海洋天然药物专家讲座.pptx

第七章第七章海洋天然药品海洋天然药品MARINENATURALMEDICINE海洋天然药物第1页v海洋占地球表面积海洋占地球表面积70.8%；v海洋生物量占地球总生物量海洋生物量占地球总生物量87%；v海洋生物种类达海洋生物种类达20多万种；多万种；v我国海岸线长我国海岸线长1.8万多公里，海域面积约万多公里，海域面积约500万平方公里；万平方公里；v海洋药用资源蕴藏十分丰富，包括海洋生物海洋药用资源蕴藏十分丰富，包括海洋生物5个生物界、个生物界、44个生物门、个生物门、20278种。种。海洋天然药物第2页二、海洋生物特点二、海洋生物特点v生活环境与陆生生物迥然不一样生活环境与陆生生物迥然不一样：有一定水：有一定水压、高盐度、小温差、有限溶解氧、有限光照压、高盐度、小温差、有限溶解氧、有限光照及化学缓冲海水体系；及化学缓冲海水体系；v次生代谢产物较陆生生物独特新奇次生代谢产物较陆生生物独特新奇：新陈代：新陈代谢、生存繁殖方式、适应机制含有显著特征；谢、生存繁殖方式、适应机制含有显著特征；v化合物结构独特、生物活性多样化合物结构独特、生物活性多样；v开展海洋药品研究开展海洋药品研究含有主要理论意义与实际含有主要理论意义与实际应用价值应用价值。海洋天然药物第3页三、海洋药品研究概况三、海洋药品研究概况v国外概况国外概况1964年日本学者研究河豚毒素年日本学者研究河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)为开端，为开端，1968年美国年美国NIC对海洋生物资源抗癌活性筛选对海洋生物资源抗癌活性筛选使海洋药品研究成为一个独立领域。使海洋药品研究成为一个独立领域。NIC每年研究、检测上万个天然产物中，每年研究、检测上万个天然产物中，1/4来自海洋生物。来自海洋生物。海洋天然药物第4页头孢菌素钠头孢菌素钠(cephalosporinnatrium)为海洋微为海洋微生物中发觉并开发成功第一个生物中发觉并开发成功第一个“海洋新抗海洋新抗”，开创了开发海洋新抗生药先例。开创了开发海洋新抗生药先例。海绵中取得海绵尿嘧啶核苷海绵中取得海绵尿嘧啶核苷(spongouridine)，后研究成功合成方法，取得有效抗癌药品后研究成功合成方法，取得有效抗癌药品阿糖阿糖胞苷胞苷(arabinosidecytosine,Ara-C)，当前在市场，当前在市场上取得广泛应用。上取得广泛应用。海洋天然药物第5页80年代后期，科学技术进步，尤其是当代生物工程年代后期，科学技术进步，尤其是当代生物工程技术，使海洋药品广泛开发成为可能。对海洋药品研技术，使海洋药品广泛开发成为可能。对海洋药品研究与开发取得不少含有突破性结果，已从海葵、海绵、究与开发取得不少含有突破性结果，已从海葵、海绵、腔肠动物、被囊动物、棘皮动物和微生物体内分离得腔肠动物、被囊动物、棘皮动物和微生物体内分离得到含有抗菌、抗病毒、止血、镇痛、抗炎、抗肿瘤和到含有抗菌、抗病毒、止血、镇痛、抗炎、抗肿瘤和心血管等生物活性各种新型化合物。心血管等生物活性各种新型化合物。如从海蛤提取蛤素如从海蛤提取蛤素(mercenene)有很好抗癌作用；存有很好抗癌作用；存在于海鞘中膜海鞘素在于海鞘中膜海鞘素(didemnin)为强抗肿瘤、免疫抑为强抗肿瘤、免疫抑制剂；制剂；鲸鲨软骨中提取鲸鲨软骨中提取6-硫酸软骨素硫酸软骨素(chondroitinsulfateA)含有降血脂、抗动脉硬化作用。含有降血脂、抗动脉硬化作用。从黄海葵提取新型强心药品海葵毒从黄海葵提取新型强心药品海葵毒(anthoplearin)A和和B等。等。海洋天然药物第6页1994年年联合国海洋法条约联合国海洋法条约正式生效，许多沿海国正式生效，许多沿海国家都把开发利用海洋作为基本国策。家都把开发利用海洋作为基本国策。美、日、英、法、俄等国分别推出包含开发海洋药品美、日、英、法、俄等国分别推出包含开发海洋药品在内在内“海洋生物技术计划海洋生物技术计划”、“海洋蓝宝石计划海洋蓝宝石计划”、“海洋生物开发计划海洋生物开发计划”等，投入巨款发展海洋药品及等，投入巨款发展海洋药品及其它海洋生物技术。其它海洋生物技术。世界上一些著名大学也相继建立了海洋药品研究机构。世界上一些著名大学也相继建立了海洋药品研究机构。因为当代分离分析技术发展与应用，使复杂海洋生物因为当代分离分析技术发展与应用，使复杂海洋生物微量活性成份得以快速地分离和判定。微量活性成份得以快速地分离和判定。新基因工程、细胞工程和酶工程等生物技术研究与应新基因工程、细胞工程和酶工程等生物技术研究与应用，深入促进了海洋药品研究与开发。用，深入促进了海洋药品研究与开发。海洋药品这一新生领域已成为世界关注热点。海洋药品这一新生领域已成为世界关注热点。海洋天然药物第7页v国内概况国内概况我国是世界上最早应用海洋药品国家。我国是世界上最早应用海洋药品国家。写成于公元一世纪写成于公元一世纪神农本草经神农本草经中收载海洋中收载海洋药品约为药品约为10种。种。到到1596年李时珍所写年李时珍所写本草纲目本草纲目中海洋药品中海洋药品90余种。余种。至至1765年，年，本草纲目拾遗本草纲目拾遗中海洋药品总数中海洋药品总数发展到发展到100余种。余种。当前，可作药用海洋生物达当前，可作药用海洋生物达1000余种。余种。海洋天然药物第8页我国当代海洋药品发展是在我国当代海洋药品发展是在1978年全国科学大年全国科学大会上提出会上提出“向海洋要药向海洋要药”、“开发海洋湖沼资开发海洋湖沼资源，创建中国蓝色药业源，创建中国蓝色药业”战略构想之后，结束战略构想之后，结束了迟缓发展历史，进入高速发展新时期。了迟缓发展历史，进入高速发展新时期。相继成立了中科院海洋所、植物所，及农业部相继成立了中科院海洋所、植物所，及农业部黄海所，青岛海洋大学，中山大学，北京大学黄海所，青岛海洋大学，中山大学，北京大学等一批海洋生物研究及药品开发基地。等一批海洋生物研究及药品开发基地。伴随生物工程技术和分子生物学飞速发展，也伴随生物工程技术和分子生物学飞速发展，也给我国海洋生物研究注入了新活力。给我国海洋生物研究注入了新活力。我国同世界先进水平差距正逐步缩短。我国同世界先进水平差距正逐步缩短。海洋天然药物第9页v当前海洋生物研究主要领域当前海洋生物研究主要领域当前对海洋产物研究主要集中在：当前对海洋产物研究主要集中在：生物活性化合物研究与开发：包含发觉、结生物活性化合物研究与开发：包含发觉、结构修饰、合成。构修饰、合成。发觉新结构。发觉新结构。海洋生物工程。海洋生物工程。海洋天然药物第10页v当前海洋生物生物活性研究主要领域当前海洋生物生物活性研究主要领域预防、治疗心脑血管疾病药用海洋生物预防、治疗心脑血管疾病药用海洋生物海洋生物不饱和脂肪酸海洋生物不饱和脂肪酸 、抗心脑血管疾病海、抗心脑血管疾病海洋药品洋药品 、海洋生物毒素、海洋生物毒素 海洋生物海洋生物毒素名称毒素名称药理作用药理作用岗比毒甲藻岗比毒甲藻(Gambierdis-custoxicus)西西 加加 毒毒 素素(CTX)强心强心麝麝 香香 蛸蛸(Eledonemoschats)和和E.aldrovandi后部唾液腺后部唾液腺麝香蛸毒素麝香蛸毒素迄迄今今最最强强降降压压物物质质，其其效效应比硝酸甘油强数千倍应比硝酸甘油强数千倍蓝蓝斑斑环环蛸蛸Octopus(Hapalochlae-na)maculosus蓝蓝 斑斑 环环 蛸蛸 毒毒 素素(maculotoxin)降压降压链膝沟藻链膝沟藻(Gonyaulaxcatenella)石房哈毒素石房哈毒素(STX)降压降压长尾背肛海兔长尾背肛海兔(Stylocheiluslongi)海兔毒素海兔毒素强心、降压强心、降压东方鳓屯属东方鳓屯属(Fugusp.)河豚毒素河豚毒素(TTX)抗心率失常抗心率失常槽槽沟沟海海葵葵(Anemoniashlcate)ATX-毒素毒素反转快速电刺激诱导房颤反转快速电刺激诱导房颤海洋天然药物第11页含有抗癌活性海洋生物含有抗癌活性海洋生物 NCI正在进行临床试验海洋药品正在进行临床试验海洋药品 药品名称药品名称生物起源生物起源Ectrinascidin743红红树树海海蛸蛸(ecteinascidiaturbinate)Dolastatin-10截截 尾尾 海海 兔兔(dolabellaauricularia)Bryostatin-1Bryostatin-4多多 室室 草草 苔苔 虫虫(bugulaneritina)Halichondria-BHalichondriaokadaiManoealide海海 绵绵(该该 药药 已已 被被 美美 国国FDA同意同意)海洋天然药物第12页抗微生物感染海洋生物抗微生物感染海洋生物50年前第一个海洋生物抗生素年前第一个海洋生物抗生素头孢菌素，开头孢菌素，开创了开发海洋新抗生素先河；创了开发海洋新抗生素先河；广谱低毒抗生素广谱低毒抗生素伊他霉素；伊他霉素；海参中提取海参皂苷抗真菌有效率达海参中提取海参皂苷抗真菌有效率达88.5%，是人类历史上从动物界找到第一个抗真菌皂苷。是人类历史上从动物界找到第一个抗真菌皂苷。其它如皮肤抗炎作用、抗放射性活性物质，海其它如皮肤抗炎作用、抗放射性活性物质，海洋医用生物材料鲎试剂、河豚毒素试剂、甲壳洋医用生物材料鲎试剂、河豚毒素试剂、甲壳素、珊瑚骨材料，海洋生物滋补保健品等。素、珊瑚骨材料，海洋生物滋补保健品等。海洋天然药物第13页四、海洋药品研究发展趋势四、海洋药品研究发展趋势v半合成技术在海洋药品研究开发中十分主要。半合成技术在海洋药品研究开发中十分主要。v海洋生物技术是海洋药品产业化主导技术和关海洋生物技术是海洋药品产业化主导技术和关键伎俩键伎俩。v现有技术集成组装是现实可行新路径。现有技术集成组装是现实可行新路径。v以研究海洋生物活性物质为中心任务海洋天然以研究海洋生物活性物质为中心任务海洋天然药品化学已经成为天然药品研究中最为活跃分药品化学已经成为天然药品研究中最为活跃分支。支。v相信相信21世纪我国海洋药品研究与开发将有重大世纪我国海洋药品研究与开发将有重大突破，真正蓝色药业必将成为我国国民经济中突破，真正蓝色药业必将成为我国国民经济中举足轻重高新技术产业。举足轻重高新技术产业。海洋天然药物第14页海洋药品将成为我国天然药品海洋药品将成为我国天然药品研究新热点研究新热点 l药品教授说，我国将加强对海洋药品应用基础研究资金投入，扩大研究队伍，把对海洋药品研究与开发作为世纪中国天然药品研究新热点。l据北京大学天然药品及仿生药品国家重点试验室林文翰教授介绍，当前我国已成功地以海底泥、藻类，乌鱼墨、海参苷、带鱼鳞、鲨鱼软骨等海洋生物为原料制成新型抗菌抗病毒类药、抗肿瘤药品、作用于心脑血管系统和消化、泌尿系统药品。海洋天然药物第15页l另外，从海绵、珊瑚、海鞘、海藻等海洋生物中提取另外，从海绵、珊瑚、海鞘、海藻等海洋生物中提取抗病毒活性物质有望成为新抗药品。海洋生物抗病毒活性物质有望成为新抗药品。海洋生物毒素，如河豚毒素、岩沙海葵毒素等可制成高效神经毒素，如河豚毒素、岩沙海葵毒素等可制成高效神经系统药品和心血管系统药品。系统药品和心血管系统药品。l据介绍，因为海洋生物资源量有限和活性物质含量低据介绍，因为海洋生物资源量有限和活性物质含量低微，直接从海洋资源进行产业化开发受到限制。所以，微，直接从海洋资源进行产业化开发受到限制。所以，当前国际上许多大药业已投巨款于海洋真菌与细菌试当前国际上许多大药业已投巨款于海洋真菌与细菌试验室及工业化大规模培养。海洋活性成份合成、半合验室及工业化大规模培养。海洋活性成份合成、半合成、化学修饰、生物转化和生物工程则成为海洋药品成、化学修饰、生物转化和生物工程则成为海洋药品产业化和可连续发展另一主要路径。产业化和可连续发展另一主要路径。中国天然药品学家说，世纪是生物工程药品兴中国天然药品学家说，世纪是生物工程药品兴起时期。利用海洋生物工程技术，利用海洋生物中含起时期。利用海洋生物工程技术，利用海洋生物中含量极微、活性极强物质探索出自然界从未有过化合物量极微、活性极强物质探索出自然界从未有过化合物是早出、快出特效药新路径。是早出、快出特效药新路径。海洋天然药物第16页五、海洋天然产物化合物类型五、海洋天然产物化合物类型v当前人们对海洋生物认识相当有限，利用率仅当前人们对海洋生物认识相当有限，利用率仅为为1%1%左右。左右。v已经有研究表明：海洋天然产物结构千差万别，已经有研究表明：海洋天然产物结构千差万别，新骨架结构不停被发觉。新骨架结构不停被发觉。v就当前研究积累，海洋天然产物常见化合物有：就当前研究积累，海洋天然产物常见化合物有：萜类、甾体、多糖、蛋白质、脂肪烃以及海洋萜类、甾体、多糖、蛋白质、脂肪烃以及海洋生物特有结构类型。生物特有结构类型。v当前发觉海洋天然产物中结构特殊、生物活性当前发觉海洋天然产物中结构特殊、生物活性显著化合物类型有：大环内酯、聚醚、肽类、显著化合物类型有：大环内酯、聚醚、肽类、C15C15乙酸原化合物、前列腺素类似物等。乙酸原化合物、前列腺素类似物等。海洋天然药物第17页第二节第二节 大环内酯类大环内酯类一、特点一、特点v是海洋生物中最常见一类化合物；是海洋生物中最常见一类化合物；v结构中均含有内酯环；结构中均含有内酯环；v环大小差异较大，从十到六十元都有；环大小差异较大，从十到六十元都有；v多含有显著抗肿瘤活性。多含有显著抗肿瘤活性。海洋天然药物第18页二、简单大环内酯类化合物二、简单大环内酯类化合物v特点：仅有一个内酯环、环上仅有特点：仅有一个内酯环、环上仅有OH或烷基取代、或烷基取代、为长链脂肪酸形成内酯。为长链脂肪酸形成内酯。v如如aplyolideA、B、C为海洋动物化学防御物质，有强毒鱼活性。为海洋动物化学防御物质，有强毒鱼活性。海洋天然药物第19页v又如又如(-)-macrolactinA、(+)-macrolactinE含有抗病毒活性。含有抗病毒活性。海洋天然药物第20页三、内酯环含有氧环大环内酯类三、内酯环含有氧环大环内酯类v特点：大环内酯环上含有氧环，氧环可为三元、五元、特点：大环内酯环上含有氧环，氧环可为三元、五元、六元不等。六元不等。v氧环生物合成可能为大环内酯环上双键、羟基在代谢氧环生物合成可能为大环内酯环上双键、羟基在代谢过程中氧化、脱水所致。过程中氧化、脱水所致。v如如bryostatin-1含有免疫增强、诱导分含有免疫增强、诱导分化、增强其它细胞毒药化、增强其它细胞毒药品活性品活性海洋天然药物第21页v又如又如swinholideA、B、C含有抗肿瘤和抗真含有抗肿瘤和抗真菌活性。菌活性。BR1=H,R2=MeCR1=Me,R2=HAR1=R2=Me海洋天然药物第22页四、多聚内酯类四、多聚内酯类v特点：大环内酯环上含有一个以上酯键。特点：大环内酯环上含有一个以上酯键。v如如15G256和和15G256含有抗真菌活性。含有抗真菌活性。R=CH2OHR=Me海洋天然药物第23页第三节第三节 聚醚类化合物聚醚类化合物是海洋生物中一类毒性成份；是海洋生物中一类毒性成份；一、脂溶性聚醚一、脂溶性聚醚v特点：特点：结构中含有多个以六元环为主醚环内酯环；结构中含有多个以六元环为主醚环内酯环；醚环间反式并合、形成并和后聚醚同侧为顺式醚环间反式并合、形成并和后聚醚同侧为顺式结构、氧原子相间排列成一个梯子样结构，故结构、氧原子相间排列成一个梯子样结构，故有聚醚梯之称。有聚醚梯之称。聚醚梯上有没有规则取代甲基；聚醚梯上有没有规则取代甲基；极性低，为脂溶性毒素。极性低，为脂溶性毒素。海洋天然药物第24页三、聚醚三萜三、聚醚三萜v特点：特点：高氧化度，由角鲨烯衍生而来。高氧化度，由角鲨烯衍生而来。v如如sipholenoneB、sipholenol、sipholenoneAsipholenoneBSipholenolR1=H,R2=OHsipholenoneAR1=R2=O海洋天然药物第25页第四节第四节肽类化合物肽类化合物v是海洋生物中另一大类生物活性物质。是海洋生物中另一大类生物活性物质。v组成海洋多肽化合物氨基酸除常见外，还有大组成海洋多肽化合物氨基酸除常见外，还有大量特殊氨基酸，如软骨藻酸量特殊氨基酸，如软骨藻酸(domoicacid)海人酸海人酸(-kainicacid)等。等。v常见海洋肽类化合物有直链肽、环肽等。常见海洋肽类化合物有直链肽、环肽等。v如如dolastatin10海洋天然药物第26页v又如环肽又如环肽kahalalide Fkahalalide F对结核杆菌又极高抑对结核杆菌又极高抑制活性。制活性。海洋天然药物第27页第五节第五节 C15C15乙酸原化合物乙酸原化合物v由乙酸乙酯或乙酰辅酶由乙酸乙酯或乙酰辅酶A A生物合成。生物合成。v截至当前海洋生物中发觉该类化合物主要为非截至当前海洋生物中发觉该类化合物主要为非萜类萜类C15C15乙酸原化合物。乙酸原化合物。v结构比较简单，往往含有结构比较简单，往往含有O O或其它卤素元素。或其它卤素元素。v有直链型和环状之分。如：有直链型和环状之分。如：直链型直链型海洋天然药物第28页bisezakyneB环环氧氧化化合合物物海洋天然药物第29页第六节第六节前列腺素类似物前列腺素类似物v前列腺素是一类生理活性很强化合物。前列腺素是一类生理活性很强化合物。v取得较大量前列腺素十分困难。取得较大量前列腺素十分困难。v从海洋生物中寻找前列腺素资源，是各国科学从海洋生物中寻找前列腺素资源，是各国科学家广泛关注问题。家广泛关注问题。v1969年年Weiheimer从佛罗里达柳珊瑚从佛罗里达柳珊瑚(Plexaurahomommalla)中首次分离得到前列腺类似物中首次分离得到前列腺类似物15R-PGA2，这一发觉在世界上引发广泛注意。，这一发觉在世界上引发广泛注意。v从海洋生物中分离得到前列腺素类化合物，出从海洋生物中分离得到前列腺素类化合物，出含有前列腺素样活性外，往往还含有一些特殊含有前列腺素样活性外，往往还含有一些特殊生物活性，如抗肿瘤作用等。生物活性，如抗肿瘤作用等。海洋天然药物第30页15R-PGA2:Punaglandin,含有抗肿瘤活性含有抗肿瘤活性海洋天然药物第31页第七节第七节海洋天然产物研究实例海洋天然产物研究实例v红树海鞘红树海鞘(Ecteinascidia turbinata)抗肿瘤抗肿瘤活性成份研究。活性成份研究。v美国美国UniversityofIllinois.v1972-1996(fromcrudeextractstototalsynthesis).海洋天然药物第32页