溶出度研究及标准制定.pptx

溶出度研究及标准制订溶出度研究及标准制订 服务社会 营造健康溶出度研究及标准制定第1页服务社会 营造健康2溶出度溶出度溶出度溶出度1234基本概念及溶基本概念及溶出参数选择出参数选择溶出溶出曲线及曲线及f2因子因子验证及标准制订验证及标准制订 新医药政策新医药政策 溶出度研究及标准制定第2页服务社会 营造健康31.1基本概念基本概念概念平衡解度平衡解度检测方法检测方法溶出介质溶出介质溶出度（溶出度（Dissolution rate）也称溶出速率，是指在要求溶剂和条件下，药品从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出速度和程度。释放度系指药品从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在要求条件下释放速率和程度。该试验不但含有为建立体内外相关性而设置宗旨，且该试验不但含有为建立体内外相关性而设置宗旨，且还已成为证实药品体内释放特征一个简单、廉价而不还已成为证实药品体内释放特征一个简单、廉价而不失严谨试验室检测方法。同时，在评定不一样起源同失严谨试验室检测方法。同时，在评定不一样起源同一制剂内在品质差异性方面发挥出主要作用。一制剂内在品质差异性方面发挥出主要作用。溶出度研究及标准制定第3页服务社会 营造健康4消化道Tablet头部抵达作用部位心脏崩解 溶 液溶出进入血液循环溶出度研究及标准制定第4页服务社会 营造健康51.2溶出溶出参数参数选择参数药品pKa值、放宽参数900ml人体消化道内体液总体积UV or HPLC桨法/50转、转篮法/100转1.原料药影响原料药影响5.检测方法检测方法2.溶出溶出方法方法3.溶出体积溶出体积4.转速选择转速选择溶出度研究及标准制定第5页1）对于原料于原料药和和辅料相关性料相关性质研究研究参数原料药直接做溶出度试验（考查以上各参数）2原料药在各pH值溶出介质中溶解度1345pKa值或其它常数测定，以及药品成盐形式粒径分布及比表面积对溶出度影响 （应注意是“粒径并非越小越好”！）多晶型药品（有效晶型及形状）、各晶型溶解性溶出度研究及标准制定第6页平衡溶解度平衡溶解度参数预示作用预示作用概念概念其它情况其它情况原料原料 pH 18，37恒温过夜，使溶液到达过恒温过夜，使溶液到达过饱和状态饱和状态；HPLC含量方法检测，对照品采取含量方法检测，对照品采取适当溶剂适当溶剂使之使之溶解溶解完全，性质稳定。完全，性质稳定。当出现主成份在某当出现主成份在某pH值介质中极不稳定、溶解后值介质中极不稳定、溶解后即快速分解，无法测定情况，则该介质溶解度可即快速分解，无法测定情况，则该介质溶解度可不测定，其溶出曲线亦可免做。不测定，其溶出曲线亦可免做。pH值溶解度几近一致，由此可预测多条溶出曲线值溶解度几近一致，由此可预测多条溶出曲线应重合应重合；如曲线上有陡峭改变、甚至是有数量级差异，则如曲线上有陡峭改变、甚至是有数量级差异，则可预测揭示多条溶出曲线必会有所可预测揭示多条溶出曲线必会有所差异，差异，最低那最低那条条曲线一定曲线一定是溶解度最低是溶解度最低pH值值介质。介质。溶出度研究及标准制定第7页漏槽条件是指药品所处释放介质浓度远小于其饱和浓度，生理学解释为药品在体内被快速吸收，制剂体外包含释放度等测定需要模仿体内生理条件，满足药品溶解-吸收过程，漏槽条件起到了修正作用，普通释放介质体积为药品饱和溶液所需介质体积37倍。漏槽条件即做溶出最正确条件。最正确漏槽条件漏槽条件参数溶出度研究及标准制定第8页 在该介质中最终溶出量应达85%以上，且最能反应工艺改变、偏差那个介质（用于处方变更、生产场地变更、工艺中关键参数控）。依据体内吸收部位pH值环境药品溶解度对pH值敏感性 药品稳定性来选择介质pH值pHpH值选择依据值选择依据选择目标选择目标溶出介溶出介质选择参数溶出度研究及标准制定第9页2）溶出方法溶出方法选择参数各国药典中都有收载这各国药典中都有收载这2 种装置，其原理是基于搅拌或旋转强制介种装置，其原理是基于搅拌或旋转强制介质产生对流，使得药品在介质中溶出。质产生对流，使得药品在介质中溶出。药典收录测定方法收录测定方法中 国转篮法、桨法、小杯法（100250ml）美 国转篮法、桨法、流池法、往复筒法、圆筒法、桨碟法、往复架法英 国欧 洲转篮法、桨法、桨碟法、流池法日 本转篮法、桨法、流池法溶出度研究及标准制定第10页转篮法法参数优点优点应用广泛装置简单、成熟 缺点缺点制剂在篮中位置对测定有影响篮下流体力学死区逸出气体对测定有影响粘性物质易堵塞网孔自动化比较困难溶出度研究及标准制定第11页桨法法参数优点优点应用广泛，适用性强易于自动化易于自动化缺点缺点制剂在杯中位置对测定有影响流体动力学复杂，制剂在杯中位置（下沉或漂浮）影响药品溶出桨底易形成“锥形堆积”漂浮制剂不适用漂浮制剂不适用对搅拌桨和溶出杯几何尺寸精度要求较高，搅拌轴方向微小改变会引发溶出结果显著偏离溶出度研究及标准制定第12页3）溶出体溶出体积选择参数900ml or 1000ml01 溶出杯大小为1000ml,，加900ml溶出介质，与人体消化道内体液总体积较为靠近。1000ml为方便计算。500ml02 可能考虑小规格制剂或方便计算，加入介质体积往往决定制剂溶出样品供试浓度。溶出度研究及标准制定第13页4）溶出溶出转速速选择参数TEXTTEXTTEXT区区分力分力 蠕蠕动强度动强度对于片剂，提议采取桨板法/50转；对于胶囊剂、提议采取转篮法/100转（如采取桨板法、提议采取沉降蓝），系因人们通常认为这二者机械强度相当，并与中老年人体内蠕动强度基并与中老年人体内蠕动强度基本一致。本一致。除非特指或特殊制剂，不提议采取更慢转速。不能随意采取高于50转速，因为这将极大地弱化对不一样制剂极大地弱化对不一样制剂/处处方溶出行为区分力方溶出行为区分力。机械参数选择一定要含有区分力。如设定得宽松（如桨板法/100转、加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂），则于体内评价可能就会失去意义，建立不起体内外相关性，也无法评价生物等效性了！溶出度研究及标准制定第14页准则 在介质中结束时间点溶出量仍达不到普通制剂90%、缓控释制剂85%时，则可酌情放宽溶出度试验参数。程度 首先采取添加表面活性剂方式，添加浓度以0.01为起点、不提议采取3.0%以上浓度。如仍未果，则适当增加转速。注意事项 不允许添加有机溶剂、因为这将严重背离体内外相关性标准，同时大大降低区分效应。试验参数放宽溶出度研究及标准制定第15页5）溶出溶出检测方法确方法确实定（定（HPLC）参数准确性好 因为国产辅料在紫外处有吸收品种较多，造成紫外法测定时、经常会出现溶出度均值高出含量10%50%情况。同时，因为原研参比制剂辅料普通无法取得，故辅料对测定结果干扰更将无法评价，但绝大部分辅料皆属惰性、在反相色谱柱上不会出峰，即便出峰保留时间也较短，故皆不会干扰主成份测定。线性范围广线性范围宽，样品均可直接进样测定，且伴随自动进样设备普及，省略掉紫外测定吸收度值需在0.200.80、样品必须经稀释繁琐步骤，大大提升了工作效率。溶出度研究及标准制定第16页2溶出曲溶出曲线比较溶出溶出曲线曲线：溶溶出曲线能够看成是由含有其本身溶出特征不一样时间溶出曲线能够看成是由含有其本身溶出特征不一样时间溶出量组成出量组成集合，能反应该制剂在某个时段内溶出规律。集合，能反应该制剂在某个时段内溶出规律。溶出度研究及标准制定第17页2溶出曲溶出曲线比较测定目定目标有参比制有参比制剂？参考参比参考参比制制剂测定固有溶出速率、定固有溶出速率、渗透性，渗透性，设计预期期溶出曲溶出曲线确定方法与条件确定方法与条件确定取确定取样点数，点数，时间与溶出程度与溶出程度比比较溶出溶出曲曲线体内外相体内外相关性关性确定溶出度目确定溶出度目标仿制：与被仿制药一致创制：明确期望溶出速率抢救、抗生素：快速溶出降血压、降糖：中低速慢病：慢速，恒速确定溶出条件确定溶出条件仿制：与被仿制药标准一致创制：研究选择方法：溶出条件、介质、含量测定方法结果分析果分析仿制：溶出曲线比较创制：确定取样点数，取样时间与溶出程度，进行体内外相关研究溶出度研究及标准制定第18页2.1溶出曲溶出曲线相同性比相同性比较比较必要性必要性参比制剂参比制剂溶出点选择溶出点选择 日本、世界卫生组织、美国与欧盟仿制药申报要求最少四条溶出曲线与原研制剂一致。我国关于CTD资料申报资料提交要求征求意见通知 中明确要求“需进行多溶出介质中需进行多溶出介质中比对研究比对研究”。因为我国绝大多数药品皆为仿制药，故在进行其内在质量评价时，一定要明确是与一定要明确是与原研制剂相比较，且溶原研制剂相比较，且溶出曲线比对应是以原研出曲线比对应是以原研制剂为制剂为“蓝本蓝本”进行进行。所以，试验所以，试验前一定要取前一定要取得原研制剂，以其作为得原研制剂，以其作为参比制剂进行测定。参比制剂进行测定。溶出曲线取样点取样时间点除 0 时外，最少有 3 个。每个处方样品最少采取 12 个剂量单位计算时药品溶出到达 85%以上时间点只能选取一个 从第 2 个时间点至最终 1 个时间点溶出结果变变异异系系数数应应小小于于10%第第一一点点应应小小于于20%。溶出度研究及标准制定第19页2.2相同性比相同性比较方法界定方法界定比较参比制剂参比制剂1515分钟溶出量达分钟溶出量达85%85%以上以上 无需采取f1和f2因子比较。仿制制剂在15分钟内平均溶出率也达85%以上；或是15分钟时，试验制剂与参比制剂平均溶出率差在15%范围内。参比制剂在参比制剂在3030分钟后达分钟后达85%85%以上时以上时采取f1和f2因子比较法。参比制剂在参比制剂在15301530分钟内分钟内溶出量达溶出量达85%85%以上时以上时 采取f2因子比较时，比较5或10、15、30分钟三个时间点；对应于参比制剂平均溶出率分别为60和85两个时间点，二者平均溶出量差均在15%范围内。溶出度研究及标准制定第20页2.3溶出曲溶出曲线及及F2因子因子比较 Rt为参比样品（或变更前样品）在为参比样品（或变更前样品）在t时刻溶出度值，时刻溶出度值，Tt为试验批次为试验批次（变更后样品）在（变更后样品）在t时刻溶出度值时刻溶出度值。差异因子（差异因子（f1）相同因子（相同因子（f2）溶出度研究及标准制定第21页判定判定标准准比较 f1因子应介于015；f2因子应最少大于50。若若直观预计，各时间点差异在直观预计，各时间点差异在10%或或5%以内，则可基以内，则可基本断定本断定2因子大于因子大于50。溶出度研究及标准制定第22页3溶出溶出验证验证溶出方法溶出方法溶出方法溶出方法学验证学验证学验证学验证BB确定溶出条件确定溶出条件不一样介质溶液稳定性不一样介质溶液稳定性滤膜吸附验证滤膜吸附验证溶出转速选择溶出转速选择多介质工作曲线测多介质工作曲线测定定多介质回收率多介质回收率AAF FE EDDC C溶出度研究及标准制定第23页3.1滤膜吸附膜吸附验证验证 对滤膜进行预处理：可将滤膜在沸水中煮沸1h，或加大初滤液体积等。直接采取离心方式。处理方式产生原因 滤膜与药品间有一个吸附饱和过程，即滤膜只有吸附到一定量之后，方能到达饱和、不再吸附。原料药经微粉化处理后粒径变小，比表面能变大，静电吸附能力增强，故与滤膜吸附作用显著。验证方法 选取不一样材料滤膜；舍去不一样体积初滤液后测定，观察响应值改变；不过滤，直接采取高速离心，取上清液测定，常以此结果为100%溶出。溶出度研究及标准制定第24页3.2溶出溶出检测方法方法验证验证125346进样精密度进样精密度色谱条件确实定考查溶出介质、空白辅料对溶出度测定是否有干扰专属性专属性目标 介质下，数据共用方法学验证线性数据线性和范围溶液稳定性回收率回收率溶出度研究及标准制定第25页3.3溶出行溶出行为研究研究验证溶出行为学研究溶出行为学研究1.溶出均一性：取某一批号样品6片，比较各片在同一取样点累积溶出度差异。2.溶出曲线比较：比较同规格自制片与参比片在不一样介质中溶出情况比较。3.自制制剂溶出曲线比较：比较同规格不一样批号样品溶出情况差异。溶出度研究及标准制定第26页关于溶出介关于溶出介质选择思索？思索？疑问思索一在一些特殊情况下，溶出介质能够含有程度低于5%有机相，请问优先选择什么样有机相适当？思索二胶囊或者含有明胶包衣片剂，在体内会产生交联形成交联角质层，使药品不易溶出，请问对溶出介质采取何种办法可消除或降低此影响？溶出度研究及标准制定第27页4年第3号通告通告1432BCS药品吸收限速步骤，可能不含有好体内外相关性，吸收程度取决于溶出速率与肠转运速率之比.高溶解性低渗透性药品制备口服制剂比较困难低溶解性低渗透性药品 溶出是药品吸收限速步骤，有可能建立很好体内外相关性。低溶解性高渗透性药品在适当溶出度试验条件下，15 分钟溶出度大于85%时，可认为药品制剂生物利用度不受溶出行为限制，即制剂行为与溶液相同。在这种情况下，胃排空速度是药品吸收限速步骤。高溶解性高渗透性药品该分类标准可作为制订体外溶出度质量标准依据，也可该分类标准可作为制订体外溶出度质量标准依据，也可用于预测能否建立良好体内用于预测能否建立良好体内-体外相关性（体外相关性（IVIVC）。）。溶出度研究及标准制定第28页4.1溶出方法与介溶出方法与介质通告溶溶出方法出方法 通常应选取中国药典收载方法，如篮法和桨法，必要时可采取往复筒法或流通池法进行体外溶出度试验。溶出介质溶出介质 尽可能不采取水作为溶出介质，因为其因为其pH值和表面张力可能随水值和表面张力可能随水起起源不一样而不一样，且在试验过程中也可能因为药品、辅料影响而有所改变。源不一样而不一样，且在试验过程中也可能因为药品、辅料影响而有所改变。对于不溶于水或难溶于水药品，可考虑在溶出介质中加入十二烷基硫酸钠或其它适当表面活性剂，但需充分论证加入必要性和加入量合理性。另外，因为表因为表面活性剂质量可能存在显著差异，应注意不一样质量表面活性剂对试验结果带面活性剂质量可能存在显著差异，应注意不一样质量表面活性剂对试验结果带来显著影响。来显著影响。使用标准化或高纯度表面活性剂可防止上述影响。不提议在溶出介质中使用有机溶剂。溶出度研究及标准制定第29页4.2年第年第3号通告号通告通告一致性 普通仿制药溶出度标准应与参比制剂一致。假如仿制药溶出度与参比制剂存在本质差异，但证实体内生物等效后，该仿制药也可建立不一样于参比制剂溶出度标准2仿制药溶出标准建立13数据依据应依据可接收生物等效性试验用样品溶出数据，确定溶出度标准。效期建立了药品溶出度标准后，药品在使用期内均应符合该标准。溶出度研究及标准制定第30页4.3食食药监办药化管函化管函 663号号通告立案审核起源数量对比研究经过立案或审核确定参比制剂，由企业自行购置，并对参比制剂开展研究。参比制剂应有正当或明确起源，其批次和数量应满足企业仿制药质量一致性评价研究及药品检验机构检验复核需求。企业应对参比制剂和仿制药开展全方面对比研究。（溶出、稳定性）参比制剂比对研究溶出度研究及标准制定第31页4.4国国发44号文件号文件通告溶溶出曲线测定时间点选择出曲线测定时间点选择取样时间点可为5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分钟，今后每隔1小时进行测定。溶出曲线考查截止时间点选择：连续两点溶出量均达85%以上，且差值在5%以内；在酸性溶出介质(pH1.03.0)中考查时间不超出2小时，在其它各pH值溶出介质中考查时间不超出6小时。溶出条件优化溶出条件优化 在截止时间内，药品在全部溶出介质中平均溶出量均达不到85%时，可优化溶出条件，直至出现一个溶出介质到达85%以上。优化次序为提升转速，优化次序为提升转速，加入适量表面活性剂、酶等添加物加入适量表面活性剂、酶等添加物。表面活性剂浓度推荐在0.011.0%(W/V)范围内依次递增，特殊品种可适度增加浓度。一些特殊药品溶出介质可使用人工胃液和人工肠液。溶出方法验证溶出方法验证 方法建立后应进行必要验证，如：准确度、精密度、专属性、线性、范围和耐用性等。溶出度研究及标准制定第32页4.5仿制仿制药质量一致性量一致性评价人体生物价人体生物 等效性研究技等效性研究技术指指导标准准概念一概念一 生物利用度（Bioavailability,BA）是反应药品活性成份吸收进入体内程度和速度指标。过去出现一些因为制剂生物利用度不一样而造成不良事件，使人们认识到确有确有必要对制剂中活性成份生物利用度一致性或可重现性进行必要对制剂中活性成份生物利用度一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成份仿制产品要替换它原研验证，尤其是在含有相同活性成份仿制产品要替换它原研制剂进入临床使用时候。制剂进入临床使用时候。鉴于药品浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能到达相同药品浓度，并产生相同疗效，那么就能够药代动力学参数作为替换终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence,BE）。通告溶出度研究及标准制定第33页 溶出度成为固体制剂内在品质展现于外在表象一个“映射”与“载体”。4.5仿制仿制药质量一致性量一致性评价人体生物价人体生物 等效性研究技等效性研究技术指指导标准准通告概念二概念二 普通不提倡用体外方法来确定生物等效性，因为体外并不能完全代替体内行为，但在一些情况下，如能提供充分依据，也能够采取体外方法来证实生物等效性。依据生物药剂学分类证实属于高溶解度，高渗透性，快速溶快速溶出口服制剂能够采取体外溶出度比较研究方法验证生物等出口服制剂能够采取体外溶出度比较研究方法验证生物等效，因为该类药品溶出、吸收已经不是药品进入体内限速效，因为该类药品溶出、吸收已经不是药品进入体内限速步骤。对于难溶性但高渗透性药品，如已建立良好体内外步骤。对于难溶性但高渗透性药品，如已建立良好体内外相关关系，也可用体外溶出研究来替换体内研究。相关关系，也可用体外溶出研究来替换体内研究。溶出度研究及标准制定第34页服务社会 营造健康35谢谢聆听，期待着与您谢谢聆听，期待着与您深入交流！深入交流！溶出度研究及标准制定第35页