线粒体遗传病介绍.pptx

第第 六六 章章 线线 粒粒 体体 遗遗 传传 病病(mitochondrial disease)线粒体遗传病介绍1/38mitochondria mitochondria(线线粒粒体体)是是细细胞胞物物质质氧氧化化主主要场所和能量供给中心。要场所和能量供给中心。线粒体遗传病介绍2/381963196319631963年，年，年，年，NassNassNassNass在鸡胚中发觉线粒体中存在在鸡胚中发觉线粒体中存在在鸡胚中发觉线粒体中存在在鸡胚中发觉线粒体中存在DNADNADNADNA 同同同同 年年年年，SchatzSchatzSchatzSchatz在在在在酵酵酵酵母母母母中中中中分分分分离离离离到到到到完完完完整整整整线线线线粒粒粒粒体体体体DNA.DNA.DNA.DNA.1981198119811981年，测定人年，测定人年，测定人年，测定人mtDNADNAmtDNADNAmtDNADNAmtDNADNA序列序列序列序列1987198719871987年，年，年，年，WallaceWallaceWallaceWallace提出提出提出提出mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA突变可引发疾病突变可引发疾病突变可引发疾病突变可引发疾病1988198819881988年，首次报道年，首次报道年，首次报道年，首次报道mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA突变突变突变突变线粒体遗传病介绍3/38一、线粒体基因组结构特征一、线粒体基因组结构特征 第一节第一节 线粒体基因组线粒体基因组 人人人人mtDNAmtDNA是是是是一一一一个个个个长长长长为为为为16,569 16,569 bpbp双双双双链链链链闭闭闭闭合合合合环环环环状状状状分分分分子子子子，外外外外环环环环为为为为重重重重链链链链(H(H链链链链)，富富含含G，内内内内环环环环为为为为轻轻轻轻链链链链(L(L链链链链)，富含，富含C。线粒体遗传病介绍4/38一、线粒体基因组结构特征一、线粒体基因组结构特征 mtDNAmtDNA结结结结构构构构紧紧紧紧凑凑凑凑，没没没没有有有有内内内内含含含含子子子子，唯唯唯唯一一一一非非非非编编编编码码码码区区区区是是是是D D环环环环区区区区，长长长长约约约约1,000 1,000 bpbp左左左左右。右。右。右。D D D D环环环环区区区区包包包包含含含含mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA重重重重链链链链复复复复制制制制起起起起始始始始点点点点，轻轻轻轻重重重重链链链链转转转转录录录录开开开开启启启启子子子子 及及及及4 4 4 4个个个个高高高高度度度度保保保保守守守守序序序序列和终止区。列和终止区。列和终止区。列和终止区。线粒体遗传病介绍5/38一、线粒体基因组结构特征一、线粒体基因组结构特征 人人人人类类类类mtDNAmtDNA含含含含3737个个个个基基基基因因因因，编编编编码码码码1313条条条条多多多多肽肽肽肽链链链链、2222种种种种tRNAtRNA和和和和2 2种种种种rRNArRNA。13131313种种种种蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质均均均均是是是是呼呼呼呼吸吸吸吸链链链链酶酶酶酶复复复复合合合合物亚单位。物亚单位。物亚单位。物亚单位。HH链链链链编编编编码码码码1212种种种种多多多多肽肽肽肽链链链链和和和和 1414种种种种 tRNAtRNA和和和和 12srRNA12srRNA和和和和16srRNA16srRNA；L L链链链链仅仅仅仅编编编编码码码码1 1种多肽链和种多肽链和种多肽链和种多肽链和8 8种种种种tRNAtRNA 。线粒体遗传病介绍6/381 1、半自主性、半自主性:mtDNAmtDNA能够独立地复制、转录和翻译，能够独立地复制、转录和翻译，但主要大分子复合物和大多数氧化磷酸化酶蛋白亚但主要大分子复合物和大多数氧化磷酸化酶蛋白亚单位是由核单位是由核DNADNA编码，故其功效又受核基因影响。编码，故其功效又受核基因影响。一、线粒体基因组结构特征一、线粒体基因组结构特征 ComplexComplexSubunitsSubunitsNuclearNuclearmtDNAmtDNA414134347 74 44 40 0111110101 1131310103 3141412122 2838370701313线粒体遗传病介绍7/381 1、半自主性、半自主性2 2、基因排列紧密、基因排列紧密l lmtDNAmtDNA没有内含子，排列紧密；没有内含子，排列紧密；l lmtDNAmtDNA上基因缺乏非翻译区，很多基因没上基因缺乏非翻译区，很多基因没有完整终止密码，仅以有完整终止密码，仅以T T或或TATA结尾；结尾；l l含有基因重合现象。含有基因重合现象。一、线粒体基因组结构特征一、线粒体基因组结构特征 线粒体遗传病介绍8/381 1、半自主性、半自主性2 2、基因排列紧密、基因排列紧密3 3、遗传密码和通用密码不完全相同、遗传密码和通用密码不完全相同 在线粒体遗传密码中，有4个密码子与核基因通用密码不一样。一、线粒体基因组结构特征一、线粒体基因组结构特征 线粒体遗传病介绍9/38l lmtDNAmtDNAmtDNAmtDNA遗传密码与核基因遗传密码与核基因遗传密码与核基因遗传密码与核基因“通用通用通用通用”密码不一样密码不一样密码不一样密码不一样：UGAUGAUGAUGA不是终止信号，而是色氨酸密码；不是终止信号，而是色氨酸密码；不是终止信号，而是色氨酸密码；不是终止信号，而是色氨酸密码；多肽内部甲硫氨酸由多肽内部甲硫氨酸由多肽内部甲硫氨酸由多肽内部甲硫氨酸由AUGAUGAUGAUG和和和和AUAAUAAUAAUA两个密码子编两个密码子编两个密码子编两个密码子编码，起始甲硫氨酸由码，起始甲硫氨酸由码，起始甲硫氨酸由码，起始甲硫氨酸由AUGAUGAUGAUG，AUAAUAAUAAUA，AUUAUUAUUAUU和和和和AUCAUCAUCAUC四个密四个密四个密四个密码子编码；码子编码；码子编码；码子编码；AGAAGAAGAAGA，AGGAGGAGGAGG不是精氨酸密码子，而是终止密码不是精氨酸密码子，而是终止密码不是精氨酸密码子，而是终止密码不是精氨酸密码子，而是终止密码子，线粒体密码系统中有子，线粒体密码系统中有子，线粒体密码系统中有子，线粒体密码系统中有4 4 4 4个终止密码子，即个终止密码子，即个终止密码子，即个终止密码子，即UAAUAAUAAUAA，UAGUAGUAGUAG，AGAAGAAGAAGA，AGGAGGAGGAGG。l ltRNAtRNAtRNAtRNA兼用性也较强，仅用兼用性也较强，仅用兼用性也较强，仅用兼用性也较强，仅用22222222个个个个tRNAtRNAtRNAtRNA来识别多达来识别多达来识别多达来识别多达48484848个密码子。个密码子。个密码子。个密码子。线粒体遗传病介绍10/381 1、母系遗传、母系遗传l l母亲将她母亲将她母亲将她母亲将她mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA传给她全部儿女，她女儿又将其传给她全部儿女，她女儿又将其传给她全部儿女，她女儿又将其传给她全部儿女，她女儿又将其mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA传给下一代。传给下一代。传给下一代。传给下一代。第一节第一节 线粒体基因组线粒体基因组 二、线粒体基因组遗传二、线粒体基因组遗传特征特征线粒体遗传病介绍11/38线粒体遗传病介绍12/381 1、母系遗传、母系遗传2 2、同质性与异质性、同质性与异质性 l l同质性同质性同质性同质性(homoplasmy)(homoplasmy)(homoplasmy)(homoplasmy)：同一细胞或同一组织中全同一细胞或同一组织中全同一细胞或同一组织中全同一细胞或同一组织中全部部部部mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA分子都是一致。分子都是一致。分子都是一致。分子都是一致。l l异质性异质性异质性异质性(heteroplasmy)(heteroplasmy)(heteroplasmy)(heteroplasmy)：同一细胞或同一组织中同一细胞或同一组织中同一细胞或同一组织中同一细胞或同一组织中有两种或两种以上有两种或两种以上有两种或两种以上有两种或两种以上mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA共存，一个为野生型，另共存，一个为野生型，另共存，一个为野生型，另共存，一个为野生型，另一个为突变型。一个为突变型。一个为突变型。一个为突变型。二、线粒体基因组遗传二、线粒体基因组遗传特征特征线粒体遗传病介绍13/38线粒体遗传病介绍14/381 1、母系遗传、母系遗传2 2、同质性与异质性、同质性与异质性 3、阈值效应阈值效应 l l突变突变突变突变mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA数量到达一定程度时，才引发某种组织数量到达一定程度时，才引发某种组织数量到达一定程度时，才引发某种组织数量到达一定程度时，才引发某种组织或器官功效异常，这称为阈值效应。或器官功效异常，这称为阈值效应。或器官功效异常，这称为阈值效应。或器官功效异常，这称为阈值效应。l l能引发特定组织器官功效障碍突变能引发特定组织器官功效障碍突变能引发特定组织器官功效障碍突变能引发特定组织器官功效障碍突变mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA最少数量最少数量最少数量最少数量称阈值。称阈值。称阈值。称阈值。二、线粒体基因组遗传二、线粒体基因组遗传特征特征线粒体遗传病介绍15/38 在异质性细胞中，突变型和野生型百分比在异质性细胞中，突变型和野生型百分比在异质性细胞中，突变型和野生型百分比在异质性细胞中，突变型和野生型百分比决定了细胞是否能量短缺。决定了细胞是否能量短缺。决定了细胞是否能量短缺。决定了细胞是否能量短缺。不一样不一样不一样不一样组织阈值差异很大，决定于组织阈值差异很大，决定于特定特定特定特定细胞或组织对能量依赖程度细胞或组织对能量依赖程度细胞或组织对能量依赖程度细胞或组织对能量依赖程度:脑骨骼肌心肾肝脑骨骼肌心肾肝脑骨骼肌心肾肝脑骨骼肌心肾肝不不一一样样mtDNA突突变变阈阈值值大大小小不不一一样样，如如 tRNA点点 突突 变变 阈阈 值值 为为 90%，而而mtDNA大片段缺失阈值为大片段缺失阈值为60%。线粒体遗传病介绍16/381 1、母系遗传、母系遗传2 2、同质性与异质性、同质性与异质性 3、阈值效应阈值效应 4 4、突变率高、突变率高 mtDNAmtDNA突变率比核突变率比核DNADNA高高10-2010-20倍。倍。二、线粒体基因组遗传二、线粒体基因组遗传特征特征线粒体遗传病介绍17/38l l原因：原因：原因：原因：mtDNA mtDNA mtDNA mtDNA特殊结构：特殊结构：特殊结构：特殊结构：缺乏组蛋白和其它缺乏组蛋白和其它缺乏组蛋白和其它缺乏组蛋白和其它DNADNADNADNA结合蛋白保护；无损伤修复结合蛋白保护；无损伤修复结合蛋白保护；无损伤修复结合蛋白保护；无损伤修复系统；没有内含子，系统；没有内含子，系统；没有内含子，系统；没有内含子，任何突变都可能会影响到其任何突变都可能会影响到其任何突变都可能会影响到其任何突变都可能会影响到其基因组内某一主要功效区域基因组内某一主要功效区域基因组内某一主要功效区域基因组内某一主要功效区域。独特复制方式：独特复制方式：独特复制方式：独特复制方式：“D-“D-“D-“D-环环环环”复制形式尤其易受复制形式尤其易受复制形式尤其易受复制形式尤其易受ROSROSROSROS和自由基攻击。和自由基攻击。和自由基攻击。和自由基攻击。处于高度氧化性环境：处于高度氧化性环境：处于高度氧化性环境：处于高度氧化性环境：mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA与线粒体内膜相连，与线粒体内膜相连，与线粒体内膜相连，与线粒体内膜相连，呼吸链不停产生反应性活性氧（呼吸链不停产生反应性活性氧（呼吸链不停产生反应性活性氧（呼吸链不停产生反应性活性氧（ROSROSROSROS）和自由基。）和自由基。）和自由基。）和自由基。线粒体遗传病介绍18/381 1、母系遗传、母系遗传2 2、同质性与异质性、同质性与异质性 3、阈值效应阈值效应 4 4、突变率高、突变率高5 5、mtDNAmtDNA能够稳定地整合到核基因组中能够稳定地整合到核基因组中 在特定条件下，核在特定条件下，核在特定条件下，核在特定条件下，核DNADNADNADNA序列和序列和序列和序列和mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA序列能够序列能够序列能够序列能够在细胞内游走，从而造成在细胞内游走，从而造成在细胞内游走，从而造成在细胞内游走，从而造成mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA对核基因组插入。对核基因组插入。对核基因组插入。对核基因组插入。二、线粒体基因组遗传二、线粒体基因组遗传特征特征线粒体遗传病介绍19/381 1、母系遗传、母系遗传2 2、同质性与异质性、同质性与异质性 3、阈值效应阈值效应 4 4、突变率高、突变率高5 5、mtDNAmtDNA能够稳定地整合到核基因组中能够稳定地整合到核基因组中6 6、mtDNAmtDNA在有丝分裂和减数分裂期间复制分离瓶在有丝分裂和减数分裂期间复制分离瓶颈现象颈现象 线粒体数目从线粒体数目从线粒体数目从线粒体数目从100000100000100000100000个锐减到少于个锐减到少于个锐减到少于个锐减到少于100100100100个过程个过程个过程个过程称为遗传瓶颈。假如经过遗传瓶颈留下线粒体带称为遗传瓶颈。假如经过遗传瓶颈留下线粒体带称为遗传瓶颈。假如经过遗传瓶颈留下线粒体带称为遗传瓶颈。假如经过遗传瓶颈留下线粒体带有一个突变基因有一个突变基因有一个突变基因有一个突变基因,会造成随即形成组织细胞带有高会造成随即形成组织细胞带有高会造成随即形成组织细胞带有高会造成随即形成组织细胞带有高百分比突变线粒体。百分比突变线粒体。百分比突变线粒体。百分比突变线粒体。二、线粒体基因组遗传二、线粒体基因组遗传特征特征线粒体遗传病介绍20/38l l广义广义广义广义线粒体遗传病：线粒体遗传病：线粒体遗传病：线粒体遗传病：指以线粒体功效异常为病因指以线粒体功效异常为病因指以线粒体功效异常为病因指以线粒体功效异常为病因学关键一大类疾病，包含学关键一大类疾病，包含学关键一大类疾病，包含学关键一大类疾病，包含线粒体基因组、核基因线粒体基因组、核基因线粒体基因组、核基因线粒体基因组、核基因组遗传缺点以及二者之间通讯缺点组遗传缺点以及二者之间通讯缺点组遗传缺点以及二者之间通讯缺点组遗传缺点以及二者之间通讯缺点。l l狭义线粒体遗传病：狭义线粒体遗传病：狭义线粒体遗传病：狭义线粒体遗传病：指指指指mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA突变突变突变突变（自发或遗传）（自发或遗传）（自发或遗传）（自发或遗传）所致线粒体功效异常。通常所指线粒体遗传病为所致线粒体功效异常。通常所指线粒体遗传病为所致线粒体功效异常。通常所指线粒体遗传病为所致线粒体功效异常。通常所指线粒体遗传病为狭义线粒体遗传病。狭义线粒体遗传病。狭义线粒体遗传病。狭义线粒体遗传病。l l依据线粒体所处细胞不一样可将依据线粒体所处细胞不一样可将依据线粒体所处细胞不一样可将依据线粒体所处细胞不一样可将mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA突变分为突变分为突变分为突变分为体细胞突变体细胞突变体细胞突变体细胞突变和和和和生殖细胞突变生殖细胞突变生殖细胞突变生殖细胞突变。第二节第二节 线粒体基因组突变与疾病线粒体基因组突变与疾病 线粒体遗传病介绍21/38l l mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA编码基因点突变编码基因点突变编码基因点突变编码基因点突变:这些突变主要与脑、这些突变主要与脑、脊髓及神经性疾病相关，脊髓及神经性疾病相关，通常为母系遗传通常为母系遗传通常为母系遗传通常为母系遗传。l l mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA大片段缺失和重复大片段缺失和重复大片段缺失和重复大片段缺失和重复:这类突变存在于许这类突变存在于许多神经肌肉性疾病及一些退化性疾病、肾病和肝病中，多神经肌肉性疾病及一些退化性疾病、肾病和肝病中，甚至衰老也与之相关。甚至衰老也与之相关。l l mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA数量降低数量降低数量降低数量降低:见于一些致死性婴儿呼吸障碍、见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭病例。乳酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭病例。第二节第二节 线粒体基因组突变与疾病线粒体基因组突变与疾病 一、线粒体基因组突变类型一、线粒体基因组突变类型线粒体遗传病介绍22/38l l（一）（一）LeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病l lLeberLeberLeberLeber遗传性视神经病（遗传性视神经病（遗传性视神经病（遗传性视神经病（LHONLHONLHONLHON）是以德国眼科）是以德国眼科）是以德国眼科）是以德国眼科医师医师医师医师Theodor LeberTheodor LeberTheodor LeberTheodor Leber名字命名。该病是人类发名字命名。该病是人类发名字命名。该病是人类发名字命名。该病是人类发觉第一个母系遗传疾病。觉第一个母系遗传疾病。觉第一个母系遗传疾病。觉第一个母系遗传疾病。l l本病起病为急性或亚急性眼球后神经炎，造成本病起病为急性或亚急性眼球后神经炎，造成双侧视神经萎缩和大片中心暗点而突然丧失视双侧视神经萎缩和大片中心暗点而突然丧失视力，周围视力通常无损害。力，周围视力通常无损害。第二节第二节 线粒体基因组突变与疾病线粒体基因组突变与疾病 二、常见线粒体遗传病二、常见线粒体遗传病线粒体遗传病介绍23/38线粒体遗传病介绍24/38n现已发觉mtDNA上许多位点突变与LHON相关。约50%LHON病例存在mtDNA第11778位点G转换成了A，使NADH脱氢酶亚单位4（ND4）蛋白质中第340位精氨酸变成了组氨酸，从而影响了线粒体能量产生。n除此之外有10多个点突变存在于该病中，他们分布于ND1、ND2、ND3、ND4、ND6、细胞色素C基因位点内。11778 GALeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病(LHON)(LHON)线粒体遗传病介绍25/38l l（一）（一）LeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病l l（二）（二）mtDNAmtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋突变与氨基糖甙类抗生素致聋l lmtDNAmtDNAmtDNAmtDNA12SrRNA12SrRNA12SrRNA12SrRNA基因基因基因基因1555155515551555位点位点位点位点AGAGAGAG突变与这类耳聋突变与这类耳聋突变与这类耳聋突变与这类耳聋相关，随即国内外一些研究证实该突变造成机体相关，随即国内外一些研究证实该突变造成机体相关，随即国内外一些研究证实该突变造成机体相关，随即国内外一些研究证实该突变造成机体对氨基糖甙类抗生素感性升高。对氨基糖甙类抗生素感性升高。对氨基糖甙类抗生素感性升高。对氨基糖甙类抗生素感性升高。l lAAIDAAID发生是发生是发生是发生是遗传原因和环境原因共同作用遗传原因和环境原因共同作用遗传原因和环境原因共同作用遗传原因和环境原因共同作用结果。结果。结果。结果。耳聋基因携带者仅在接触氨基甙类抗生素后才出耳聋基因携带者仅在接触氨基甙类抗生素后才出耳聋基因携带者仅在接触氨基甙类抗生素后才出耳聋基因携带者仅在接触氨基甙类抗生素后才出现听力下降。现听力下降。现听力下降。现听力下降。二、常见线粒体遗传病二、常见线粒体遗传病线粒体遗传病介绍26/38l l（一）（一）LeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病l l（二）（二）mtDNAmtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋突变与氨基糖甙类抗生素致聋l l（三）（三）MELASMELAS综合征综合征l lMELASMELASMELASMELAS综合征又称为综合征又称为综合征又称为综合征又称为线粒体肌病脑病伴乳酸中毒线粒体肌病脑病伴乳酸中毒线粒体肌病脑病伴乳酸中毒线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作综合征。及中风样发作综合征。及中风样发作综合征。及中风样发作综合征。l l本病系母系遗传，但散发患者多见。本病系母系遗传，但散发患者多见。本病系母系遗传，但散发患者多见。本病系母系遗传，但散发患者多见。l l特征性病理改变：在脑和肌肉小动脉和毛细血管特征性病理改变：在脑和肌肉小动脉和毛细血管特征性病理改变：在脑和肌肉小动脉和毛细血管特征性病理改变：在脑和肌肉小动脉和毛细血管管壁中有大量形态异常线粒体集聚。管壁中有大量形态异常线粒体集聚。管壁中有大量形态异常线粒体集聚。管壁中有大量形态异常线粒体集聚。二、常见线粒体遗传病二、常见线粒体遗传病线粒体遗传病介绍27/38l l线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及脑卒中样发作综合征临床表现:为突发呕吐、乳酸中毒、肌肉组织病变、有碎红纤维。少数患者伴痴呆、周围性偏头痛、眼外肌无力或麻痹等。线粒体遗传病介绍28/38 80%80%MELASMELAS病病病病例例例例mtDNAmtDNA编编编编码码码码tRNAtRNA基基基基因因因因32433243位点有位点有位点有位点有AGAG。一一一一些些些些少少少少见见见见突突突突变变变变还还还还可可可可能能能能出出出出现现现现在在在在该该该该基基基基因因因因32913291、32713271、32563256和和和和32523252等位点。等位点。等位点。等位点。这这这这些些些些突突突突变变变变改改改改变变变变了了了了tRNAtRNAleuleu基基基基因因因因结结结结构构构构，并并并并使使使使该该该该tRNAtRNA基基基基因因因因和和和和rRNArRNA基基基基因因因因下下下下游游游游紧紧紧紧密密密密结结结结合合合合转转转转录录录录终终终终止止止止子子子子失失失失活活活活，所所所所以以以以MELASMELAS突突突突变变变变可可可可能能能能降降降降低低低低转转转转录录录录活活活活性性性性并并并并改改改改变线粒体变线粒体变线粒体变线粒体rRNArRNA和和和和mRNAmRNA转录百分比。转录百分比。转录百分比。转录百分比。线粒体遗传病介绍29/38l l（一）（一）（一）（一）LeberLeberLeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病遗传性视神经病遗传性视神经病l l（二）（二）（二）（二）mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋突变与氨基糖甙类抗生素致聋突变与氨基糖甙类抗生素致聋突变与氨基糖甙类抗生素致聋l l（三）（三）（三）（三）MELASMELASMELASMELAS综合征综合征综合征综合征l l（四）（四）（四）（四）MERRFMERRFMERRFMERRF综合征综合征综合征综合征 又称为又称为又称为又称为肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病,是一个线粒体肌是一个线粒体肌病，它除了含有破碎肌红纤维和形态异常线粒体外，还病，它除了含有破碎肌红纤维和形态异常线粒体外，还伴有失调阵挛性癫痫（周期性抽搐）。本病有显著母系伴有失调阵挛性癫痫（周期性抽搐）。本病有显著母系遗传特点，患者母系亲属常表现一定症状如脑电图异常、遗传特点，患者母系亲属常表现一定症状如脑电图异常、扩张性心肌病等。扩张性心肌病等。二、常见线粒体遗传病二、常见线粒体遗传病线粒体遗传病介绍30/3880%80%90%90%患患患患者者者者mtDNAmtDNAtRNAtRNALysLys基基基基因因因因8344 8344 bp bp AGAG突突突突变变变变；小小小小部部部部分分分分病病病病人人人人是是是是该基因该基因该基因该基因83568356位存在位存在位存在位存在TCTC突变。突变。突变。突变。突突突突变变变变使使使使tRNAtRNA结结结结构构构构改改改改变变变变，线线线线粒粒粒粒体体体体蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质合合合合成成成成受受受受阻阻阻阻，产产产产生生生生了了了了一一一一系系系系列列列列MERRFMERRF特特特特定定定定翻翻翻翻译译译译产产产产物物物物，而而而而几几几几乎乎乎乎全全全全部部部部氧氧氧氧化化化化磷磷磷磷酸化成份含量都降低。酸化成份含量都降低。酸化成份含量都降低。酸化成份含量都降低。8344 bp8344 bp线粒体遗传病介绍31/38l l MERRF MERRF MERRF MERRF综合征家族组员综合征家族组员综合征家族组员综合征家族组员mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA通常为通常为通常为通常为杂质性杂质性杂质性杂质性，氧化磷酸化酶水平会随年纪增大而快速降低。氧化磷酸化酶水平会随年纪增大而快速降低。氧化磷酸化酶水平会随年纪增大而快速降低。氧化磷酸化酶水平会随年纪增大而快速降低。20 20 20 20岁以下个体，其岁以下个体，其岁以下个体，其岁以下个体，其mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA突变达突变达突变达突变达95%95%95%95%时才会时才会时才会时才会出现出现出现出现MERRFMERRFMERRFMERRF症状，突变症状，突变症状，突变症状，突变85%85%85%85%时表型仍正常；时表型仍正常；时表型仍正常；时表型仍正常；60-60-60-60-70707070岁人岁人岁人岁人mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA突变在突变在突变在突变在63%63%63%63%时就表现中度异常，突时就表现中度异常，突时就表现中度异常，突时就表现中度异常，突变为变为变为变为85%85%85%85%时则表现严重症状。时则表现严重症状。时则表现严重症状。时则表现严重症状。线粒体遗传病介绍32/38l l（一）（一）LeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病l l（二）（二）mtDNAmtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋突变与氨基糖甙类抗生素致聋l l（三）（三）MELASMELAS综合征综合征l l（四）（四）MERRFMERRF综合征综合征l l（五）（五）Kearns-Sayre Kearns-Sayre 综合征综合征 l lKearns-Sayre Kearns-Sayre Kearns-Sayre Kearns-Sayre 综合征（综合征（综合征（综合征（KSSKSSKSSKSS）又称为）又称为）又称为）又称为慢性进行性慢性进行性慢性进行性慢性进行性眼外肌麻痹眼外肌麻痹眼外肌麻痹眼外肌麻痹。常见临床表现是进行性眼外肌麻痹常见临床表现是进行性眼外肌麻痹和视网膜色素变性。还包含心肌传导功效异常、和视网膜色素变性。还包含心肌传导功效异常、共济失调、耳聋、痴呆和糖尿病。共济失调、耳聋、痴呆和糖尿病。二、常见线粒体遗传病二、常见线粒体遗传病线粒体遗传病介绍33/38KSS mtDNAmtDNA结构改变主要是大片段缺失。结构改变主要是大片段缺失。结构改变主要是大片段缺失。结构改变主要是大片段缺失。缺缺缺缺失失失失大大大大多多多多发发发发生生生生在在在在重重重重链链链链与与与与轻轻轻轻链链链链两两两两个个个个复复复复制制制制起起起起始始始始点点点点之之之之间。间。间。间。因因因因为为为为缺缺缺缺失失失失丢丢丢丢掉掉掉掉了了了了许许许许多多多多基基基基因因因因，尤尤尤尤其其其其是是是是tRNAtRNA基基基基因因因因，所以患者都有不一样程度所以患者都有不一样程度所以患者都有不一样程度所以患者都有不一样程度mtDNAmtDNA蛋白合成缺点。蛋白合成缺点。蛋白合成缺点。蛋白合成缺点。有有有有约约约约三三三三分分分分之之之之一一一一KSSKSS患患患患者者者者缺缺缺缺失失失失发发发发生生生生在在在在4977bp4977bp区区区区域域域域，该缺失在该缺失在该缺失在该缺失在ATPATP酶亚单位酶亚单位酶亚单位酶亚单位8 8和和和和NDND5 5基因存在断裂点。基因存在断裂点。基因存在断裂点。基因存在断裂点。线粒体遗传病介绍34/38l l（一）（一）LeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病l l（二）（二）mtDNAmtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋突变与氨基糖甙类抗生素致聋l l（三）（三）MELASMELAS综合征综合征l l（四）（四）MERRFMERRF综合征综合征l l（五）（五）Kearns-Sayre Kearns-Sayre 综合征综合征 l l（六）非胰岛素依赖性糖尿病（六）非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDMNIDDM）二、常见线粒体遗传病二、常见线粒体遗传病 线粒体遗传病介绍35/38已发觉与糖尿病相关已发觉与糖尿病相关已发觉与糖尿病相关已发觉与糖尿病相关20202020余种线粒体基因突变余种线粒体基因突变余种线粒体基因突变余种线粒体基因突变.常常常常 见见见见突突 变变 为为 mtDNA中中 tRNA基基 因因3243bpAG突突变变。伴伴3243bpAG突突变变糖糖尿尿病病患患者者呈呈不不一一样样程程度度杂杂质质性性，突突变变mtDNA在在32%63%不等。不等。在在糖糖尿尿病病人人群群中中，有有2-4%2-4%带带有有NDND1 1基基因因中中3316bpGC3316bpGC点突变。点突变。线粒体遗传病介绍36/38l l线粒体产生自由基对线粒体损伤，在衰老发展过线粒体产生自由基对线粒体损伤，在衰老发展过线粒体产生自由基对线粒体损伤，在衰老发展过线粒体产生自由基对线粒体损伤，在衰老发展过程中起促进作用程中起促进作用程中起促进作用程中起促进作用。l l与年纪相关线粒体与年纪相关线粒体与年纪相关线粒体与年纪相关线粒体4977bp4977bp4977bp4977bp缺失在脑和肌肉呈高水缺失在脑和肌肉呈高水缺失在脑和肌肉呈高水缺失在脑和肌肉呈高水平聚集，各种造成线粒体病碱基置换也随年纪增平聚集，各种造成线粒体病碱基置换也随年纪增平聚集，各种造成线粒体病碱基置换也随年纪增平聚集，各种造成线粒体病碱基置换也随年纪增加而出现聚集，这种突变线粒体聚集将造成与年加而出现聚集，这种突变线粒体聚集将造成与年加而出现聚集，这种突变线粒体聚集将造成与年加而出现聚集，这种突变线粒体聚集将造成与年纪相关氧化磷酸化能力降低。另外，呼吸链能力纪相关氧化磷酸化能力降低。另外，呼吸链能力纪相关氧化磷酸化能力降低。另外，呼吸链能力纪相关氧化磷酸化能力降低。另外，呼吸链能力下降伴随年纪增加而增加。下降伴随年纪增加而增加。下降伴随年纪增加而增加。下降伴随年纪增加而增加。l lmtDNAmtDNAmtDNAmtDNA突变与细胞死亡进程调控及衰老进程有亲突变与细胞死亡进程调控及衰老进程有亲突变与细胞死亡进程调控及衰老进程有亲突变与细胞死亡进程调控及衰老进程有亲密关系。密关系。密关系。密关系。第二节第二节 线粒体基因组突变与疾病线粒体基因组突变与疾病 三、线粒体基因突变与衰老三、线粒体基因突变与衰老线粒体遗传病介绍37/381 1、mtDNAmtDNA和核和核DNADNA相互作用相互作用 l l线粒体遗传自主性要受核基因一定限制，若编线粒体遗传自主性要受核基因一定限制，若编线粒体遗传自主性要受核基因一定限制，若编线粒体遗传自主性要受核基因一定限制，若编码这些酶核基因码这些酶核基因码这些酶核基因码这些酶核基因 发生突变也可能造成线粒体功发生突变也可能造成线粒体功发生突变也可能造成线粒体功发生突变也可能造成线粒体功效障碍，产生类似线粒体遗传病症状。效障碍，产生类似线粒体遗传病症状。效障碍，产生类似线粒体遗传病症状。效障碍，产生类似线粒体遗传病症状。2 2、核基因突变引发线粒体疾病、核基因突变引发线粒体疾病 l l这类疾病主要表现为线粒体功效障碍，但呈孟这类疾病主要表现为线粒体功效障碍，但呈孟这类疾病主要表现为线粒体功效障碍，但呈孟这类疾病主要表现为线粒体功效障碍，但呈孟德尔遗传。德尔遗传。德尔遗传。德尔遗传。第二节第二节 线粒体基因组突变与疾病线粒体基因组突变与疾病 四、四、mtDNA-核核DNA与疾病与疾病线粒体遗传病介绍38/38