线粒体遗传病医学知识讲座.pptx

第九章第九章 线粒体遗传病线粒体遗传病线粒体遗传病医学知识讲座1/35vvGenetic Characteristics of mtDNAvvmtDNA Mutation&DiseaseEmphasis线粒体遗传病医学知识讲座2/351894，found in animal cell线粒体遗传病医学知识讲座3/351897，mitochondrion1894，found in animal cell线粒体遗传病医学知识讲座4/351897，mitochondrion1963，mtDNA1894，found in animal cell线粒体遗传病医学知识讲座5/35人线粒体基因组结构特征：1.每个细胞含每个细胞含2100个线粒体，每个线粒体中含有个线粒体，每个线粒体中含有210个个环状环状 DNAmitochondrial DNA(mtDNA),位于内膜附近位于内膜附近或基质中。或基质中。2.mtDNA为双链环状结构，总长度为为双链环状结构，总长度为16 569bp，相当于相当于5523个密码子。个密码子。3.大部分序列含有编码功效，共含有大部分序列含有编码功效，共含有37个基因。编码个基因。编码2个个 rRNA，22个个 tRNA 和和 13 个与细胞氧化磷酸化功效相关蛋个与细胞氧化磷酸化功效相关蛋白质。白质。4.线粒体基因线粒体基因DNA分子排列非常紧凑分子排列非常紧凑；基因内不含插入序基因内不含插入序列，无内含子，少侧翼序列；一些区域存在基因重合。列，无内含子，少侧翼序列；一些区域存在基因重合。线粒体遗传病医学知识讲座6/35线粒体遗传病医学知识讲座7/35线粒体 DNA 遗传学特点Genetic Characteristics1.mtDNA含有含有半自主性半自主性。能够独立地复制、转。能够独立地复制、转录和翻译，但其功效又受核录和翻译，但其功效又受核DNA影响。影响。线粒体遗传病医学知识讲座8/35线粒体遗传病医学知识讲座9/35semi-independent ComplexSubunitsNuclearmtDNA41347440111011310314122837013Genetic Characteristics线粒体遗传病医学知识讲座10/352.线粒体基因组所用线粒体基因组所用遗传密码和通用密遗传密码和通用密码不一样码不一样。UGA 编码色氨酸，而非终止密码；编码色氨酸，而非终止密码；tRNA 兼用性也较强。兼用性也较强。线粒体遗传病医学知识讲座11/35Variations in the Genetic CodeCodonUniversal codemtDNAUGGTrpTrpUGAStopTrpAGGArgStopAGAArgStopAUGMetMetAUAIleMet线粒体遗传病医学知识讲座12/353.mtDNA存在存在于于胞浆中，不以孟德尔方式遗胞浆中，不以孟德尔方式遗传而表现为传而表现为母系遗传母系遗传。受精卵中细胞质全部。受精卵中细胞质全部来来自自卵子。卵子。线粒体遗传病医学知识讲座13/35线粒体遗传病医学知识讲座14/354.mtDNA 在在有丝分裂和减数分裂期间都有丝分裂和减数分裂期间都经过复制分裂经过复制分裂。一个人卵母细胞约一个人卵母细胞约10万个万个 mtDNA，成熟后，成熟后，数目少于数目少于100个，称为遗传瓶颈。今后，经过胚胎个，称为遗传瓶颈。今后，经过胚胎细胞前期分裂，细胞前期分裂，mtDNA会到达每个细胞大于会到达每个细胞大于1万个。万个。假如经过遗传瓶颈保留下来一个线粒体恰巧携假如经过遗传瓶颈保留下来一个线粒体恰巧携带一个突变基因，在随即形成成体组织细胞会含有带一个突变基因，在随即形成成体组织细胞会含有高百分比携带突变基因线粒体。假如氧化磷酸化系高百分比携带突变基因线粒体。假如氧化磷酸化系统缺点线粒体数量超出野生型，将会造成组织中能统缺点线粒体数量超出野生型，将会造成组织中能量供给水平降低，影响那些高需能组织。量供给水平降低，影响那些高需能组织。线粒体遗传病医学知识讲座15/355.mtDNA含有含有阈值效应阈值效应特征特征 当突变当突变 mtDNA 到达一定百分比时，才有受损表到达一定百分比时，才有受损表型出现。型出现。线粒体遗传病医学知识讲座16/35线粒体遗传病医学知识讲座17/35 当突变当突变 mtDNA 到达一定百分比时，才有受损到达一定百分比时，才有受损表型出现。表型出现。纯质（纯质（homoplasmy):一个细胞或组织中全部一个细胞或组织中全部线粒体含有相同基因组，或者都是野生型序列，或线粒体含有相同基因组，或者都是野生型序列，或者都是携带一个基因突变序列。者都是携带一个基因突变序列。杂质杂质(heteroplasmy)：一个细胞或组织既含有：一个细胞或组织既含有突变型，又含有野生型线粒体基因组。突变型，又含有野生型线粒体基因组。突变细胞表型取决于突变体突变细胞表型取决于突变体 mtDNA 在总在总mtDNA中占百分比，以及该组织细胞对线粒体功中占百分比，以及该组织细胞对线粒体功效依赖性。效依赖性。线粒体遗传病医学知识讲座18/356.mtDNA突变率极高突变率极高 mtDNA没有组蛋白保护，同时缺乏修复酶系没有组蛋白保护，同时缺乏修复酶系统，统，突变率比核突变率比核 DNA 高高10 20 倍。倍。其中氧化磷其中氧化磷酸化基因突变率远比核高，酸化基因突变率远比核高，mtDNA 高突变率造成高突变率造成个体及群体中其序列差异较大。个体及群体中其序列差异较大。人群中含有各种中性到中度有害人群中含有各种中性到中度有害 mtDNA 突变，突变，且高度有害且高度有害 mtDNA 突变不停增多。但有害突变会突变不停增多。但有害突变会经过选择而消除，所以尽管线粒体遗传病不常见，经过选择而消除，所以尽管线粒体遗传病不常见，突变突变 mtDNA 基因却很普遍。基因却很普遍。线粒体遗传病医学知识讲座19/35人类线粒体性疾病 1959年，首次发觉了线粒体病病例。真正将线粒体病与年，首次发觉了线粒体病病例。真正将线粒体病与 mtDNA 突变联络起来是突变联络起来是Hott,Wallace。在人类中，已知许多因线粒体在人类中，已知许多因线粒体DNA改变而造成疾病。主要改变而造成疾病。主要表现在脑、肌肉、心脏、肝脏等以线粒体代谢为主要能量起源表现在脑、肌肉、心脏、肝脏等以线粒体代谢为主要能量起源器官。临床器官。临床表现型不直接与表现型不直接与mtDNA基因型相关，基因型相关，取决于取决于 mtDNA 突变突变积累积累、突变、突变 mtDNA 百分比百分比、氧化磷酸化特异、氧化磷酸化特异组组织织需要，以及年纪等需要，以及年纪等。线粒体性细胞病主要表现为母性遗传。但因为细胞中含不线粒体性细胞病主要表现为母性遗传。但因为细胞中含不一样百分比受累线粒体。经重复细胞分裂后，受累线粒体百分一样百分比受累线粒体。经重复细胞分裂后，受累线粒体百分比有所改变，造成线粒体性疾病含有显著变异性。比有所改变，造成线粒体性疾病含有显著变异性。线粒体遗传病医学知识讲座20/35线粒体遗传病医学知识讲座21/35Matrilineal inheritance Degenerative diseasesAgingmtDNA Mutation&Disease线粒体遗传病医学知识讲座22/351.Missense mutationmtDNA Mutation&DiseaseLebers hereditary optic neuropathy(LHON)Lebers hereditary optic neuropathy(LHON)线粒体遗传病医学知识讲座23/35LHONLHON(MIM 535000)The matrilineal inheritance disease线粒体遗传病医学知识讲座24/35Leber 遗传性视神经病（MIM 535000)Leber 遗传性视神经萎缩是一个罕见眼部线粒体疾病。首发症状为视物含糊，几个月之内出现失明，通常两眼同时受累。通常成年后发病，通常成年后发病，普通男性患者是女性普通男性患者是女性 5 倍。倍。在在 9 种编码线粒体蛋白基因中，最少有种编码线粒体蛋白基因中，最少有18种种错义突变直接或间接地造成错义突变直接或间接地造成 LHON 表型出现。最表型出现。最早也是最主要是早也是最主要是 11778bp 由由 G 变变 C，使高度保，使高度保守精氨酸变成组氨酸。守精氨酸变成组氨酸。线粒体遗传病医学知识讲座25/35Wallace mutation 11778GA11778 GAND4:Arg 340 HisLHON线粒体遗传病医学知识讲座26/35MERRF syndrome(MIM 545000)MERRF syndrome(MIM 545000)2.Protein synthesis mutationtRNAmtDNA Mutation&Disease1.Missense mutation线粒体遗传病医学知识讲座27/35MERRF Syndrome8344bp tRNALys8344 bpMTTK*MERRFMTTK*MERRF8344G8344G线粒体遗传病医学知识讲座28/353.Insertion OR deletion mutationParkinson syndrome(MIM 556500)mtDNA Mutation&Disease2.Protein synthesis mutationtRNA1.Missense mutation线粒体遗传病医学知识讲座29/35Parkinson Disease(PD)4977 bp deletion 4977 bp deletion in brain cellin brain cell线粒体遗传病医学知识讲座30/354.Reduction of mtDNA copy number mtDNA Mutation&Disease3.Insertion OR deletion mutation2.Protein synthesis mutationtRNA1.Missense mutation线粒体遗传病医学知识讲座31/35Aging线粒体遗传病医学知识讲座32/35vvGenetic Characteristics of mtDNAvvmtDNA Mutation&DiseaseEmphasis线粒体遗传病医学知识讲座33/354.Replicative segregation:Heteroplasmy HomoplasmyHeteroplasmy Homoplasmy1.Semi-independent 2.Non-universality of the genetic code3.Matrilineal inheritance5.Threshold value6.High mutation rateGenetic Characteristics线粒体遗传病医学知识讲座34/354.Reduction of mtDNA copy number mtDNA Mutation&Disease3.Insertion OR deletion mutation2.Protein synthesis mutationtRNA1.Missense mutation线粒体遗传病医学知识讲座35/35