特殊使用级抗菌药物抗真菌药物.pptx

抗真菌药品抗真菌药品特殊使用级抗菌药品特殊使用级抗菌药品特殊使用级抗菌药物抗真菌药物1/25抗真菌药品分类抗真菌药品分类两性霉素两性霉素B棘白菌素类棘白菌素类小结小结三唑类三唑类特殊使用级抗菌药物抗真菌药物2/25一、一、抗真菌药品分类抗真菌药品分类n药品结构药品结构n代表药品代表药品作用机理作用机理多烯类多烯类polyenes制霉菌素制霉菌素两性霉素两性霉素Bn与真菌细胞膜麦角固醇结合与真菌细胞膜麦角固醇结合 唑类唑类azoles咪唑类：酮康唑咪唑类：酮康唑三唑类：伊曲康唑三唑类：伊曲康唑 伏立康唑伏立康唑n抑制真菌中由细胞色素抑制真菌中由细胞色素P450介导介导14-甾醇去甲基甾醇去甲基化化 棘白菌素类棘白菌素类echinocandins米卡芬净米卡芬净 卡泊芬净卡泊芬净非竞争性抑制非竞争性抑制-(1，3)-D-糖糖苷合成酶苷合成酶 丙烯胺类丙烯胺类allylamines特比萘芬特比萘芬n抑制真菌麦角鲨烯环氧化酶抑制真菌麦角鲨烯环氧化酶 n其它合成抗其它合成抗真菌药真菌药氟胞嘧啶氟胞嘧啶n抑制抑制DNA 和和RNA 合成合成 特殊使用级抗菌药物抗真菌药物3/25二、二、两性霉素两性霉素B Bn适应证及临床应用适应证及临床应用 n药代动力学特点药代动力学特点n不良反应不良反应 n注意事项注意事项 n两性霉素两性霉素B含脂复合制剂含脂复合制剂 特殊使用级抗菌药物抗真菌药物4/25适应证及临床应用适应证及临床应用n本品体外对各种真菌具高度抗菌活性本品体外对各种真菌具高度抗菌活性，对多数真菌，对多数真菌MIC为为0.031mg/L。波伊德氏假霉样真菌、镰孢菌属、部分曲霉耐药。波伊德氏假霉样真菌、镰孢菌属、部分曲霉耐药。n两性霉素两性霉素B尚可作为美洲利什曼原虫病替换治疗药品。尚可作为美洲利什曼原虫病替换治疗药品。n主要用于诊疗已经确立深部真菌病，且病情危重呈进行性发展者。主要用于诊疗已经确立深部真菌病，且病情危重呈进行性发展者。n剂量：剂量：15mg 依据患者耐受情况依据患者耐受情况 增至每次增至每次0.60.7 0.020.1mg/kg 每日或隔日增加每日或隔日增加5mg mg/kg 时即可暂停时即可暂停 n最高每日剂量不超出最高每日剂量不超出1mg/kg，疗程，疗程13个月，也可长至个月，也可长至6 个月，视病个月，视病情及疾病种类而定。情及疾病种类而定。n应用时先以灭菌注射用水应用时先以灭菌注射用水10mL 配制本品配制本品50mg，然后用，然后用5%葡萄糖注射葡萄糖注射液（液（pH4.2以上）稀释，滴注液药品浓度不超出以上）稀释，滴注液药品浓度不超出0.1mg/mL，避光迟缓，避光迟缓静滴，每次滴注时间需静滴，每次滴注时间需6h 以上。以上。特殊使用级抗菌药物抗真菌药物5/25药代动力学特点药代动力学特点n口服、肌注均难吸收，临床采取迟缓静脉滴注给药。口服、肌注均难吸收，临床采取迟缓静脉滴注给药。n本品分布容积为本品分布容积为45L/kg。蛋白结合率为。蛋白结合率为91%95%。血消除半衰期。血消除半衰期成人约为成人约为24h。n本品在肝组织中浓度最高，占给药总量本品在肝组织中浓度最高，占给药总量27.5，其余依次递减：脾，其余依次递减：脾（5.2）、肺（）、肺（3.2）、肾（）、肾（1.5）。）。n本品在炎性胸水、腹水和滑膜腔液中药品浓度通常低于同期血药浓度本品在炎性胸水、腹水和滑膜腔液中药品浓度通常低于同期血药浓度50。脑脊液中浓度极少超出同时期血药浓度。脑脊液中浓度极少超出同时期血药浓度2.5。n在体内经肾脏迟缓排泄（在体内经肾脏迟缓排泄（2 周至数月），每日约有给药量周至数月），每日约有给药量2%5%以原以原形排出，停药后自尿中排泄最少连续形排出，停药后自尿中排泄最少连续7 周，在碱性尿液中药品排泄增周，在碱性尿液中药品排泄增多。多。n本品不易为透析去除。本品不易为透析去除。特殊使用级抗菌药物抗真菌药物6/25不良反应不良反应n输注相关不良反应：寒颤、高热输注相关不良反应：寒颤、高热n肾功效损害：几乎全部患者在疗程中均可出现肾功效损害：几乎全部患者在疗程中均可出现n低血钾、低血镁低血钾、低血镁n血液系统毒性反应：最常见正色素性贫血血液系统毒性反应：最常见正色素性贫血n消化系统反应消化系统反应n肝毒性：较少见肝毒性：较少见n心血管系统反应：多见于静滴过快时心血管系统反应：多见于静滴过快时 n局部反应：血栓性静脉炎局部反应：血栓性静脉炎 n神经系统毒性：感觉神经障碍，尤其滴速过快神经系统毒性：感觉神经障碍，尤其滴速过快n骨骼肌肉系统骨骼肌肉系统 n变态反应变态反应 特殊使用级抗菌药物抗真菌药物7/25注意事项注意事项n禁用于对本品过敏患者禁用于对本品过敏患者n治疗期间定时严密随访血、尿常规、肝、肾功效、血镁、血钾、心电图治疗期间定时严密随访血、尿常规、肝、肾功效、血镁、血钾、心电图等，如血尿素氮或血肌酐显著升高时，则需减量或暂停治疗，直至肾功等，如血尿素氮或血肌酐显著升高时，则需减量或暂停治疗，直至肾功效恢复。当治疗累积剂量大于效恢复。当治疗累积剂量大于4g 时可引发不可逆性肾功效损害。时可引发不可逆性肾功效损害。n为降低本品不良反应，给药前可给解热镇痛药或抗组胺药，如吲哚美辛为降低本品不良反应，给药前可给解热镇痛药或抗组胺药，如吲哚美辛或异丙嗪等，同时给予琥珀酸氢化可松或异丙嗪等，同时给予琥珀酸氢化可松2550mg 或地塞米松或地塞米松12mg 给给药前药前30min 静脉推注。静脉推注。n慎用于肾功效减退患者，老年患者肾功效有生理性减退，宜按肾功效减慎用于肾功效减退患者，老年患者肾功效有生理性减退，宜按肾功效减退程度减量应用。退程度减量应用。正常治疗量正常治疗量Ccr 90ml/minn肾功效减退（肾功效减退（Ccr ml/min）时调整剂量）时调整剂量50-9010-50100.4-1.0mg/kg q24hq24hq24hq24-48h特殊使用级抗菌药物抗真菌药物8/25药品相互作用药品相互作用n适用肾上腺皮质激素及排钾利尿药可加重两性霉素适用肾上腺皮质激素及排钾利尿药可加重两性霉素B 诱发低钾血症。诱发低钾血症。n本品所致低钾血症可增强潜在洋地黄毒性。与洋地黄苷同用时应严密监测本品所致低钾血症可增强潜在洋地黄毒性。与洋地黄苷同用时应严密监测血钾浓度和心脏功效。血钾浓度和心脏功效。n与与a类抗心律失常药、胺碘酮等同用时可致类抗心律失常药、胺碘酮等同用时可致Q-T间期延长。间期延长。n本品诱发低钾血症可加强神经肌肉阻断药作用，二者同用时需监测血钾浓本品诱发低钾血症可加强神经肌肉阻断药作用，二者同用时需监测血钾浓度。度。n氨基糖苷类、抗肿瘤药品、环孢素、多粘菌素类、万古霉素等肾毒性药品氨基糖苷类、抗肿瘤药品、环孢素、多粘菌素类、万古霉素等肾毒性药品与本品同用时可增强其肾毒性。与本品同用时可增强其肾毒性。n氟胞嘧啶与两性霉素氟胞嘧啶与两性霉素B 具协同作用，但本品可增加细胞对前者摄取并损害具协同作用，但本品可增加细胞对前者摄取并损害其经肾排泄，从而增强氟胞嘧啶毒性反应。其经肾排泄，从而增强氟胞嘧啶毒性反应。特殊使用级抗菌药物抗真菌药物9/25两性霉素两性霉素B B含脂复合制剂含脂复合制剂特殊使用级抗菌药物抗真菌药物10/25两性霉素两性霉素B B 含脂复合制剂药动学特征比较含脂复合制剂药动学特征比较 AmBABLCABCDL-AmBn惯用剂量惯用剂量(mg/kg)0.6-13-53-43-5Cmax(mg/L)(给药剂量给药剂量mg/kg)1.1(0.6)1.7(5)2.6-2.9(3-4)57.6(5)n去除率去除率(mL.kg/h)10436105-11221消除半衰期消除半衰期(h)24173.427.5-28.27-10Vd(L/kg)5.11313.8-4.10.16滴速滴速26h 或更长或更长 2.5mg/kg/h 1mg/kg/h 2h 两性霉素两性霉素B含脂复合制剂体内多分布于网状内皮系统，如肝、脾和肺组织含脂复合制剂体内多分布于网状内皮系统，如肝、脾和肺组织中，降低了在肾组织分布。中，降低了在肾组织分布。特殊使用级抗菌药物抗真菌药物11/25n两性霉素两性霉素B含脂复合制剂每日给药量较两性霉素含脂复合制剂每日给药量较两性霉素B去氧胆酸盐为高，而去氧胆酸盐为高，而不良反应较后者为少见。不良反应较后者为少见。肾脏毒性显著降低肾脏毒性显著降低 与输液相关毒性反应如发烧、寒战、恶心仍可发生，但发生率与输液相关毒性反应如发烧、寒战、恶心仍可发生，但发生率 较两性霉素较两性霉素B去氧胆酸盐为低，其中以去氧胆酸盐为低，其中以ABCD发生率相对为高发生率相对为高n两性霉素两性霉素B含脂复合制剂适合用于不能耐受两性霉素含脂复合制剂适合用于不能耐受两性霉素B去氧胆酸盐引发去氧胆酸盐引发肾毒性或出现与静脉用药相关严重毒性反应，或两性霉素肾毒性或出现与静脉用药相关严重毒性反应，或两性霉素B去氧胆酸盐去氧胆酸盐治疗无效患者。治疗无效患者。nL-AmB还适合用于粒细胞缺乏患者发烧疑为真菌感染经验治疗。还适合用于粒细胞缺乏患者发烧疑为真菌感染经验治疗。不良反应不良反应%L-AmBABLCABCDAmB输液相关不良反应输液相关不良反应5-2033-50 8650-90肾毒性肾毒性 15 28 1715-90特殊使用级抗菌药物抗真菌药物12/25三、三、三唑类抗真菌药三唑类抗真菌药n适应证及临床应用适应证及临床应用 n药代动力学特点药代动力学特点n不良反应不良反应 n注意事项注意事项特殊使用级抗菌药物抗真菌药物13/25适应证及临床应用适应证及临床应用伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑抗菌抗菌作用作用抗菌谱广，对于念珠菌、隐球菌、抗菌谱广，对于念珠菌、隐球菌、马拉色菌等酵母菌有效，对曲霉、马拉色菌等酵母菌有效，对曲霉、皮肤癣菌等丝状菌也有效。对双相皮肤癣菌等丝状菌也有效。对双相真菌、暗色真菌等也有抑制作用。真菌、暗色真菌等也有抑制作用。n抗菌谱广，对念珠菌（包含氟康唑抗菌谱广，对念珠菌（包含氟康唑耐药念珠菌）、新生隐球菌、毛孢耐药念珠菌）、新生隐球菌、毛孢子菌都有良好抑制活性。对霉菌如子菌都有良好抑制活性。对霉菌如曲霉、尖端赛多孢、镰刀菌和双相曲霉、尖端赛多孢、镰刀菌和双相真菌等都有抑制作用，对于接合菌真菌等都有抑制作用，对于接合菌无抑制活性。无抑制活性。口服口服F胶囊剂生物利用度胶囊剂生物利用度36 口服液生物利用度口服液生物利用度55 绝对生物利用度约为绝对生物利用度约为96%n使使用用方方法法用用量量n第第1、2日：日：200mg bidn第第3 日起：日起：200mg qdn静脉用药时间不宜超出静脉用药时间不宜超出14 天天负荷剂量：负荷剂量：6mg/kg q12h维持剂量：维持剂量：4mg/kg q12h疗程视患者临床和微生物学反应决定疗程视患者临床和微生物学反应决定用药用药注意注意n每次每次1个小时静滴个小时静滴n肌酐去除率肌酐去除率7004.6血脑屏障血脑屏障不可透过不可透过透过良好透过良好消除半衰期消除半衰期（h）稳态时平均半衰期约稳态时平均半衰期约35h n与剂量相关，口服与剂量相关，口服200mg 后约后约6h 代谢代谢CYP3A4 羟基伊曲康唑羟基伊曲康唑 CYP2C19 CYP2C9 CYP3A4 N-氧化物氧化物排泄排泄n35无活性代谢物和少无活性代谢物和少于于1药品原形自尿中排药品原形自尿中排泄泄n少于少于2%药品以原形经尿排出药品以原形经尿排出 血液透析血液透析n不能被去除不能被去除 n去除率去除率121 mL/min 特殊使用级抗菌药物抗真菌药物15/25不良反应不良反应伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑胃肠道胃肠道腹痛、呕吐、恶心、腹泻、便秘腹痛、呕吐、恶心、腹泻、便秘肝脏肝脏n血清氨基转移酶异常血清氨基转移酶异常，偶可发生严重肝毒性反应，偶可发生严重肝毒性反应神经系统神经系统头痛、眩晕、感觉异常头痛、眩晕、感觉异常皮肤皮肤皮疹、瘙痒、斑丘疹、光敏反应皮疹、瘙痒、斑丘疹、光敏反应心血管心血管充血性心力衰竭充血性心力衰竭心动过速、高血压、低血压、血管扩张心动过速、高血压、低血压、血管扩张血液血液n白细胞白细胞 中性粒细胞、血小板中性粒细胞、血小板降低降低n血小板降低、贫血血小板降低、贫血n其它其它过敏反应、月经失调、外周神经过敏反应、月经失调、外周神经病变、低血钾、水肿等病变、低血钾、水肿等视力障碍、全身反应、静脉滴注相关反视力障碍、全身反应、静脉滴注相关反应应、血肌酐、血尿素氮增高及蛋白尿、血肌酐、血尿素氮增高及蛋白尿、血尿等血尿等特殊使用级抗菌药物抗真菌药物16/25注意事项注意事项伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑禁忌证禁忌证n对本品及任何组分过敏者对本品及任何组分过敏者禁用禁用n严重肾功效损伤者禁用严重肾功效损伤者禁用n有其它吡咯类过敏史者慎有其它吡咯类过敏史者慎用用 n对本品及任何组分过敏者禁用对本品及任何组分过敏者禁用n有其它吡咯类过敏史者慎用有其它吡咯类过敏史者慎用 n药品药品相互相互作用作用n本身为细胞色素本身为细胞色素 P450 同工酶抑制剂同工酶抑制剂n细胞色素细胞色素P450 同工酶抑制剂或诱导剂同工酶抑制剂或诱导剂n药品药品过量过量n支持疗法，不能经过血液支持疗法，不能经过血液透析去除，也无特效解救透析去除，也无特效解救药药 n无解毒剂，血液透析有利于将伏立无解毒剂，血液透析有利于将伏立康唑和康唑和SBECD从体内去除从体内去除特殊使用级抗菌药物抗真菌药物17/25药品相互作用药品相互作用n环孢素：可使环孢素环孢素：可使环孢素AUC 显著显著，对，对Cmax 作用不显著。作用不显著。n华法林：可使凝血酶原时间显著延长。华法林：可使凝血酶原时间显著延长。n特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和奎尼丁：使上述药特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和奎尼丁：使上述药 物血药浓度增高，从而造成物血药浓度增高，从而造成Q-T间期延长，而且偶可发生尖端扭转性间期延长，而且偶可发生尖端扭转性室性心动过速。室性心动过速。n麦角生物碱：引发麦角中毒。麦角生物碱：引发麦角中毒。n他汀类：血药浓度增高增加引发横纹肌溶解风险。他汀类：血药浓度增高增加引发横纹肌溶解风险。特殊使用级抗菌药物抗真菌药物18/25四、四、棘白菌素类棘白菌素类n适应证及临床应用适应证及临床应用 n药代动力学特点药代动力学特点n不良反应不良反应n注意事项注意事项特殊使用级抗菌药物抗真菌药物19/25适应证及临床应用适应证及临床应用卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净抗菌作用抗菌作用广谱抗真菌活性，对曲霉菌、念珠菌具良好抗菌活性广谱抗真菌活性，对曲霉菌、念珠菌具良好抗菌活性。新型隐球菌天然耐药新型隐球菌天然耐药，对接合菌无效。，对接合菌无效。n使用方使用方法用量法用量负荷剂量：负荷剂量：70mg qd维持剂量：维持剂量：50mg qd念珠菌感染：念珠菌感染：50mg/kg qd曲霉菌感染：曲霉菌感染：50-150mg/kg qdn肝功效肝功效不全不全n轻度：无需调整轻度：无需调整n中度：维持剂量调整为中度：维持剂量调整为 35mgn重度：尚无用药临床经验重度：尚无用药临床经验n慎用慎用n定时检验定时检验用药注意用药注意n儿童患者需要约儿童患者需要约1h迟缓滴注迟缓滴注给药给药n不得使用含有右旋糖稀释液不得使用含有右旋糖稀释液剂量剂量75 mg,输注时间输注时间30min剂量剂量75 mg,输注时间输注时间1h 体重体重50 kg,剂量剂量6mg/kg/d 特殊使用级抗菌药物抗真菌药物20/25药代动力学特点药代动力学特点卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净蛋白结合率蛋白结合率（%）9799.8或以上或以上Cmax n随剂量增加而成百分比随剂量增加而成百分比增高增高n随剂量增加而成百分比增高随剂量增加而成百分比增高 消除半衰期消除半衰期（h）91014 代谢代谢n主要经肝脏水解和主要经肝脏水解和 N-乙乙酰化作用迟缓代谢酰化作用迟缓代谢主要经肝脏代谢主要经肝脏代谢 已确定或推测有已确定或推测有8个代谢产物个代谢产物 排泄排泄约约35%本品及其代谢产物经本品及其代谢产物经粪便排泄，粪便排泄，41%经尿液排泄经尿液排泄主要经粪便排泄主要经粪便排泄 n透析去除透析去除n不能被去除不能被去除 n不能被去除不能被去除特殊使用级抗菌药物抗真菌药物21/25不良反应不良反应卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净n普通普通情况情况n发红、发烧、头痛、腹痛、疼痛、发红、发烧、头痛、腹痛、疼痛、寒战寒战周围血管周围血管静脉炎静脉炎肾脏肾脏血清肌酐升高血清肌酐升高肝脏肝脏AST、ALT、ALP 胆红素血症胆红素血症 血液学血液学贫血（血红蛋白和红细胞压积降低）贫血（血红蛋白和红细胞压积降低）n中性粒细胞降低、血小板降低、贫中性粒细胞降低、血小板降低、贫血血 皮肤皮肤皮疹、瘙痒症、发汗皮疹、瘙痒症、发汗皮疹皮疹 心血管心血管心动过速心动过速血管扩张、高血压血管扩张、高血压 胃肠道胃肠道恶心、腹泻、呕吐恶心、腹泻、呕吐恶心、腹泻、呕吐、厌食恶心、腹泻、呕吐、厌食 n其它其它静脉输注并发症、呼吸困难静脉输注并发症、呼吸困难低镁血症、低钙血症、高氯血症、低低镁血症、低钙血症、高氯血症、低钾血症、低蛋白血症、低氮血症钾血症、低蛋白血症、低氮血症特殊使用级抗菌药物抗真菌药物22/25注意事项注意事项卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净禁忌证禁忌证n对本品及其任何组分过敏患者对本品及其任何组分过敏患者禁用。禁用。n对本品及其任何组分过敏患者禁用。对本品及其任何组分过敏患者禁用。有药品过敏史者、肝功效不全患者有药品过敏史者、肝功效不全患者慎用。慎用。n药品药品相互相互作用作用环孢素环孢素A：AUC35%他克莫司：血药浓度他克莫司：血药浓度利福平：本品血药谷浓度利福平：本品血药谷浓度30 尚不明确尚不明确 特殊使用级抗菌药物抗真菌药物23/25小结（小结（1 1）特殊使用级抗菌药物抗真菌药物24/25小结（小结（2 2）两性霉素两性霉素B 伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净常见常见不良不良反应反应n寒颤、高寒颤、高热、肾功热、肾功效损害；效损害；静滴时易静滴时易发生血栓发生血栓性静脉炎性静脉炎充血性心力衰充血性心力衰竭，肝酶竭，肝酶，胃肠道反应胃肠道反应 皮疹、视力障皮疹、视力障碍、肝酶升高、碍、肝酶升高、恶心、腹泻恶心、腹泻 肝酶升高、静肝酶升高、静脉炎、皮疹、脉炎、皮疹、瘙痒症瘙痒症 n肝肾脏功肝肾脏功效改变、效改变、皮疹骚痒、皮疹骚痒、静脉炎静脉炎 妊娠妊娠分级分级BCDCn还未建立还未建立严重不良反应汇总（不良反应分系统排序）严重不良反应汇总（不良反应分系统排序）胃肠道反应：两性霉素胃肠道反应：两性霉素B 伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑米卡芬净、卡泊芬净米卡芬净、卡泊芬净肝功效不良反应：两性霉素肝功效不良反应：两性霉素B 卡泊芬净、卡泊芬净、米卡芬净米卡芬净伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑肾功效不良反应：两性霉素肾功效不良反应：两性霉素B 伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑卡泊芬净、卡泊芬净、米卡芬净米卡芬净 特殊使用级抗菌药物抗真菌药物25/25