消化道药物专题知识讲座专家讲座.pptx

第五章第五章 消化系统药品消化系统药品 Digestive System Agents消化道药物专题知识讲座第1页依据临床治疗目标，消化系统药品可分为：依据临床治疗目标，消化系统药品可分为：抗溃疡药抗溃疡药止吐药和催吐药止吐药和催吐药促动力药促动力药 肝胆疾病辅助治疗药品肝胆疾病辅助治疗药品消化道药物专题知识讲座第2页第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Anti-ulcer Agents)发病原因：发病原因：1、消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，、消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液消化作用引发胃粘膜损伤。是由胃液消化作用引发胃粘膜损伤。2、发生溃疡基本原因：胃酸分泌过多，胃粘、发生溃疡基本原因：胃酸分泌过多，胃粘膜抵抗力下降，或二者兼而有之。膜抵抗力下降，或二者兼而有之。溃疡溃疡非溃非溃疡疡消化道药物专题知识讲座第3页三联疗法三联疗法抗生素抗生素制酸剂制酸剂 粘膜保护剂粘膜保护剂消化道药物专题知识讲座第4页胃壁细胞分泌胃酸过程：胃壁细胞分泌胃酸过程：ss消化道药物专题知识讲座第5页依据胃酸分泌机制：依据胃酸分泌机制：1、抗胆碱能药、抗胆碱能药2、H2-受体拮抗剂受体拮抗剂3、抗胃泌素药、抗胃泌素药4、质子泵抑制剂、质子泵抑制剂5、中和过量胃酸抗酸药、中和过量胃酸抗酸药消化道药物专题知识讲座第6页 H2-受体拮抗剂受体拮抗剂一、药品发展一、药品发展*消化道药物专题知识讲座第7页法莫替丁法莫替丁尼扎替丁尼扎替丁NHSCH3CH3NONHCH3NO2雷尼替丁雷尼替丁呋喃类呋喃类噻唑类噻唑类消化道药物专题知识讲座第8页H2-受体拮抗剂受体拮抗剂咪唑类（第一代）：咪唑类（第一代）：呋喃类（第二代）呋喃类（第二代）：噻唑类（第三代）噻唑类（第三代）：西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁 尼扎替丁尼扎替丁消化道药物专题知识讲座第9页二、构效关系：二、构效关系：1 2 3 NHSCH3CH3NONHCH3NO2碱性芳杂环或碱性芳杂环或碱性基团取代碱性基团取代芳杂环芳杂环中间为易绕曲中间为易绕曲四原子链四原子链平面平面“脒脒脲基团脲基团”消化道药物专题知识讲座第10页三、代表药品：三、代表药品：西咪替丁西咪替丁 Cimetidine 第一个上市第一个上市H2-受体拮抗剂，一问世很受体拮抗剂，一问世很快就成为治疗溃疡病快就成为治疗溃疡病首选药品首选药品。消化道药物专题知识讲座第11页性质性质：1.呈弱碱性，稀矿酸中溶解；呈弱碱性，稀矿酸中溶解；2.氰基在盐酸中水解生成胍；氰基在盐酸中水解生成胍；3.Cu2+结合生成兰灰色沉淀；结合生成兰灰色沉淀；4.经灼热，放出经灼热，放出HS气体，使醋酸铅试纸显黑色。气体，使醋酸铅试纸显黑色。副作用：副作用：与雌激素受体有亲和作用，长久应用男子乳腺与雌激素受体有亲和作用，长久应用男子乳腺发育，阳痿；女性溢乳。同时与其它药品适用时发育，阳痿；女性溢乳。同时与其它药品适用时影响其它药品代谢。影响其它药品代谢。消化道药物专题知识讲座第12页合成：合成：消化道药物专题知识讲座第13页雷尼替丁雷尼替丁 Ranitidine结构特点：结构特点：呋喃环代替了咪唑环呋喃环代替了咪唑环第二个上市第二个上市H2-受体拮抗剂受体拮抗剂消化道药物专题知识讲座第14页优点：优点：1.高效，速效，长期有效。高效，速效，长期有效。2.副作用小，无抗雄性激素作用。副作用小，无抗雄性激素作用。理化性质：理化性质：本品经灼热，产生硫化氢气体，能使湿润本品经灼热，产生硫化氢气体，能使湿润醋酸铅试纸显黑色。醋酸铅试纸显黑色。消化道药物专题知识讲座第15页 H+K+-ATP酶酶分布胃壁细胞表层，含有排出分布胃壁细胞表层，含有排出氢离子、氯离子、重吸收钾离子作用。表现为氢离子、氯离子、重吸收钾离子作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高胃酸。这种作用是不向胃腔直接分泌浓度很高胃酸。这种作用是不断循环进行，所以断循环进行，所以H+K+-ATP酶又称为质子泵。酶又称为质子泵。质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H2受受体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸最终共同通道最终共同通道H+K+-ATP酶，与兴奋胃酸分酶，与兴奋胃酸分泌类型、路径无关，能够治疗各种原因引发泌类型、路径无关，能够治疗各种原因引发消化性溃疡。消化性溃疡。而且作用最强、选择性高，副作用而且作用最强、选择性高，副作用小。小。质子泵抑制剂质子泵抑制剂消化道药物专题知识讲座第16页一、药品发展一、药品发展消化道药物专题知识讲座第17页二、代表药品二、代表药品：奥美拉唑奥美拉唑 Omeprazole结构特点：结构特点：苯并咪唑苯并咪唑吡啶环吡啶环 亚磺酰基，亚磺酰基，S有旋光性有旋光性消化道药物专题知识讲座第18页理化性质：理化性质：1.弱碱性弱碱性2.弱酸性弱酸性3.水溶液不稳定，对强酸不稳定。水溶液不稳定，对强酸不稳定。消化道药物专题知识讲座第19页作用机制：作用机制：奥美拉唑奥美拉唑H+螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸次磺酰胺次磺酰胺HS E次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸HS E次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸H+HS E次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸消化道药物专题知识讲座第20页结构改造：结构改造：兰索拉唑兰索拉唑1.泮托拉唑泮托拉唑2.均为不均为不可逆质可逆质子泵抑子泵抑制剂，制剂，该类药该类药物不易物不易长久连长久连续使用。续使用。3.Why消化道药物专题知识讲座第21页可逆质子泵抑制剂研发：可逆质子泵抑制剂研发：SCH32651SK&F96067消化道药物专题知识讲座第22页 已发觉一些化合物与已发觉一些化合物与H+/K+-ATP酶上钾离酶上钾离子高亲和性部位作用，而抑制酶活性。因为子高亲和性部位作用，而抑制酶活性。因为该类化合物与酶结合不一样该类化合物与酶结合不一样Omeprazole类二类二硫键结合，对酸抑制作用可逆，称为可逆质硫键结合，对酸抑制作用可逆，称为可逆质子泵抑制剂。子泵抑制剂。消化道药物专题知识讲座第23页 第二节第二节 止吐药止吐药(antiemetic)抗组胺受体止吐药抗组胺受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药抗多巴胺受体止吐药抗多巴胺受体止吐药5HT3受体拮抗剂受体拮抗剂副作用较大副作用较大消化道药物专题知识讲座第24页昂丹司琼昂丹司琼代表药品代表药品命名命名 结构特点结构特点:1245913-位手性碳位手性碳消化道药物专题知识讲座第26页合成路线合成路线消化道药物专题知识讲座第27页合成路线合成路线消化道药物专题知识讲座第28页Mannich反应（氨甲基化反应）反应（氨甲基化反应）含有活泼含有活泼H化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进行缩合，活泼化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进行缩合，活泼H被氨甲基取代反应，叫被氨甲基取代反应，叫Mannich反应。生成反应产物称为反应。生成反应产物称为Mannich碱。碱。消化道药物专题知识讲座第29页Mannich反应在有机合成中用途反应在有机合成中用途1、合成氨甲基化产物、合成氨甲基化产物2、Mannich碱可作为中间体，合成用普通方法难合成碱可作为中间体，合成用普通方法难合成化合物。化合物。（1）消除反应）消除反应烯酮烯酮Mannich碱不稳定，加热后易脱胺生成烯酮。碱不稳定，加热后易脱胺生成烯酮。消化道药物专题知识讲座第30页（2）消除加成反应）消除加成反应 碳上导入其它结构碳上导入其它结构烯酮与活泼亚甲基化合物进行烯酮与活泼亚甲基化合物进行Michael加成。加成。（3）氢解反应）氢解反应比原有反应物多一个碳产物比原有反应物多一个碳产物消化道药物专题知识讲座第31页（4）置换反应）置换反应可被强亲核试剂置换可被强亲核试剂置换消化道药物专题知识讲座第32页其它止吐药其它止吐药n盐酸地芬尼多盐酸地芬尼多 命名命名 1消化道药物专题知识讲座第33页n合成合成消化道药物专题知识讲座第34页n合成合成消化道药物专题知识讲座第35页格氏反应格氏反应1、格氏试剂、格氏试剂有机卤代烃与金属有机卤代烃与金属Mg在无水乙醚中可生成在无水乙醚中可生成有机镁化合物。有机镁化合物。3、格氏反应机理、格氏反应机理2、格氏反应：指格氏试剂与醛、酮、酯等加成反应。、格氏反应：指格氏试剂与醛、酮、酯等加成反应。消化道药物专题知识讲座第36页格氏反应应用格氏反应应用（1）甲醛）甲醛伯醇伯醇（2）醛或甲酸酯）醛或甲酸酯仲醇仲醇（3）酮或酯）酮或酯叔醇叔醇消化道药物专题知识讲座第37页马来酸硫乙拉嗪马来酸硫乙拉嗪消化道药物专题知识讲座第38页第三节第三节 促动力药促动力药 (prokinetics)早期：甲氧氯普胺（多巴胺早期：甲氧氯普胺（多巴胺D2受体拮抗剂）受体拮抗剂）多潘立酮（外周多巴胺多潘立酮（外周多巴胺D2受体拮抗剂）受体拮抗剂）发展：比利类，如西沙比利发展：比利类，如西沙比利消化道药物专题知识讲座第39页甲氧氯普胺甲氧氯普胺12451命名命名性质：性质：（1）显色反应）显色反应（2）重氮化偶合反应）重氮化偶合反应代表药品代表药品消化道药物专题知识讲座第40页n多潘立酮（又名吗丁啉）多潘立酮（又名吗丁啉）（1）对胃肠道多巴胺）对胃肠道多巴胺D2选择性高；选择性高；（2）极性较大，不能经过血脑屏障，无锥体外）极性较大，不能经过血脑屏障，无锥体外系系 副反应；副反应；缺点缺点：产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘：产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘 发作等，但停顿服药后，发作等，但停顿服药后，副作用消失。副作用消失。优点：优点：消化道药物专题知识讲座第41页总结总结n组胺组胺H2受体拮抗剂：分类；构效关系；西咪替丁受体拮抗剂：分类；构效关系；西咪替丁结构、性质、合成。结构、性质、合成。n质子泵抑制剂：奥美拉唑前药；作用机制。质子泵抑制剂：奥美拉唑前药；作用机制。n止吐药：昂丹司琼结构特点、合成；盐酸地芬尼止吐药：昂丹司琼结构特点、合成；盐酸地芬尼多命名、合成路线。多命名、合成路线。n促动力药：代表药品；作用机制；甲氧氯普胺性促动力药：代表药品；作用机制；甲氧氯普胺性质。质。消化道药物专题知识讲座第42页