疾病和衰老专题知识讲座.pptx

第十四章第十四章 疾病和衰老疾病和衰老疾病和衰老专题知识讲座第1页教学要求n掌握掌握单基因病和多基因病特点；单基因病和多基因病特点；n熟悉熟悉几个常见单基因病和多基因病相关基几个常见单基因病和多基因病相关基因及分子病因；因及分子病因；衰老主要细胞分子水平特征；衰老主要细胞分子水平特征；n了解了解衰老与一些疾病关系，衰老与一些疾病关系，衰老几个学说，衰老相关基因衰老几个学说，衰老相关基因 疾病和衰老专题知识讲座第2页病因学病因学n几乎全部几乎全部疾病都伴有基因疾病都伴有基因结构结构或或表示表示异常异常n遗传性：先天原因遗传性：先天原因 基因病基因病 单基因病常染色体显性单基因病常染色体显性n 常染色体隐性常染色体隐性n 性连锁性连锁 多基因病多基因病 染色体病染色体病 常染色体病常染色体病 性染色体病性染色体病 取得性：取得性：后天原因后天原因疾病和衰老专题知识讲座第3页第一节第一节 疾病分子生物学疾病分子生物学遗传性疾病特点：遗传性疾病特点：垂直传递垂直传递生殖细胞突变生殖细胞突变终生性终生性疾病和衰老专题知识讲座第4页一、单基因病一、单基因病符合孟德尔遗传方式符合孟德尔遗传方式（一）血友病：（一）血友病：X连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病血友病血友病A：凝血因子：凝血因子VIII异常，男性发病异常，男性发病1/5000血友病血友病B：凝血因子：凝血因子IX异常，男性发病异常，男性发病1/30000血友病血友病C：凝血因子：凝血因子XI异常，犹太人异常，犹太人疾病和衰老专题知识讲座第5页凝血过程凝血过程 凝血因子、凝血因子、Ca+、磷脂、磷脂、VitKn凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 疾病和衰老专题知识讲座第6页凝血因子凝血因子FVIIInFVIII基因基因186kb、26个外显子、个外显子、25个内含子个内含子nFVIII蛋白蛋白2351个氨基酸个氨基酸nX染色体长臂末端染色体长臂末端n突变类型多：突变类型多：40%倒位倒位（重排），精子形成过程中（重排），精子形成过程中 点突变点突变，多错义突变，多错义突变，GC盒内。盒内。缺失缺失，可造成移码突变，可造成移码突变 插入插入，逆转录转座，逆转录转座dscDNA 重复重复，重复序列不稳定，重复序列不稳定疾病和衰老专题知识讲座第7页（二）假肥大型肌营养不良症（二）假肥大型肌营养不良症DMDnX连锁隐性遗传病，男性发病率连锁隐性遗传病，男性发病率1/3500n肌肉进行性萎缩无力，肌肉进行性萎缩无力，30%伴智障伴智障nDMD基因基因2400kb,79个外显子，个外显子，mRNA13794bp,50-60%缺失突变，缺失突变，1/3为新生突变，可致移码突变为新生突变，可致移码突变nDMD抗肌萎缩蛋白抗肌萎缩蛋白有有3684个氨基酸，抗肌肉萎缩，个氨基酸，抗肌肉萎缩，肌细胞骨架蛋白之一肌细胞骨架蛋白之一疾病和衰老专题知识讲座第8页二、多基因病二、多基因病n遗传原因与环境原因相互作用结果遗传原因与环境原因相互作用结果n不一定遵从孟德尔遗传规律不一定遵从孟德尔遗传规律n共显性共显性：基因没有显性、隐性之分：基因没有显性、隐性之分n微效基因微效基因：每个基因性状效应较微小：每个基因性状效应较微小n积累效应积累效应：不一样微效基因经过累加作用：不一样微效基因经过累加作用形成一个显著表型性状形成一个显著表型性状疾病和衰老专题知识讲座第9页n数量性状数量性状：多基因遗传性状，连锁变异：多基因遗传性状，连锁变异n遗传易感性遗传易感性：遗传原因决定了患病风险：遗传原因决定了患病风险n易患性易患性：遗传原因和环境原因共同决定了：遗传原因和环境原因共同决定了患病可能性患病可能性n遗传率遗传率：遗传原因（即致病基因）所起作：遗传原因（即致病基因）所起作用大小用大小n主效基因主效基因：起主要作用致病基因：起主要作用致病基因疾病和衰老专题知识讲座第10页种类n肿瘤肿瘤n免疫性疾病免疫性疾病n心血管疾病心血管疾病n代谢性疾病代谢性疾病n精神病精神病疾病和衰老专题知识讲座第11页遗传率与患病率遗传率与患病率病名病名群体发病群体发病率率%一级亲属患病一级亲属患病率率%遗传率遗传率%唇裂唇裂+腭裂腭裂0.17476脊柱裂脊柱裂0.3460精神分裂症精神分裂症0.1-0.54-880糖尿病糖尿病（青少年型）（青少年型）0.22-575原发性高血压原发性高血压4-815-3062冠心病冠心病2.5765胃溃疡胃溃疡4837支气管哮喘支气管哮喘42080强直性脊柱炎强直性脊柱炎0.27（男先证者）（男先证者）2（女先证者）（女先证者）70疾病和衰老专题知识讲座第12页（一）糖尿病(DM)n以以“三多一少三多一少”为经典临床症状，以糖代为经典临床症状，以糖代谢紊乱为主，表现为连续性高血糖，胰岛谢紊乱为主，表现为连续性高血糖，胰岛素相对或绝对不足，常伴有并发症代谢性素相对或绝对不足，常伴有并发症代谢性疾病疾病n代谢综合征，伴有脂代谢、蛋白代谢紊乱，代谢综合征，伴有脂代谢、蛋白代谢紊乱，易患冠心病、动脉粥样硬化、白内障、脂易患冠心病、动脉粥样硬化、白内障、脂肪肝、高血压、尿毒症等肪肝、高血压、尿毒症等n其它并发症：酮体中毒、下肢坏死其它并发症：酮体中毒、下肢坏死疾病和衰老专题知识讲座第13页DM-In胰岛细胞缺点、胰岛素绝对不足胰岛细胞缺点、胰岛素绝对不足n本身免疫性本身免疫性特点特点 1、酮症倾向，症状较重，三多一少显著、酮症倾向，症状较重，三多一少显著2、通常幼年发觉。亦可发觉于任何年纪，遗传率高、通常幼年发觉。亦可发觉于任何年纪，遗传率高3、血、血INS低值，低值，C 肽靠近肽靠近0，C 肽肽是是型主要诊疗指型主要诊疗指标标4、INS抗体抗体（ICA）经常阳性。）经常阳性。5、依赖、依赖INS 治疗，也会产生治疗，也会产生INS抵抗。可能抗体抵抗。可能抗体ICA越来越多。越来越多。6、占人群、占人群0.28%，占糖尿病，占糖尿病5-10%疾病和衰老专题知识讲座第14页DM-I相关基因n胰岛胰岛 细胞本身抗体细胞本身抗体ICAn胰岛素抗体胰岛素抗体IAAn人类白细胞抗原基因人类白细胞抗原基因HLA：DQ型和型和DR型。可用于预测预防型。可用于预测预防DM-IHLA-I类类 B15、B8、B18增加，增加，B7下降下降HLA-II类类DQ 、DRB变异变异疾病和衰老专题知识讲座第15页DM-IIn胰岛素抵抗为胰岛素抵抗为主，胰岛素绝对或相对不足主，胰岛素绝对或相对不足特点：特点：1、常、常40岁后发病。亦可发觉于任何年纪。遗传倾向显岁后发病。亦可发觉于任何年纪。遗传倾向显著著2、症状较轻或缺如，通常逐步发病。、症状较轻或缺如，通常逐步发病。3、多见、多见 于肥胖者，肥胖率远高于于肥胖者，肥胖率远高于型型4、无或少酮症倾向，除非在严重激发状态，如感染、无或少酮症倾向，除非在严重激发状态，如感染、心肌梗塞时）心肌梗塞时）5、血、血INS水平多数不低于正常，水平多数不低于正常，C肽不低，血脂常偏高肽不低，血脂常偏高6、INS抵抗为其集中表现、是中心步骤抵抗为其集中表现、是中心步骤7、占人群、占人群2.5%，占糖尿病，占糖尿病80-95%，我国，我国3多多千万。全千万。全球约一亿，人口球约一亿，人口5%疾病和衰老专题知识讲座第16页DM-II相关基因表型不均一，主效基因不明表型不均一，主效基因不明n胰岛素及其受体相关基因胰岛素及其受体相关基因n信号转导相关基因信号转导相关基因n其它糖代谢调整激素相关基因：升血糖激素基其它糖代谢调整激素相关基因：升血糖激素基因因n糖转运及相关基因糖转运及相关基因n糖代谢相关基因：葡萄糖激酶、糖原合酶等糖代谢相关基因：葡萄糖激酶、糖原合酶等n脂代谢相关基因脂代谢相关基因疾病和衰老专题知识讲座第17页胰岛素基因PBCCAe1e2e3i1i2疾病和衰老专题知识讲座第18页胰岛素受体基因胰岛素受体基因n膜糖蛋白膜糖蛋白n 亚基与亚基与INS结合，结合，亚基有蛋白酪氨酸激酶亚基有蛋白酪氨酸激酶活性活性疾病和衰老专题知识讲座第19页胰岛素信号转导（酪氨酸激酶路径）胰岛素信号转导（酪氨酸激酶路径）胰岛素胰岛素 结合受体结合受体 激活受体酪氨激活受体酪氨酸激酶活性酸激酶活性 激活激活IRS-1 结合结合GRB 结合结合Sos 激活激活Ras 结合结合Raf-1 激活激活MEK（磷酸化）（磷酸化）激活激活ERK 激激活转录因子活转录因子EIK1 糖原合成、葡萄糖分解关键酶表示糖原合成、葡萄糖分解关键酶表示 脂肪合成、胆固醇合成关键酶表示脂肪合成、胆固醇合成关键酶表示 使血糖下降使血糖下降,脂肪胆固醇合成脂肪胆固醇合成疾病和衰老专题知识讲座第20页疾病和衰老专题知识讲座第21页疾病和衰老专题知识讲座第22页疾病和衰老专题知识讲座第23页疾病和衰老专题知识讲座第24页疾病和衰老专题知识讲座第25页片疾病和衰老专题知识讲座第26页疾病和衰老专题知识讲座第27页代谢酶基因变异血糖血糖食物中糖食物中糖肝糖原分肝糖原分解解 非糖物质非糖物质CO2+H2O+能量能量合成肝糖合成肝糖原原 肌糖原肌糖原尿糖尿糖脂肪、核糖、脂肪、核糖、氨基酸等氨基酸等+疾病和衰老专题知识讲座第28页脂肪酸脂肪酸酮体酮体胆固醇胆固醇磷脂磷脂胆碱、鞘氨醇胆碱、鞘氨醇脂类脂类磷酸甘油磷酸甘油脂肪脂肪胆固胆固醇酯醇酯 草酰乙酸草酰乙酸 柠檬酸柠檬酸 延胡索酸延胡索酸 异异 柠檬酸柠檬酸 琥珀酰辅酶琥珀酰辅酶A A 酮戊二酸酮戊二酸5 5磷酸磷酸核糖核糖乳酸乳酸 葡萄糖葡萄糖 糖原糖原6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖6-磷酸果糖磷酸果糖3-磷酸甘油醛磷酸甘油醛3-磷酸甘油酸磷酸甘油酸磷酸烯醇式丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸 丙酮酸丙酮酸 乙酰辅酶乙酰辅酶A 糖类糖类疾病和衰老专题知识讲座第29页药品对生理功效调控分子模式 神经神经 内分泌内分泌 免疫免疫 药品药品分子分子 结构结构 DNA RNA Pr 数量数量 细胞细胞 代谢（系列化学改变）代谢（系列化学改变）生物效应生物效应 病、证病、证 生理功效改变生理功效改变信信号号转转导导基因表示基因表示NEI网络蛋白降解蛋白降解异异常常疾病和衰老专题知识讲座第30页n特殊型糖尿病特殊型糖尿病n妊娠型糖尿病妊娠型糖尿病疾病和衰老专题知识讲座第31页（二）高血压病1、单基因遗传性高血压、单基因遗传性高血压1）糖皮质激素可矫正醛固酮增多症）糖皮质激素可矫正醛固酮增多症GRA特点：特点：高醛固酮高醛固酮、低肾素、盐敏感、低肾素、盐敏感病因：病因：醛固酮合成酶基因醛固酮合成酶基因突变，突变，与与11-羟化酶羟化酶融合融合，调控区为调控区为11-羟化酶基因调控区，羟化酶基因调控区，表示表示异常高，且不受肾素、血管担心素调整，只受异常高，且不受肾素、血管担心素调整，只受促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素ACTH调整，调整，ACTH受糖皮受糖皮质激素抑制。质激素抑制。疾病和衰老专题知识讲座第32页2）盐皮质激素增多症）盐皮质激素增多症AME特点：高皮质醇、低醛固酮、低肾素、盐敏感特点：高皮质醇、低醛固酮、低肾素、盐敏感病因：病因：11-羟固醇脱氢酶羟固醇脱氢酶基因基因表示异常，皮质表示异常，皮质醇不能转化为皮质酮，皮质醇醇不能转化为皮质酮，皮质醇，皮质酮皮质酮，能，能激活非选择性盐皮质激素受体激活非选择性盐皮质激素受体(皮质酮不能皮质酮不能)疾病和衰老专题知识讲座第33页肾素血管担心素系统疾病和衰老专题知识讲座第34页2、原发性高血压、原发性高血压内皮素内皮素ET：最强和持久缩血管肽、：最强和持久缩血管肽、心肌心肌收缩、平滑肌增收缩、平滑肌增 生生内皮素转换酶内皮素转换酶：前内皮素：前内皮素内皮素，内皮素，致致钠潴留钠潴留肾素肾素、血管担心素、血管担心素 血管担心素转换酶血管担心素转换酶eNO合酶合酶：舒张血管，抑制平滑肌增：舒张血管，抑制平滑肌增 生生心钠素和心钠素受体心钠素和心钠素受体：利钠利尿，舒张血管：利钠利尿，舒张血管离子通道蛋白离子通道蛋白血管重构、水钠潴留，心输出量血管重构、水钠潴留，心输出量高血压高血压疾病和衰老专题知识讲座第35页高脂蛋白血症高脂蛋白血症病因：病因：载脂蛋白载脂蛋白及其及其受体受体基因变异基因变异nAPOB家族性家族性apoB-100缺点症：缺点症：与与LDL受体亲和力下降受体亲和力下降nAPOE家族性家族性III型高脂蛋白血症（家族性高型高脂蛋白血症（家族性高-脂蛋白血症）：脂蛋白血症）：不能与不能与CM残体受体、残体受体、LDL受体结合受体结合nAPOC-II不能激活不能激活LPL疾病和衰老专题知识讲座第36页VLDL、IDL、LDL代谢代谢n脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶 LPL LPL 肝、脂肪细胞等肝、脂肪细胞等合成合成三酰甘油三酰甘油磷脂磷脂胆固醇、酯胆固醇、酯HDL IDLIDL胆固醇酯胆固醇酯磷脂磷脂 三酰甘油三酰甘油B100E LDLLDL胆固醇酯胆固醇酯B100B100三酰甘油三酰甘油 磷脂磷脂 胆固醇酯胆固醇酯 新生新生VLDLVLDLE肝肝肝肝LDL受体受体三酰甘油三酰甘油 磷脂磷脂 胆固醇酯胆固醇酯成熟成熟VLDLVLDLB100C、E疾病和衰老专题知识讲座第37页CM代谢代谢吸收吸收 脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶 LPL LPL 小肠黏膜细胞小肠黏膜细胞合成合成三酰甘油三酰甘油 (90%)90%)磷脂磷脂 胆固醇酯胆固醇酯B48三酰甘油三酰甘油 磷脂磷脂 胆固醇胆固醇酯酯 新生新生CMCMA三酰甘油三酰甘油 磷脂磷脂 胆固醇酯胆固醇酯C、E成熟成熟CMCMB48AHDL 残余残余CMCM胆固醇胆固醇酯酯B48E肝疾病和衰老专题知识讲座第38页第二节衰老分子生物学疾病和衰老专题知识讲座第39页研究衰老目标nAddlifeintoyears，andnotyearsintolife.n给岁月以生气，而不是给生命以岁月疾病和衰老专题知识讲座第40页细胞衰老与整体衰老细胞衰老与整体衰老n细胞衰老造成整体衰老细胞衰老造成整体衰老n但细胞衰老不等于整体衰老。细胞衰老、但细胞衰老不等于整体衰老。细胞衰老、死亡不是衰老特征死亡不是衰老特征疾病和衰老专题知识讲座第41页最高寿命最高寿命n成长久（到达生殖成熟所需时间）与最高成长久（到达生殖成熟所需时间）与最高寿限有显著相关性寿限有显著相关性n推算人最高寿命为推算人最高寿命为100-150岁岁n女性寿命长于男性女性寿命长于男性疾病和衰老专题知识讲座第42页衰老细胞分子水平特征1.有丝分裂后细胞有丝分裂后细胞死亡是器官衰老标识死亡是器官衰老标识 如如神经元、心肌、骨骼肌神经元、心肌、骨骼肌，出生后很快分化而停，出生后很快分化而停顿顿 分裂，完成生长久（只长大）后就开始凋亡，分裂，完成生长久（只长大）后就开始凋亡，有丝分裂后细胞有丝分裂后细胞凋亡凋亡是其衰老是其衰老关键关键问题问题2.有丝分裂前细胞有丝分裂前细胞周期延缓周期延缓是老化指征是老化指征 如神经胶质、肠上皮、骨髓、肝、皮肤如神经胶质、肠上皮、骨髓、肝、皮肤 网状内皮系统细胞，终生分裂网状内皮系统细胞，终生分裂疾病和衰老专题知识讲座第43页神经系统衰老神经系统衰老nAD发病机制发病机制：AD病理特点为广泛大脑皮质病理特点为广泛大脑皮质萎缩，显微镜下可见皮质神经元脱失，伴萎缩，显微镜下可见皮质神经元脱失，伴有胶质细胞增生及皮质下继发性脱髓鞘。有胶质细胞增生及皮质下继发性脱髓鞘。当代细胞分子生物学认为，本病发生与神当代细胞分子生物学认为，本病发生与神经第质缺点相关，主要是乙酰胆碱转移酶经第质缺点相关，主要是乙酰胆碱转移酶和乙酰胆碱合成酶活性降低造成和乙酰胆碱合成酶活性降低造成乙酰胆碱乙酰胆碱（Ach）显著低于正常）显著低于正常，而这是由，而这是由胆碱能传胆碱能传入神经元渐进性凋亡所致入神经元渐进性凋亡所致。疾病和衰老专题知识讲座第44页n1981,1982年年Whitehouse 等对等对AD患者进患者进行尸检后发觉，行尸检后发觉，AD患者海马及基底神经核患者海马及基底神经核胆碱能神经元丧失达胆碱能神经元丧失达30-50%，有时可达，有时可达90%。疾病和衰老专题知识讲座第45页胆碱能神经元广泛凋亡胆碱能神经元广泛凋亡假说假说 淀粉样前体蛋白淀粉样前体蛋白N 端片段被蛋白酶裂解释放，端片段被蛋白酶裂解释放，作用于死亡受体作用于死亡受体DR6，进而激活，进而激活Caspase-6，促进神经元凋亡；促进神经元凋亡；高磷酸化高磷酸化Tau 蛋白蛋白首先抑制微管装配，另首先首先抑制微管装配，另首先与其它与其它Tau 蛋白聚集形成神经元纤维缠结蛋白聚集形成神经元纤维缠结（neurofibrillary tangle），最终造成微管解），最终造成微管解离，神经元凋亡；离，神经元凋亡；n降低神经元凋亡率应是主要策略。降低神经元凋亡率应是主要策略。疾病和衰老专题知识讲座第46页疾病和衰老专题知识讲座第47页衰老分子特征n包涵物包涵物：脂褐素（膜残余）等：脂褐素（膜残余）等“衰老色素衰老色素”堆集（老年斑），堆集（老年斑），在心肌细胞中每十年以总容积在心肌细胞中每十年以总容积0.3%0.6%递增，色素、淀粉样递增，色素、淀粉样蛋白、免疫复合物从容蛋白、免疫复合物从容 n染色体染色体：衰老时衰老时DNA与组蛋白与组蛋白结合紧密结合紧密，非组蛋白含量降低，非组蛋白含量降低，组蛋白非组蛋白磷酸化、乙酰化、甲基化等组蛋白非组蛋白磷酸化、乙酰化、甲基化等修饰下降，染色体修饰下降，染色体模板模板 活性下降活性下降，转录活性下降转录活性下降，对，对DNA酶活性不敏感酶活性不敏感nDNA：甲基化下降：甲基化下降n胶原胶原：单聚体下降，三聚体增加：单聚体下降，三聚体增加 可溶性胶原下降，不溶性胶原增加可溶性胶原下降，不溶性胶原增加 交联与异常交联增加，形成交联后再交联交联与异常交联增加，形成交联后再交联成熟交联键成熟交联键，以以 衰老交联键衰老交联键组氨丙氨酸交联键为主，含量与衰老程组氨丙氨酸交联键为主，含量与衰老程 度成正比，易与钙、脂质结合度成正比，易与钙、脂质结合n酶、激素与物质代谢：酶、激素与物质代谢：疾病和衰老专题知识讲座第48页交联学说交联学说-胶原结构改变胶原结构改变青年人螺青年人螺旋纤维仅旋纤维仅仅本组内仅本组内交联，螺交联，螺旋多肽间旋多肽间并不相互并不相互连接连接原胶原分子之间原胶原分子之间均产生交叉键结均产生交叉键结合，形成衰老巨合，形成衰老巨大分子大分子随年纪增加，随年纪增加，原胶原内两原胶原内两个螺旋多肽个螺旋多肽之间产生交之间产生交叉键结合叉键结合疾病和衰老专题知识讲座第49页衰老理论衰老理论遗传控制与遗传损伤遗传控制与遗传损伤n交联学说：交联学说：原胶原分子之间均产生交叉键结合，形成衰老原胶原分子之间均产生交叉键结合，形成衰老巨大分子巨大分子n自由基损伤学说：自由基损伤学说：SOD和和CAT转基因试验；自由基使转基因试验；自由基使Ca2+内流而诱导凋亡，有丝分裂后细胞对其敏感内流而诱导凋亡，有丝分裂后细胞对其敏感n损伤修复学说：损伤修复学说：哺乳动物皮肤细胞对紫外线诱导损伤修复哺乳动物皮肤细胞对紫外线诱导损伤修复能力与动物最高寿命有线性关系，裸露线粒体能力与动物最高寿命有线性关系，裸露线粒体DNA无修复无修复能力，随年纪增加丢失碱基增加能力，随年纪增加丢失碱基增加n细胞调亡学说：细胞调亡学说：细胞过早、过多调亡细胞过早、过多调亡n端粒酶学说：端粒酶学说：生殖细胞与肿瘤细胞活性高，体细胞活性低生殖细胞与肿瘤细胞活性高，体细胞活性低n基因控制学说：基因控制学说：衰老基因？长寿基因？衰老基因？长寿基因？疾病和衰老专题知识讲座第50页端粒酶学说端粒酶学说n端粒端粒(telomere):真核生物线性染色体末端重复真核生物线性染色体末端重复序列序列,膨大成帽子膨大成帽子,保护作用保护作用.nTTTTGGGG(四膜虫四膜虫),TTAGGG(哺乳类哺乳类)疾病和衰老专题知识讲座第51页端粒酶端粒酶(telomerase):特殊逆转录酶特殊逆转录酶,是一个是一个RNA蛋白质复合物。蛋白质复合物。不依赖模板复不依赖模板复制制,以爬行方式以爬行方式合成端粒合成端粒CUAGCCAAAACCCCAAAACAAA35DNA5-TTTTGGGGTTTTG-OH(3)3-CUAGCCAAAACCCCAAAACAAA35DNA5-TTTTGGGGTTTTGGGGTTTT 3-G-OH(3)CUAGCCAAAACCCCAAAACAAA35DNA5-TTTTGGGGTTTTGGGGTTTTG-OH(3)3-Further polymerization疾病和衰老专题知识讲座第52页衰老与端粒衰老与端粒n克隆羊多莉端粒较短，较早出现衰老现象克隆羊多莉端粒较短，较早出现衰老现象n遗传物质来自遗传物质来自6岁母羊，可能一出生相当于岁母羊，可能一出生相当于6岁？岁？疾病和衰老专题知识讲座第53页衰老基因与长寿基因衰老基因与长寿基因基因控制学说基因控制学说n4号染色体可能蕴藏着人类号染色体可能蕴藏着人类“长寿基因长寿基因”。Puca等跟踪观察等跟踪观察137组年纪组年纪9l一一109岁长寿岁长寿同胞同胞(sibllt,gs)，308名长寿老人，发觉他名长寿老人，发觉他们们4号染色体号染色体D4S1564，(D代表代表DNA，D后后数字表示染色体号，数字表示染色体号，s代表节段代表节段senlent，S后数字表示微卫星在染色体上编号后数字表示微卫星在染色体上编号)微卫微卫星附近星附近100500个基因段有与众不一样蕴个基因段有与众不一样蕴含含”长寿基因长寿基因”可能性可能性 n 1998Conos用用SSH法筛选了法筛选了8个衰老时相个衰老时相高表示基因高表示基因疾病和衰老专题知识讲座第54页p16基因基因(一个一个CKI)n细胞衰老是生物衰老基本单位，老年病发细胞衰老是生物衰老基本单位，老年病发病基础童坦君等在国际上初步说明了细病基础童坦君等在国际上初步说明了细胞衰老主导基因胞衰老主导基因p16影响衰老进程机制，以影响衰老进程机制，以及它在衰老过程中高表示原因及它在衰老过程中高表示原因 n 细胞衰老过程中细胞衰老过程中p16基因表示比年轻时高基因表示比年轻时高1020倍，被认为可能是细胞衰老主导基倍，被认为可能是细胞衰老主导基因。因。疾病和衰老专题知识讲座第55页p16影响衰老进程机制影响衰老进程机制将将p16基因重组载体导入人成纤维细胞，结果细胞衰老加紧；基因重组载体导入人成纤维细胞，结果细胞衰老加紧；又将其反义重组载体导入细胞，抑制又将其反义重组载体导入细胞，抑制p16表示结果细胞表示结果细胞增值能力增强与衰老表征出现减慢，增值能力增强与衰老表征出现减慢，DNA损伤修复能力增损伤修复能力增强与端粒缩短减慢，可传代数增加强与端粒缩短减慢，可传代数增加20代代.分析原因，发觉抑制分析原因，发觉抑制p16并未激活端粒酶，但可促进抑癌基并未激活端粒酶，但可促进抑癌基因因Rb蛋白磷酸化，所以，抑制蛋白磷酸化，所以，抑制p16延缓衰老作用与端粒酶延缓衰老作用与端粒酶无关，与抑癌基因无关，与抑癌基因Rb蛋白因磷酸化而失活相关从而初步蛋白因磷酸化而失活相关从而初步说明了说明了p16影响衰老进程机制影响衰老进程机制p16基因与端粒长度可能是决定细胞衰老关键上游基因与端粒长度可能是决定细胞衰老关键上游原因？原因？疾病和衰老专题知识讲座第56页p16基因基因疾病和衰老专题知识讲座第57页n促增殖周期、抑凋亡、原癌基因、长寿基促增殖周期、抑凋亡、原癌基因、长寿基因因n抑增殖周期、促凋亡、抑癌基因、衰老基抑增殖周期、促凋亡、抑癌基因、衰老基因因疾病和衰老专题知识讲座第58页n 长寿秘密长寿秘密n长寿和返老还童是绝大多数人愿望，为了长寿许多人付出一切、甚至为此丧生。长寿饮食是人们长寿和返老还童是绝大多数人愿望，为了长寿许多人付出一切、甚至为此丧生。长寿饮食是人们所关心事情，问题是长寿是吃出来吗？调整饮食能够促进长寿吗？美国加州大学所关心事情，问题是长寿是吃出来吗？调整饮食能够促进长寿吗？美国加州大学 Cynthia Kenyon 教授研究小组最近揭示了少吃粮食能够激活长寿基因秘密。教授研究小组最近揭示了少吃粮食能够激活长寿基因秘密。n至今为止，医学对人类长寿贡献仅限于疫苗和良好生活环境。一个世纪以来已经有至今为止，医学对人类长寿贡献仅限于疫苗和良好生活环境。一个世纪以来已经有50%人寿命从人寿命从50岁增加到岁增加到88岁。问题是，长寿并不等于健康和良好生存质量。因为慢性疾病增多，更多人像岁。问题是，长寿并不等于健康和良好生存质量。因为慢性疾病增多，更多人像 Gulliver 游记中描写长寿族游记中描写长寿族Struldbruggs人一样，他们是患有一身疾病永生者。他们牙齿和头发人一样，他们是患有一身疾病永生者。他们牙齿和头发逐步地掉光了，嗅觉和味觉退化了。全部疾病逐步恶化、失去记忆，不知道谁是他们朋友和亲属。逐步地掉光了，嗅觉和味觉退化了。全部疾病逐步恶化、失去记忆，不知道谁是他们朋友和亲属。在非永生者葬礼上他们为自己不能死而放声大哭。在非永生者葬礼上他们为自己不能死而放声大哭。n美国科学家最近发觉长寿秘密是人类能健康、充满能量地长寿。答案简单到美国科学家最近发觉长寿秘密是人类能健康、充满能量地长寿。答案简单到“只须降低碳水化合只须降低碳水化合物摄入量物摄入量”。Cynthis Kenyon 教授研究组发觉我们每日所摄入含碳水化合物粮食和水果，如香教授研究组发觉我们每日所摄入含碳水化合物粮食和水果，如香蕉、土豆、面包、意大利面、点心等直接影响控制青春和寿命两个基因。蕉、土豆、面包、意大利面、点心等直接影响控制青春和寿命两个基因。n这项研究是在生长在土壤中、只有几毫米线虫试验中突破。科学家改变了线虫几个关键基因后使这项研究是在生长在土壤中、只有几毫米线虫试验中突破。科学家改变了线虫几个关键基因后使线虫寿命增加了线虫寿命增加了6倍。主要是，不但寿命增加了而且线虫活得更健康了。倍。主要是，不但寿命增加了而且线虫活得更健康了。n人们会问：线虫和我们相关吗？答案是，可能会有相同效果。这项试验已经在世界上很多试验室人们会问：线虫和我们相关吗？答案是，可能会有相同效果。这项试验已经在世界上很多试验室得到重复，在对大鼠、小鼠、猴子试验中都得到了相同结果，在人试验中也较为乐观。得到重复，在对大鼠、小鼠、猴子试验中都得到了相同结果，在人试验中也较为乐观。nKenyon 教授最近在伦敦召开一次科学会议上对她研究做了精彩演讲。许多同行教授认为此项研教授最近在伦敦召开一次科学会议上对她研究做了精彩演讲。许多同行教授认为此项研究是我们对衰老认识一次革新，该结果应该取得诺贝尔奖。十年前我们对衰老认识只限于是究是我们对衰老认识一次革新，该结果应该取得诺贝尔奖。十年前我们对衰老认识只限于是“生生物机体衰退，就像机器生锈一样物机体衰退，就像机器生锈一样”。Kenyon 教授研究指出，衰老并不是耗损，而是由基因控制。教授研究指出，衰老并不是耗损，而是由基因控制。如此而论，老化是能够控制。如此而论，老化是能够控制。n那么，从小小线虫身上怎么看到人类老化机制呢？线虫平均寿命为那么，从小小线虫身上怎么看到人类老化机制呢？线虫平均寿命为20天，天，Kenyon 教授第一次改教授第一次改变了线虫一个基因就使小线虫生命增加到变了线虫一个基因就使小线虫生命增加到40天。在天。在40天内它们并没有衰老迹象，这是令人震惊发天内它们并没有衰老迹象，这是令人震惊发觉。就像是我们人们认为面前人只有觉。就像是我们人们认为面前人只有30岁，可实际上他已经岁，可实际上他已经60岁了，我们会不会吃惊呢？岁了，我们会不会吃惊呢？n经过更精细修改基因试验，经过更精细修改基因试验，Kenyon 教授发觉线虫寿命能够增加到教授发觉线虫寿命能够增加到144天，这就意味人寿命能够天，这就意味人寿命能够延长到延长到450岁！岁！n科学家已经知道怎样使试验动物生活得健康而长久科学家已经知道怎样使试验动物生活得健康而长久就是把产能食物摄入量降低至正常四分之就是把产能食物摄入量降低至正常四分之三。不过这个方法好像对人类并不适用，因为人会感到饥饿和严寒。三。不过这个方法好像对人类并不适用，因为人会感到饥饿和严寒。疾病和衰老专题知识讲座第59页nKenyon教授发觉了为何降低食物会有如此效果。她发觉降低饮食能够改变两个基因活性。其中教授发觉了为何降低食物会有如此效果。她发觉降低饮食能够改变两个基因活性。其中一个控制胰岛素基因被关闭，而另外一个长生不老基因被激活。一个控制胰岛素基因被关闭，而另外一个长生不老基因被激活。n第一个基因被命名为第一个基因被命名为“Grim Reaper”意思为骷髅死神，因为这个基因一旦被活化，寿命就会缩意思为骷髅死神，因为这个基因一旦被活化，寿命就会缩短。第二个长生不老基因会给生物带来全部抗老化机能，基因命名为短。第二个长生不老基因会给生物带来全部抗老化机能，基因命名为“DAF16”，但很快人们就，但很快人们就把这个基因叫做把这个基因叫做“甜蜜十六岁甜蜜十六岁(Sweet Sixteen)”，因为这个基因活化使老线虫变，因为这个基因活化使老线虫变“年轻了年轻了”。DAF16 基因对生命修复和更新其它基因起指导作用。比如自然抗氧化物质增加能够降低危害健基因对生命修复和更新其它基因起指导作用。比如自然抗氧化物质增加能够降低危害健康自由基。癌症和老年痴呆发生都与自由基相关。康自由基。癌症和老年痴呆发生都与自由基相关。DAF16还指导促进皮肤和肌肉组合蛋白正常还指导促进皮肤和肌肉组合蛋白正常功效、免疫系统愈加有力地抵抗感染、而且抑制促癌基因。功效、免疫系统愈加有力地抵抗感染、而且抑制促癌基因。n发觉发觉 Grim Reaper 基因后，基因后，Kenyon教授马上降低了自己对粮食摄入量。因为碳水化合物能够教授马上降低了自己对粮食摄入量。因为碳水化合物能够增加胰岛素产生，而胰岛素能够活化增加胰岛素产生，而胰岛素能够活化 Grim Reaper基因。一旦活化基因。一旦活化Grim Reaper 基因，促进长基因，促进长生不老生不老DAF16基因就会被抑制。基因就会被抑制。Kenyon 教授说，糖类对长寿基因抑制作用非常显著。教授说，糖类对长寿基因抑制作用非常显著。n科学家发觉其它动物和人类都表示科学家发觉其它动物和人类都表示Grim Reaper和和DAF16基因。但有趣发觉是，生活在北厄瓜基因。但有趣发觉是，生活在北厄瓜多尔一族多尔一族“不患癌症矮人不患癌症矮人”，他们，他们 Grim Reaper 基因有缺失，其缺失位点正是叫做基因有缺失，其缺失位点正是叫做“胰岛素样胰岛素样生长因子生长因子”激素部分。这个激素与身高相关，他们个子矮与此基因缺失相关。也正是因为激素部分。这个激素与身高相关，他们个子矮与此基因缺失相关。也正是因为Grim Reaper基因短缺，他们不可能患癌症，得心脏病和肥胖病机率也极少。基因短缺，他们不可能患癌症，得心脏病和肥胖病机率也极少。n其实，许多实事证实多吃碳水化合物促发胰岛素升高能够引发许多致命性疾病。比如促进肝脏合其实，许多实事证实多吃碳水化合物促发胰岛素升高能够引发许多致命性疾病。比如促进肝脏合成胆固醇造成血粘度增高、促进血管壁收缩引发血压升高、增加甘油三酯释放等等都与心血管病成胆固醇造成血粘度增高、促进血管壁收缩引发血压升高、增加甘油三酯释放等等都与心血管病发生相关。发生相关。nKenyon教授发觉引发了世界上许多药品企业注意，创造抑制教授发觉引发了世界上许多药品企业注意，创造抑制 Grim Reaper 基因或促进基因或促进 DAF16 基因活性药品正在进行。假如有了这种药品，人们就能够少吃饭也不挨饿了。不过当前尚无令人基因活性药品正在进行。假如有了这种药品，人们就能够少吃饭也不挨饿了。不过当前尚无令人满意药品。科学家提议，降低胰岛素生成方法之一是加强运动。满意药品。科学家提议，降低胰岛素生成方法之一是加强运动。n至于是否每个人都能够经过降低摄入粮食方法来降低胰岛素，当前仍有争议。至于是否每个人都能够经过降低摄入粮食方法来降低胰岛素，当前仍有争议。n伦敦大学学院健康老龄化研究所副所长伦敦大学学院健康老龄化研究所副所长David Gems说：毫无疑问说：毫无疑问Kenyon 教授研究结果值得获教授研究结果值得获诺贝尔奖。可是降低碳水化合物摄入量和降低胰岛素水平是否对健康有利，证据还不够充分。不诺贝尔奖。可是降低碳水化合物摄入量和降低胰岛素水平是否对健康有利，证据还不够充分。不过，过，Kenyon 教授说：她已经不再怀疑少吃粮食能够促进健康长寿实事了教授说：她已经不再怀疑少吃粮食能够促进健康长寿实事了注注。疾病和衰老专题知识讲座第60页n科学家改变了线虫几个关键基因后使线虫寿科学家改变了线虫几个关键基因后使线虫寿命增加了命增加了6倍。主要是，不但寿命增加了而倍。主要是，不但寿命增加了而且线虫活得更健康了。且线虫活得更健康了。n人们会问：线虫和我们相关吗？答案是，可人们会问：线虫和我们相关吗？答案是，可能会有相同效果。这项试验已经在世界上很能会有相同效果。这项试验已经在世界上很多试验室得到重复，在对大鼠、小鼠、猴子多试验室得到重复，在对大鼠、小鼠、猴子试验中都得到了相同结果，在人试验中也较试验中都得到了相同结果，在人试验中也较为乐观。为乐观。疾病和衰老专题知识讲座第61页nKenyon 教授研究指出，教授研究指出，衰老并不是耗损，衰老并不是耗损，而是由基因控制而是由基因控制。如此而论，老化是能够。如此而论，老化是能够控制。控制。n那么，从小小线虫身上怎么看到人类老化那么，从小小线虫身上怎么看到人类老化机制呢？线虫平均寿命为机制呢？线虫平均寿命为20天，天，Kenyon 教授第一次改变了线虫一个基因就使小线教授第一次改变了线虫一个基因就使小线虫生命增加到虫生命增加到40天。在天。在40天内它们并没有天内它们并没有衰老迹象衰老迹象n更精细修改基因试验，线虫寿命能够增加更精细修改基因试验，线虫寿命能够增加到到144天，这就意味人寿命能够延长到天，这就意味人寿命能够延长到450岁！岁！疾病和衰老专题知识讲座第62页Grim Reaper“骷髅死神基因骷髅死神基因”n一个参加胰岛素控制基因一个参加胰岛素控制基因n一旦被活化，寿命就会缩短。一旦被活化，寿命就会缩短。胰岛素能够活化胰岛素能够活化 Grim Reaper基因基因 DAF16“甜蜜十六岁甜蜜十六岁(Sweet Sixteen)”基因基因n给生物带来全部抗老化机能，对生命修复和更给生物带来全部抗老化机能，对生命修复和更新其它基因起指导作用。比如自然抗氧化物质新其它基因起指导作用。比如自然抗氧化物质增加能够降低危害健康自由基。促进皮肤和肌增加能够降低危害健康自由基。促进皮肤和肌肉组合蛋白正常功效、免疫系统愈加有力地抵肉组合蛋白正常功效、免疫系统愈加有力地抵抗感染、而且抑制促癌基因。抗感染、而且抑制促癌基因。nGrim Reaper可抑制可抑制DAF16基因基因 。疾病和衰老专题知识讲座第63页n糖类对长寿基因抑制作用非常显著。糖类对长寿基因抑制作用非常显著。n降低碳水化合物。碳水化合物增加胰岛素产生，降低碳水化合物。碳水化合物增加胰岛素产生，而胰岛素能够活化而胰岛素能够活化 Grim Reaper基因。一旦活化，基因。一旦活化，促进长生不老促进长生不老DAF16基因就会被抑制。基因就会被抑制。n降低胰岛素生成方法之一是加强运动降低胰岛素生成方法之一是加强运动疾病和衰老专题知识讲座第64页n其它动物和人类都表示其它动物和人类都表示Grim Reaper和和DAF16基因。但有趣发觉是，生活在北厄基因。但有趣发觉是，生活在北厄瓜多尔一族瓜多尔一族“不患癌症矮人不患癌症矮人”，他们，他们 Grim Reaper 基因有缺失，其缺失位点正是叫做基因有缺失，其缺失位点正是叫做“胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子”激素部分。这个激激素部分。这个激素与身高相关，他们个子矮与此基因缺失素与身高相关，他们个子矮与此基因缺失相关。也正是因为相关。也正是因为Grim Reaper基因短缺