逐逐步步升升高高至至约约-20，药药液液中中水水分分就就可可升升华华，最最终终可可基基本除尽，然后转入再干燥阶段。本除尽，然后转入再干燥阶段。注射用无菌粉末第12页Your site herev(3)重重复复冷冷冻冻升升华华法法：此此方方法法适适合合用用于于一一些些熔熔点点较较低低，或或结结构构比比较较复复杂杂粘粘稠稠如如蜂蜂蜜蜜、王王浆浆等等产产品品，某某制制品品低低共共熔熔点点为为-25，可可速速冻冻到到-45左右。左右。v然然后后将将制制品品升升温温如如此此重重复复处处理理，使使制制品品晶晶体体结结构构改改变变，制制品品表表层层外外壳壳由由致致密密变变为为疏疏松松，有有利利于水分升华。于水分升华。v此此法法可可缩缩短短冷冷冻冻干干燥燥周周期期，处处理理一一些些难难于于冻冻干干产品。产品。注射用无菌粉末第13页Your site herev(4)再干燥：当升华干燥阶再干燥：当升华干燥阶段完成后，为尽可能除去残余水，段完成后，为尽可能除去残余水，需要深入干燥。需要深入干燥。v再干燥温度，依据制品性质确定，再干燥温度，依据制品性质确定，如如0、25等。制品在保温干等。制品在保温干燥一段时间后，整个冻干过程即燥一段时间后，整个冻干过程即告结束告结束注射用无菌粉末第14页Your site here(三三)冷冻干燥过程中常出现异常现象及处理冷冻干燥过程中常出现异常现象及处理方法方法v1.含水量偏高含水量偏高v装入容器液层过厚，超出装入容器液层过厚，超出1015mm；v干干燥燥过过程程中中热热量量供供给给不不足足，使使蒸蒸发发量量降降低低；真真空空度度不不够够，冷冷凝凝器器温温度度偏偏高高等等，均均可可造造成成含含水水量偏高，量偏高，v可采取旋转冷冻机及其它对应方法处理。可采取旋转冷冻机及其它对应方法处理。注射用无菌粉末第15页Your site herev2.喷瓶喷瓶v主要预冻温度过高，产品冻结不实，主要预冻温度过高，产品冻结不实，v升升华华时时供供热热过过快快，局局部部过过热热，部部分分制制品品熔熔化化为为液液体体，在在高高真真空空条条件件下下，少少许许液液体体从从已已干干燥燥固固体界面下喷出而形成喷瓶，体界面下喷出而形成喷瓶，v为为了了预预防防喷喷瓶瓶，必必须须控控制制预预冻冻温温度度在在低低共共熔熔点点以以下下1020，同同时时加加热热升升华华，温温度度不不要要超超出共熔点。出共熔点。注射用无菌粉末第16页Your site herev3.产品外形不饱满或萎缩成团粒产品外形不饱满或萎缩成团粒v形形成成此此种种现现象象原原因因，可可能能是是冻冻干干时时，开开始始形形成成已已干干外外壳壳结结构构致致密密，升升华华水水蒸蒸气气穿穿过过阻阻力力很很大大，水水蒸蒸汽汽在在已已干干层层停停滞滞时时间间较较长长，使使部部分分药药品品逐逐步潮解，以致体积收缩，外形不饱满或成团粒。步潮解，以致体积收缩，外形不饱满或成团粒。v粘度较大样品更易出现这类现象。粘度较大样品更易出现这类现象。v处理方法主要从配制处方和冻干工艺两方面考虑，处理方法主要从配制处方和冻干工艺两方面考虑，v能能够够加加入入适适量量甘甘露露醇醇、氯氯化化钠钠等等填填充充剂剂，或或采采取取重重复复预预冷冷升升华华法法，改改进进结结晶晶状状态态和和制制品品通通气气性性，使水蒸气顺利逸出，产品外观就可得到改进。使水蒸气顺利逸出，产品外观就可得到改进。注射用无菌粉末第17页Your site here三、注射用无菌分装产品三、注射用无菌分装产品v(一一)注射用无菌粉末物理化学性质测定注射用无菌粉末物理化学性质测定v为为了了制制订订合合理理生生产产工工艺艺，首首先先对对药药品品物物理理化化学学性性质质进进行行研研究究，主主要要测测定定物物料料热热稳稳定定性性，临临界界相相对湿度、粉末晶形和粉末松密度对湿度、粉末晶形和粉末松密度(比容比容)。注射用无菌粉末第18页Your site herev1.物料热稳定性测定物料热稳定性测定v测测定定物物料料稳稳定定性性目目标标，是是确确定定产品最终能否进行灭菌处理。产品最终能否进行灭菌处理。注射用无菌粉末第19页Your site herev2.临界相对湿度测定临界相对湿度测定v测定方法在散剂一章中已讨论，测定方法在散剂一章中已讨论，v生生产产上上分分装装室室相相对对湿湿度度必必须须控控制制在在分分装装产产品品临临界界相相对对湿湿度度以以下下，以免吸潮变质。以免吸潮变质。注射用无菌粉末第20页Your site herev3.粉末晶形检验粉末晶形检验v粉粉末末晶晶形形与与制制备备工工艺艺有有亲亲密密关关系系，如如喷喷雾雾干干燥燥法法制制得得多多为为球球形形，机机械械分装易于控制。分装易于控制。v而而溶溶剂剂结结晶晶者者有有针针形形、片片状状或或各各种种性性状状多多面面体体等等，针针形形粉粉末末分分装装时时最最难掌握。难掌握。v还还应应测测定定粉粉末末松松密密度度(比比容容)，即即单单位体积内药品重量，位体积内药品重量，注射用无菌粉末第21页Your site here(二二)生产工艺生产工艺v1.原材料准备原材料准备v安安瓿瓿或或小小瓶瓶及及胶胶塞塞均均按按本本章章第第三三节节和和第第四四节节所述方法处理，但均需进行灭菌。所述方法处理，但均需进行灭菌。v无无菌菌原原料料可可用用灭灭菌菌结结晶晶法法、喷喷雾雾干干燥燥法法制制备备，必要时需进行粉碎，过筛等操作，必要时需进行粉碎，过筛等操作，注射用无菌粉末第22页Your site herev2.分装分装v分分装装必必须须在在高高度度洁洁净净无无菌菌室室中中按按照照无无菌菌操操作作法进行。法进行。v用用人人工工或或机机器器分分装装，分分装装机机宜宜有有局局部部层层流流装装置。置。注射用无菌粉末第23页Your site herev3.灭菌和异物检验灭菌和异物检验v对对于于能能耐耐热热品品种种如如青青霉霉素素，普普通通可可按按前前述述条条件件进行补充灭菌，以确保安全。进行补充灭菌，以确保安全。v对对于于不不耐耐热热品品种种，必必须须严严格格无无菌菌操操作作，产产品品不不能灭菌。能灭菌。v异物检验普通在传送带上，用目检视。异物检验普通在传送带上，用目检视。v4.印字包装印字包装v当前生产上均已实现机械化。另外，青霉素类当前生产上均已实现机械化。另外，青霉素类分装车间应与其它车间严格分隔并专用，分装车间应与其它车间严格分隔并专用，注射用无菌粉末第24页Your site here渗透压调整渗透压调整v(1)冰点降低数据法：冰点降低数据法：v血血浆浆冰冰点点为为-52，所所以以任任何何溶溶液液，只只要要其其冰冰点降低为点降低为0.52,即与血浆等渗即与血浆等渗vW=(0.52-a)/b。vW：配配成成等等渗渗溶溶液液所所需需加加入入药药品品量量(%,g/ml)。va:未经调整药品溶液冰点下降度。未经调整药品溶液冰点下降度。vb:用用以以调调整整等等渗渗药药品品1%(g/ml)溶溶液液冰冰点下降度。点下降度。注射用无菌粉末第25页Your site herev(2)氯氯化化钠钠等等渗渗当当量量，即即与与1g药药品品呈等渗效应氯化钠量。呈等渗效应氯化钠量。v比比 如如 头头 孢孢 噻噻 吩吩 钠钠(cephalotinsodium)氯氯化化钠钠等等渗渗当当量量为为0.24，若若 配配 制制 2%头头 孢孢 噻噻 吩吩 钠钠 溶溶 液液100ml，欲欲使使其其等等渗渗，需需加加入入氯氯化化钠钠为为0.9 0.24 2=0.42g氯氯化钠。化钠。v渗透压调整剂惯用氯化钠与葡萄糖。渗透压调整剂惯用氯化钠与葡萄糖。注射用无菌粉末第26页Your site herev3)等渗溶液与等张溶液：等渗溶液与等张溶液：v等等渗渗溶溶液液(Iso-osmoticsolution)是是指渗透压与血浆相等溶液，指渗透压与血浆相等溶液，v所所谓谓等等张张溶溶液液(Isotonicsolution)是是指指与与红红细细胞胞膜膜张张力力相相等等溶溶液液，在在等等张张溶溶液液中中既既不不会会发发生生红红细细胞胞体体积积改改变变，更更不不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。会发生溶血，所以等张是个生物学概念。注射用无菌粉末第27页