线粒体遗传病简介.pptx

线线 粒粒 体体 遗遗 传传 病病线粒体遗传病简介1/341894年，首次发觉年，首次发觉1897年，正式命名为年，正式命名为mitochondriun(线粒体线粒体)1963年，年，Nass在鸡胚中发觉线粒体中存在在鸡胚中发觉线粒体中存在DNA Schatz分离到完整线粒体分离到完整线粒体DNA1981年，测定人年，测定人mtDNADNA序列序列1987年，年，Wallac提出提出mtDNA突变可引发疾病突变可引发疾病1988年，首次报道年，首次报道mtDNA突变突变线粒体遗传病简介2/34mtDNAfrom DNA Science,.线粒体遗传病简介3/34线粒体主要功效线粒体主要功效:表达在氧化磷酸化系统表达在氧化磷酸化系统表达在氧化磷酸化系统表达在氧化磷酸化系统 产生能量产生能量产生能量产生能量 生成氧自由基生成氧自由基生成氧自由基生成氧自由基 调整程序化细胞死亡调整程序化细胞死亡调整程序化细胞死亡调整程序化细胞死亡(即细胞凋亡即细胞凋亡即细胞凋亡即细胞凋亡apoptosis)apoptosis)线粒体遗传病简介4/34第第 1 1 节节 线粒体线粒体DNA结构特点结构特点与遗传特征与遗传特征线粒体遗传病简介5/34线粒体线粒体遗传病简介6/34线粒体半自主性自主性表现：自主性表现：有有mtDNA(mtDNA(约约15kb15kb，环状、裸露，环状、裸露)可独立进行复制、转录、翻译可独立进行复制、转录、翻译,有自已遗传特点有自已遗传特点 有自已特殊蛋白质合成系统有自已特殊蛋白质合成系统有有mtDNA,mtDNA,线粒体核糖体线粒体核糖体,线粒体线粒体tRNAtRNA等等 其其核核糖糖体体结结构构、蛋蛋白白质质合合成成起起始始过过程程及及对对药药品品敏敏感感性都与细菌相同、不一样于核。性都与细菌相同、不一样于核。有其特殊物质转运系统有其特殊物质转运系统不与细胞质交换不与细胞质交换 DNA DNA和和 RNA RNA不输出蛋白质不输出蛋白质线粒体遗传病简介7/34人类线粒体人类线粒体DNADNA（mtDNAmtDNA ）成熟红细胞成熟红细胞无线粒体；无线粒体；独立于细胞核染色体外又一基因组，独立于细胞核染色体外又一基因组，2 210copys/cell10copys/cell；由由16569 bp 16569 bp 双链环状双链环状 DNA DNA 组成；组成；1 1个轻链和重链；个轻链和重链；其中包含其中包含 37 37 个基因：个基因：22 22 个个 tRNA tRNA 基因、基因、2 2个个 rRNA rRNA 基因基因(12S (12S 和和 16S rRNA)16S rRNA)和和 13 13 个个 mRNA mRNA 基因。全部基因。全部 13 13 种蛋白质产种蛋白质产物均参加组成呼吸链。物均参加组成呼吸链。线粒体遗传病简介8/34人人人人mtDNAmtDNA是是是是一一一一个个个个长长长长为为为为16,569 16,569 bpbp双双双双链链链链闭闭闭闭合合合合环环环环状状状状分分分分子子子子，外外外外环环环环含含含含GG较较较较多多多多，称称称称重重重重链链链链(H(H链链链链)，内内内内环环环环含含含含C C较较较较多多多多，称轻链称轻链称轻链称轻链(L(L链链链链)。mtDNAmtDNA结结结结构构构构紧紧紧紧凑凑凑凑，没没没没有有有有内内内内含含含含子子子子，唯唯唯唯一一一一非非非非编编编编码码码码区区区区是是是是D D环环环环区区区区，长长长长约约约约1,000 1,000 bpbp左左左左右。右。右。右。D D环环环环区区区区包包包包含含含含mtDNAmtDNA重重重重链链链链复复复复制制制制起起起起始始始始点点点点，重重重重轻轻轻轻链链链链转转转转录开启子。录开启子。录开启子。录开启子。线粒体遗传病简介9/34二、线粒体基因转录二、线粒体基因转录特点：特点：特点：特点：1.1.两条链都有编码功效两条链都有编码功效两条链都有编码功效两条链都有编码功效2.2.两两两两条条条条链链链链从从从从D-D-环环环环区区区区开开开开启启启启子子子子处处处处同同同同时时时时开开开开始始始始以以以以相相相相同同同同速速速速率率率率转转转转录，录，录，录，L L链按顺时针方向转录，链按顺时针方向转录，链按顺时针方向转录，链按顺时针方向转录，HH链按逆时针方向转录链按逆时针方向转录链按逆时针方向转录链按逆时针方向转录3.mtDNA3.mtDNA基因之间无终止子基因之间无终止子基因之间无终止子基因之间无终止子4.tRNA4.tRNA基因通常位于基因通常位于基因通常位于基因通常位于mRNAmRNA基因和基因和基因和基因和rRNArRNA基因之间基因之间基因之间基因之间5.mtDNA5.mtDNA遗传密码与遗传密码与遗传密码与遗传密码与nDNAnDNA不完全相同不完全相同不完全相同不完全相同6.6.线线线线粒粒粒粒体体体体中中中中tRNAtRNA兼兼兼兼用用用用性性性性较较较较强强强强，1 1个个个个tRNAtRNA能能能能够够够够识识识识别别别别几几几几个简并密码子个简并密码子个简并密码子个简并密码子线粒体遗传病简介10/34三、线粒体三、线粒体DNA复制复制复制方式为半保留复制方式为半保留复制方式为半保留复制方式为半保留复制，由线粒体复制，由线粒体复制，由线粒体复制，由线粒体 DNA DNA聚合酶完成。聚合酶完成。聚合酶完成。聚合酶完成。H H链复制起始点链复制起始点链复制起始点链复制起始点(O(OHH)与与与与L L链复制起始点链复制起始点链复制起始点链复制起始点(O(OL L)相隔相隔相隔相隔2/32/3个个个个mtDNAmtDNA。线粒体遗传病简介11/34D环复制（取代环复制）：环复制（取代环复制）：不对称复制，线粒体、叶绿体不对称复制，线粒体、叶绿体DNA。两两条条链链复复制制起起点点不不在在同同一一点点上上，一一条条链链先先复复制制，另另一一条条链链保保持持单单链链而而被被取取代代：当当一一条条链链复复制制到到一一定定程程度度时时才才暴暴露露出出另另一一条条链链复复制制起起点点，另另一一条条链链才才开开始始复制。复制。线粒体遗传病简介12/34第二节第二节 线粒体基因突变线粒体基因突变自自自自19881988年年年年发发发发觉觉觉觉第第第第一一一一个个个个mtDNAmtDNA突突突突变变变变以以以以来来来来，现现现现已已已已发发发发觉觉觉觉100100多多多多个个个个与与与与疾疾疾疾病病病病相相相相关关关关点点点点突突突突变变变变、200200各各各各种种种种缺缺缺缺失失失失和和和和重重重重排排排排。分分分分子子子子病病病病理理理理学学学学研研研研究究究究证证证证实实实实mtDNAmtDNA突突突突变变变变在在在在许许许许多多多多疾疾疾疾病病病病中中中中存存存存在在在在，包包包包含含含含含含含含有有有有母母母母系系系系遗遗遗遗传传传传特特特特征征征征疾疾疾疾病病病病，中中中中老老老老年年年年时时时时发发发发病一些退化性疾病，甚至衰老本身。病一些退化性疾病，甚至衰老本身。病一些退化性疾病，甚至衰老本身。病一些退化性疾病，甚至衰老本身。mtDNAmtDNA突突突突变变变变类类类类型型型型主主主主要要要要包包包包含含含含点点点点突突突突变变变变、大大大大片片片片段段段段重重重重组和组和组和组和mtDNAmtDNA数量降低。数量降低。数量降低。数量降低。线粒体遗传病简介13/34一、点突变一、点突变一、点突变一、点突变 tRNAtRNA或或或或rRNArRNA基因发生点突变基因发生点突变基因发生点突变基因发生点突变翻译异常翻译异常翻译异常翻译异常酶合成酶合成酶合成酶合成障碍障碍障碍障碍线粒体疾病线粒体疾病线粒体疾病线粒体疾病 mRNA mRNA基因点突变基因点突变基因点突变基因点突变细胞氧化磷酸化功效下降细胞氧化磷酸化功效下降细胞氧化磷酸化功效下降细胞氧化磷酸化功效下降二、大片段重组二、大片段重组二、大片段重组二、大片段重组 包含缺失和重复包含缺失和重复包含缺失和重复包含缺失和重复线粒体氧化磷酸化功效下降线粒体氧化磷酸化功效下降线粒体氧化磷酸化功效下降线粒体氧化磷酸化功效下降三、三、三、三、mtDNAmtDNA数量降低数量降低数量降低数量降低 这类型少见这类型少见这类型少见这类型少见四、四、四、四、mtDNAmtDNA突变修复突变修复突变修复突变修复 mtDNAmtDNA突变率比突变率比突变率比突变率比nDNAnDNA高高高高10201020倍原因：倍原因：倍原因：倍原因：基因排列紧凑基因排列紧凑基因排列紧凑基因排列紧凑 未结合组蛋白未结合组蛋白未结合组蛋白未结合组蛋白 暴露于羟自由基暴露于羟自由基暴露于羟自由基暴露于羟自由基中中中中 复制频率高且不对称复制频率高且不对称复制频率高且不对称复制频率高且不对称 缺乏有效损伤修复能力缺乏有效损伤修复能力缺乏有效损伤修复能力缺乏有效损伤修复能力 修复机制：切除修复、转移修复修复机制：切除修复、转移修复修复机制：切除修复、转移修复修复机制：切除修复、转移修复线粒体遗传病简介14/34一一一一.mtDNA.mtDNA含有半自主性含有半自主性含有半自主性含有半自主性 mtDNAmtDNA能能能能独独独独立立立立复复复复制制制制、转转转转录录录录和和和和翻翻翻翻译译译译，但但但但其其其其功功功功效效效效又又又又受受受受核核核核DNADNA影响影响影响影响二二二二.mtDNA.mtDNA遗传密码与通用密码不一样遗传密码与通用密码不一样遗传密码与通用密码不一样遗传密码与通用密码不一样 mtDNAUGAmtDNAUGA编编编编码码码码色色色色氨氨氨氨酸酸酸酸，而而而而非非非非终终终终止止止止信信信信号号号号。其其其其tRNAtRNA通用性较强，通用性较强，通用性较强，通用性较强，2222个个个个tRNAtRNA可识别可识别可识别可识别4848个密码子。个密码子。个密码子。个密码子。三三三三.mtDNA.mtDNA为母系遗传为母系遗传为母系遗传为母系遗传 母母母母亲亲亲亲将将将将她她她她mtDNAmtDNA传传传传递递递递给给给给她她她她全全全全部部部部儿儿儿儿女女女女，她她她她女女女女儿儿儿儿们们们们又又又又将将将将其其其其mtDNAmtDNA传给下一代传给下一代传给下一代传给下一代第三节第三节 线粒体疾病遗传线粒体疾病遗传线粒体遗传病简介15/34mtDNA母系遗传母系遗传遗传瓶颈效应：遗传瓶颈效应：遗传瓶颈效应：遗传瓶颈效应：1010万万万万22200200线粒体遗传病简介16/34线粒体遗传病简介17/34四四.mtDNA在在有有丝丝分分裂裂和和减减数数分分裂裂间间都都要要经经过过复复制分离制分离 杂杂杂杂质质质质性性性性(heteroplasmy):(heteroplasmy):因因因因为为为为mtDNAmtDNA突突突突变变变变率率率率极极极极高高高高，使使使使得得得得一一一一个个个个细细细细胞胞胞胞内内内内同同同同时时时时存存存存在在在在突突突突变变变变型型型型和和和和野野野野生生生生型型型型mtDNAmtDNA，也也也也叫异质性。叫异质性。叫异质性。叫异质性。纯纯纯纯质质质质性性性性(homoplasmy):(homoplasmy):同同同同一一一一组组组组织织织织或或或或细细细细胞胞胞胞中中中中mtDNAmtDNA分分分分子都是一致，也称做同质性。子都是一致，也称做同质性。子都是一致，也称做同质性。子都是一致，也称做同质性。机机机机制制制制：杂杂杂杂质质质质性性性性细细细细胞胞胞胞经经经经过过过过有有有有丝丝丝丝分分分分裂裂裂裂和和和和减减减减数数数数分分分分裂裂裂裂，随随随随机机机机分分分分离离离离到到到到两两两两个个个个子子子子细细细细胞胞胞胞中中中中突突突突变变变变型型型型和和和和野野野野生生生生型型型型mtDNAmtDNA百百百百分分分分比比比比发发发发生生生生改改改改变变变变，分分分分别别别别向向向向纯纯纯纯合合合合突突突突变变变变型型型型和和和和纯纯纯纯合合合合野野野野生生生生型型型型漂漂漂漂变变变变，经经经经过过过过无数次分裂后，细胞到达纯合型。无数次分裂后，细胞到达纯合型。无数次分裂后，细胞到达纯合型。无数次分裂后，细胞到达纯合型。线粒体遗传病简介18/34复制分离：随机分配造成复制分离：随机分配造成复制分离：随机分配造成复制分离：随机分配造成mtDNAmtDNA异质性改变过程。异质性改变过程。异质性改变过程。异质性改变过程。线粒体遗传病简介19/34五五.mtDNA阈值效应阈值效应 能能能能引引引引发发发发特特特特定定定定组组组组织织织织器器器器官官官官功功功功效效效效障障障障碍碍碍碍突突突突变变变变mtDNAmtDNA最最最最少少少少数量称数量称数量称数量称阈值阈值阈值阈值。不不不不一一一一样样样样组组组组织织织织器器器器官官官官对对对对能能能能量量量量依依依依赖赖赖赖程程程程度度度度不不不不一一一一样样样样，脑脑脑脑、骨骨骨骨骼骼骼骼肌肌肌肌、心心心心脏脏脏脏、胰胰胰胰腺腺腺腺、肾肾肾肾脏脏脏脏、肝肝肝肝脏脏脏脏对对对对能能能能量量量量依依依依赖赖赖赖性性性性依依依依次降低。次降低。次降低。次降低。ATPATP产产产产生生生生越越越越少少少少，病病病病症症症症包包包包括括括括器器器器官官官官越越越越多多多多，症症症症状状状状越越越越严严严严重重重重。最最最最先先先先受受受受损损损损是是是是中中中中枢枢枢枢神神神神经经经经系系系系统统统统，其其其其后后后后为为为为骨骨骨骨骼骼骼骼肌肌肌肌、心心心心脏脏脏脏、胰腺、肾脏和肝脏。胰腺、肾脏和肝脏。胰腺、肾脏和肝脏。胰腺、肾脏和肝脏。线粒体遗传病简介20/34六六.mtDNA突变率和进化率极高突变率和进化率极高 比核比核比核比核DNADNA高高高高10102020倍。倍。倍。倍。高高高高进进进进化化化化率率率率造造造造成成成成mtDNAmtDNA在在在在个个个个体体体体和和和和人人人人群群群群中中中中序序序序列列列列极极极极大大大大不不不不一一一一样样样样。这这这这么么么么，许许许许多多多多不不不不一一一一样样样样中中中中性性性性至至至至中中中中度度度度有有有有害害害害突突突突变变变变固固固固定定定定存存存存在在在在于于于于各各各各种种种种人人人人群群群群中中中中，且且且且高高高高度度度度有有有有害害害害突突突突变变变变不不不不停停停停增增增增多多多多。但但但但有有有有害害害害突突突突变变变变会会会会被被被被不不不不利利利利选选选选择择择择而而而而消消消消除除除除，故故故故线线线线粒粒粒粒体体体体遗遗遗遗传传传传病病病病表表表表型型型型尽尽尽尽管管管管不不不不常常常常见见见见，突突突突变变变变基基基基因因因因型型型型必必必必定很普遍。定很普遍。定很普遍。定很普遍。线粒体遗传病简介21/34线粒体疾病线粒体疾病线线粒粒体体病病（mitochondrial disease）:以以线线粒粒体体结结构或功效异常为主要病因一大类疾病。构或功效异常为主要病因一大类疾病。线线粒粒体体对对外外界界环环境境原原因因改改变变很很敏敏感感，很很多多环环境境原原因因影影响响可可直直接接造造成成线线粒粒体体功功效效异异常常，所所以以常常被被作作为为细细胞胞病病变变或或损损伤伤最最敏敏感感指指标标之之一一，是是分分子子细细胞胞病理学检验主要依据。病理学检验主要依据。线粒体遗传病简介22/34一、线粒体疾病分类一、线粒体疾病分类l l1 1底物转运缺点底物转运缺点l l 肉碱棕榈酰基转移酶肉碱棕榈酰基转移酶（CPTCPT）缺点）缺点l l 肉碱缺点（肉碱转运体肉碱缺点（肉碱转运体缺点）缺点）l l2 2底物利用缺点底物利用缺点l l 丙酮酸脱氢酶复合体丙酮酸脱氢酶复合体（PDHCPDHC）缺点）缺点l l -氧化缺点氧化缺点l l3 3KrebsKrebs循环缺点循环缺点l l 延胡索酸酶缺点延胡索酸酶缺点l l 乌头酸酶缺点乌头酸酶缺点l l -酮戊二酸脱氢酶缺点酮戊二酸脱氢酶缺点l l4 4电子传导缺点电子传导缺点l l 复合体复合体l l 复合体复合体l l 复合体复合体l l 复合体复合体l l 复合体复合体、和和联合缺点联合缺点l l5 5氧化磷酸化偶联缺氧化磷酸化偶联缺点点l l Lufts Lufts病病l l 复合体复合体缺点缺点线粒体疾病生化分类线粒体疾病生化分类线粒体疾病生化分类线粒体疾病生化分类线粒体遗传病简介23/34l l缺点位置缺点位置遗传方式遗传方式遗传方式遗传方式遗传特征遗传特征遗传特征遗传特征生化分析生化分析生化分析生化分析l lnDNAnDNA缺点缺点组织特异性基因组织特异性基因组织特异性基因组织特异性基因孟德尔式孟德尔式孟德尔式孟德尔式组织特异综合症组织特异综合症组织特异综合症组织特异综合症组织特异单酶病变组织特异单酶病变组织特异单酶病变组织特异单酶病变非组织特异基因非组织特异基因非组织特异基因非组织特异基因孟德尔式孟德尔式孟德尔式孟德尔式多系统疾病多系统疾病多系统疾病多系统疾病广泛性酶病变广泛性酶病变广泛性酶病变广泛性酶病变l lmtDNAmtDNA缺点缺点点突变点突变点突变点突变母性遗传母性遗传母性遗传母性遗传多系统、异质性多系统、异质性多系统、异质性多系统、异质性特异单酶病变特异单酶病变特异单酶病变特异单酶病变广泛性酶病变广泛性酶病变广泛性酶病变广泛性酶病变缺失缺失缺失缺失散发散发散发散发PEOPEO，KSSKSS，PearsonPearson广泛性酶病变广泛性酶病变广泛性酶病变广泛性酶病变l lnDNAnDNA和和 mtDNA mtDNA联合缺点联合缺点多发性多发性多发性多发性mtDNAmtDNA缺失缺失缺失缺失AD/ARAD/ARPEOPEO广泛性酶病变广泛性酶病变广泛性酶病变广泛性酶病变mtDNAmtDNA缺失缺失缺失缺失ARAR肌病、肝病肌病、肝病肌病、肝病肌病、肝病组织特异多酶病变组织特异多酶病变组织特异多酶病变组织特异多酶病变线粒体疾病遗传分类线粒体疾病遗传分类线粒体疾病遗传分类线粒体疾病遗传分类线粒体遗传病简介24/34二、二、mtDNA突变引发疾病突变引发疾病 中枢神经系统和骨骼肌对能量依赖性最强，中枢神经系统和骨骼肌对能量依赖性最强，中枢神经系统和骨骼肌对能量依赖性最强，中枢神经系统和骨骼肌对能量依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征，假如病变以中枢神经系统为主，称为假如病变以中枢神经系统为主，称为假如病变以中枢神经系统为主，称为假如病变以中枢神经系统为主，称为线粒体脑病线粒体脑病线粒体脑病线粒体脑病；假如病变以骨骼肌为主，称为假如病变以骨骼肌为主，称为假如病变以骨骼肌为主，称为假如病变以骨骼肌为主，称为线粒体肌病线粒体肌病线粒体肌病线粒体肌病；假如；假如；假如；假如病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌，则称为病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌，则称为病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌，则称为病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌，则称为线线线线粒体脑肌病粒体脑肌病粒体脑肌病粒体脑肌病。线粒体遗传病简介25/341、Leber遗传性视神经病遗传性视神经病(LHON)LeberLeber遗遗遗遗传传传传性性性性视视视视神神神神经经经经病病病病是是是是被被被被证证证证实实实实第第第第一一一一个个个个母母母母系系系系遗遗遗遗传传传传疾疾疾疾病病病病，至至至至今今今今还还还还未未未未发发发发觉觉觉觉一一一一个个个个男男男男性性性性患患患患者者者者将将将将此此此此病病病病传传传传给给给给后代。后代。后代。后代。视视神神经经与与视视网网膜膜神神经经元元退退化化，发发病病较较早早，表表现现为为急急性性亚亚急急性性视视力力减减退退，造造成成失失明明。男男性性发发病病率为女性率为女性5倍，原因不明。倍，原因不明。线粒体遗传病简介26/342、线粒体脑肌病、线粒体脑肌病(mitochondria1 encephalomyopathies，ME)线线粒粒体体脑脑肌肌病病是是一一组组因因为为线线粒粒体体功功效效缺缺点点引引发发多多系系统统疾疾病病，以以中中枢枢神神经经和和肌肌肉肉系系统统病病变变为为主主，特特征征是是呼呼吸吸链链酶酶活活性性正正常常肌肌纤纤维维与与酶酶活活性性缺缺失失肌肌纤维混合。纤维混合。线粒体遗传病简介27/34依据临床表现，将线粒体脑肌病分为：依据临床表现，将线粒体脑肌病分为：1).1).伴有破碎红纤维肌阵挛癫痫伴有破碎红纤维肌阵挛癫痫(MERRF)2).线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作(MELAS)3).Kearns-Sayre综合征综合征(KSS)4).慢性进行性眼外肌瘫痪慢性进行性眼外肌瘫痪(CPEO)5).神经源性肌软弱、共济失调并发色素性视网膜炎神经源性肌软弱、共济失调并发色素性视网膜炎(NARP)和和Leigh综合征综合征(LS)线粒体遗传病简介28/343、线粒体心肌病、线粒体心肌病 累累累累及及及及心心心心脏脏脏脏和和和和骨骨骨骨骼骼骼骼肌肌肌肌，病病病病人人人人常常常常有有有有严严严严重重重重心心心心力力力力衰衰衰衰竭竭竭竭，常常常常见见见见临临临临床床床床表表表表现现现现为为为为劳劳劳劳动动动动性性性性呼呼呼呼吸吸吸吸困困困困难难难难，心心心心动动动动过过过过速速速速，全全全全身身身身肌无力伴全身严重水肿，心脏和肝脏增大等症状。肌无力伴全身严重水肿，心脏和肝脏增大等症状。肌无力伴全身严重水肿，心脏和肝脏增大等症状。肌无力伴全身严重水肿，心脏和肝脏增大等症状。4、帕金森病、帕金森病 （Parkinson diseaseParkinson disease，PDPD）又又又又称称称称震震震震颤颤颤颤性性性性麻麻麻麻痹痹痹痹，是是是是一一一一个个个个晚晚晚晚年年年年发发发发病病病病神神神神经经经经系系系系统统统统变变变变性性性性疾疾疾疾病病病病，患患患患者者者者表表表表现现现现为为为为运运运运动动动动失失失失调调调调，震震震震颤颤颤颤，动动动动作作作作迟迟迟迟缓缓缓缓等等等等，少少少少数数数数病病病病人人人人有有有有痴痴痴痴呆呆呆呆症症症症状状状状。神神神神经经经经病病病病理理理理学学学学特特特特征征征征包包包包含含含含黑黑黑黑质质质质致致致致密密密密区区区区多多多多巴巴巴巴胺胺胺胺能能能能神神神神经经经经元元元元发发发发生生生生退退退退行行行行性性性性变变变变，是是是是基基基基因因因因和和和和环环环环境境境境甚至更多原因共同作用结果。甚至更多原因共同作用结果。甚至更多原因共同作用结果。甚至更多原因共同作用结果。线粒体遗传病简介29/345、其它与线粒体相关病变、其它与线粒体相关病变衰老：线粒体功效伴随年纪增加而退化衰老：线粒体功效伴随年纪增加而退化衰老：线粒体功效伴随年纪增加而退化衰老：线粒体功效伴随年纪增加而退化 肿瘤：肿瘤：肿瘤：肿瘤：糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病冠心病冠心病冠心病冠心病氨基糖甙类诱发耳聋氨基糖甙类诱发耳聋氨基糖甙类诱发耳聋氨基糖甙类诱发耳聋 线粒体遗传病简介30/34三、三、nDNA突变引发线粒体疾病突变引发线粒体疾病1、编码线粒体蛋白基因缺点、编码线粒体蛋白基因缺点2、线粒体蛋白质转运缺点、线粒体蛋白质转运缺点 nDNAnDNA编编编编码码码码线线线线粒粒粒粒体体体体蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质是是是是在在在在胞胞胞胞质质质质内内内内合合合合成成成成转转转转送送送送入入入入线线线线粒粒粒粒体体体体不不不不一一一一样样样样部部部部位位位位。两两两两种种种种基基基基因因因因突突突突变变变变会会会会引引引引发发发发蛋蛋蛋蛋白白白白转转转转运运运运线线线线粒粒粒粒体体体体疾疾疾疾病病病病，一一一一是是是是前前前前导导导导肽肽肽肽上上上上突突突突变变变变，将将将将损损损损害害害害指指指指导导导导蛋蛋蛋蛋白白白白转转转转运运运运信信信信号号号号，使使使使蛋蛋蛋蛋白白白白转转转转运运运运受受受受阻阻阻阻，二二二二是是是是蛋蛋蛋蛋白白白白转转转转运因子改变，如前导肽受体，抗折叠蛋白酶等。运因子改变，如前导肽受体，抗折叠蛋白酶等。运因子改变，如前导肽受体，抗折叠蛋白酶等。运因子改变，如前导肽受体，抗折叠蛋白酶等。线粒体遗传病简介31/343、基因组间交流缺损、基因组间交流缺损1).多重多重多重多重mtDNAmtDNA缺失缺失缺失缺失 这这这这类类类类患患患患者者者者表表表表现现现现为为为为mtDNAmtDNA多多多多重重重重缺缺缺缺失失失失，且且且且呈呈呈呈孟孟孟孟德德德德尔尔尔尔遗传方式，可能遗传方式，可能遗传方式，可能遗传方式，可能nDNAnDNA上基因存在缺点。上基因存在缺点。上基因存在缺点。上基因存在缺点。2).mtDNA2).mtDNA耗竭耗竭耗竭耗竭 这这这这类类类类患患患患者者者者主主主主要要要要为为为为mtDNAmtDNA完完完完全全全全缺缺缺缺损损损损，也也也也就就就就是是是是说说说说mtDNAmtDNA量量量量异异异异常常常常而而而而不不不不是是是是质质质质异异异异常常常常，患患患患者者者者往往往往往往往往早早早早年年年年夭夭夭夭折折折折。依依依依据据据据临临临临床床床床症症症症状状状状分分分分为为为为三三三三类类类类：致致致致命命命命婴婴婴婴儿儿儿儿肝肝肝肝病病病病；先先先先天天天天性性性性婴婴婴婴儿儿儿儿肌肌肌肌病病病病；婴婴婴婴儿儿儿儿或或或或儿儿儿儿童童童童肌肌肌肌病病病病。这这这这些些些些疾疾疾疾病病病病均均均均呈呈呈呈常常常常染染染染色色色色体体体体隐隐隐隐性性性性遗遗遗遗传传传传，可可可可能能能能是是是是控控控控制制制制mtDNAmtDNA复复复复制制制制核核核核基基基基因因因因发发发发生生生生突突突突变所致。变所致。变所致。变所致。线粒体遗传病简介32/34小结小结1掌掌握握线线粒粒体体遗遗传传、线线粒粒体体疾疾病病、异异质质性性、阈值效应等基本概念。阈值效应等基本概念。2掌握线粒体掌握线粒体DNA结构与遗传特点。结构与遗传特点。3熟悉线粒体基因组与核基因组关系。熟悉线粒体基因组与核基因组关系。4了解线粒体了解线粒体DNA复制、转录特点。复制、转录特点。线粒体遗传病简介33/34思索题思索题名词解释名词解释1mtDNA2异质性异质性3阈值效应阈值效应问答题问答题1什么是什么是mtDNA？它有什么特征？它有什么特征？2说明线粒体遗传规律和发病规律。说明线粒体遗传规律和发病规律。3简述简述nDNA在线粒体遗传中作用。在线粒体遗传中作用。线粒体遗传病简介34/34