糖尿病药物治疗进展专家讲座.pptx

糖尿病药品治疗糖尿病药物治疗进展第1页90%胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足糖尿病分型：四种类型糖尿病分型：四种类型2%妊娠中发生23%继发性5%细胞破坏 2 2 型型1 型特异型妊娠期糖尿病药物治疗进展第2页基因易感性基因易感性 环境环境糖耐量正常糖耐量正常糖耐量递减糖耐量递减糖尿病糖尿病胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素分泌胰岛素分泌受损受损第一时相胰岛素第一时相胰岛素反应缺失反应缺失胰岛素脉冲分泌受损胰岛素脉冲分泌受损细胞衰细胞衰减期减期细胞细胞衰衰竭期竭期Modified from Leahy”b-Cell Dysfunction in Type 2 Diabetes Mellitus”in Joslins Diabetes Mellitus()2型糖尿病两大发病机制型糖尿病两大发病机制糖尿病药物治疗进展第3页糖尿病发生影响原因糖尿病发生影响原因肝糖输出 和周围组织利用糖能力 胰岛素分泌功效不全胰岛素分泌 细胞功效损伤细胞功效损伤胰岛素抵抗作用胰岛素抵抗作用组织对胰岛素反应 高血糖血症1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活习惯糖毒性高胰岛素血症FFA 脂毒性脂毒性糖尿病药物治疗进展第4页糖尿病糖尿病视网膜病变视网膜病变成人失明首要原因1,2糖尿病肾病糖尿病肾病终末期肾病首要原因3,4心血管疾病心血管疾病卒中卒中心血管死亡率和卒中率增加24倍5糖尿病神经病变糖尿病神经病变非外伤性远端截肢首要原因7,880%糖尿病患者死于心血管事件6高血糖对全身各个器官影响1UK Prospective Diabetes Study Group.Diabetes Res 1990;13:111.2Fong DS,et al.Diabetes Care;26(Suppl.1):S99S102.3The Hypertension in Diabetes Study Group.J Hypertens 1993;11:309317.4Molitch ME,et al.Diabetes Care;26(Suppl.1):S94S98.5Kannel WB,et al.Am Heart J 1990;120:672676.6Gray RP&Yudkin JS.Cardiovascular disease in diabetes mellitus.In Textbook of Diabetes 2nd Edition,1997.Blackwell Sciences.7Kings Fund.Counting the cost.The real impact of non-insulin dependent diabetes.London:British Diabetic Association,1996.8Mayfield JA,et al.Diabetes Care;26(Suppl.1):S78S79.糖尿病药物治疗进展第5页胰岛素抵抗和心血管危险性胰岛素抵抗和心血管危险性遗传遗传肥胖肥胖老年老年运动运动 ，久坐，久坐胰岛素抵抗胰岛素抵抗高胰岛素血症高胰岛素血症血糖血糖 FFA肝脏运动肝脏运动 -细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素 FFA VLDL-C HDL-C 平滑肌细胞平滑肌细胞 LDL-受体活性受体活性 脂蛋白合成脂蛋白合成 肾上腺活性肾上腺活性 Na+潴留潴留 Ca+潴留潴留 2型糖尿病型糖尿病脂蛋白血症脂蛋白血症粥样硬化粥样硬化高血压高血压J.Diabetes Complications 1998；2：110糖尿病药物治疗进展第6页2型糖尿病发生及进展:糖尿病药物治疗进展第7页确诊：三条标准空腹血糖空腹血糖 7.0mmol/L 7.0mmol/L 重复一次重复一次餐后血糖餐后血糖 11.1mmol/L 11.1mmol/L 重复一次重复一次OGTT 2OGTT 2小时血糖小时血糖11.1mmol/L11.1mmol/L糖尿病药物治疗进展第8页调整异常（IGR）：糖尿病前期（prediabetes)空腹血糖异常（空腹血糖异常（IFGIFG）：）：5.65.6 6.9mmol/L6.9mmol/L糖耐量减低（糖耐量减低（IGTIGT）：）：OGTT 2h OGTT 2h 血糖血糖 7.87.8 11mmol/L11mmol/L糖尿病药物治疗进展第9页评定病情：HbA1c和FA糖化血红蛋白（糖化血红蛋白（HbA1cHbA1c）6%6%糖化白蛋白（果糖胺糖化白蛋白（果糖胺FAFA）280mol/L280mol/L糖尿病药物治疗进展第10页2型糖尿病治疗目标：医生考虑超越血糖超越血糖 全方面关心全方面关心 改进改进细胞功效，细胞功效，延缓其衰退延缓其衰退改进糖代谢改进糖代谢延缓、降低并发症发生率、病死率延缓、降低并发症发生率、病死率 减轻胰岛素抵抗减轻胰岛素抵抗 糖尿病药物治疗进展第11页治疗：血糖目标水平普通人群70岁者空腹血糖4.46.0mmol/L6.08.0mmol/L餐后血糖4.47.8mmol/L8.010.0mmol/L糖化血红蛋白6.5%7.5%糖尿病药物治疗进展第12页治疗：其它目标水平血压血压 130/80mmHg130/80mmHg体重指数体重指数 2525总胆固醇总胆固醇 4.5mmol/L4.5mmol/LLDL-C LDL-C 2.5mmol/L2.5mmol/LHDL-C 1.1mmol/LHDL-C 1.1mmol/L糖尿病药物治疗进展第13页糖尿病药品治疗糖尿病药品治疗糖尿病药物治疗进展第14页治疗糖尿病药品分类口服降糖药口服降糖药胰岛素胰岛素分类分类糖尿病药物治疗进展第15页一、口服降糖药应用标准掌握适应症掌握适应症 从小剂量开始从小剂量开始 合理联适用药合理联适用药 兼顾其它治疗兼顾其它治疗 考虑相互作用考虑相互作用 1型糖尿病型糖尿病 2型糖尿病肥胖者型糖尿病肥胖者 2型糖尿病消瘦者型糖尿病消瘦者 应应用用标标准准糖尿病药物治疗进展第16页二、口服降糖药品分类分类分类 胰岛素促泌剂 胰岛素增敏剂 葡萄糖葡萄糖苷酶苷酶抑制抑制剂剂 DPP-IV抑制剂 肠促肠促胰岛胰岛素类素类似物似物 糖尿病药物治疗进展第17页胰岛素促泌剂作用作用作用作用机制机制机制机制适应症适应症适应症适应症禁忌症禁忌症禁忌症禁忌症不良不良不良不良反应反应反应反应 选取选取选取选取标准标准标准标准药品药品药品药品失效失效失效失效磺脲类降磺脲类降糖药糖药 糖尿病药物治疗进展第18页惯用磺脲类降糖药介绍格列本脲格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪 格列喹酮格列喹酮格列美脲格列美脲惯用惯用磺磺脲类脲类 格列齐特格列齐特糖尿病药物治疗进展第19页非磺脲类降糖药 格列奈类药品格列奈类药品 瑞格列奈瑞格列奈 那格列奈那格列奈 糖尿病药物治疗进展第20页胰岛素增敏剂胰胰岛岛素素增增敏敏剂剂 二甲双胍二甲双胍 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 吡吡格格列列酮酮 罗罗格格列列酮酮 糖尿病药物治疗进展第21页-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 阿阿卡卡波波糖糖米米格格列列醇醇 糖尿病药物治疗进展第22页新药介绍DPP-IV抑制剂肠促胰岛素类似物 即将上市新药糖尿病药物治疗进展第23页胰岛素制剂分类：分分 类类 按起源 按纯度 按起作用和维持作用时间 糖尿病药物治疗进展第24页临床惯用胰岛素制剂超短效超短效 短效短效 中效中效 预混预混 长期有效长期有效 甘精甘精 惯用惯用胰岛素胰岛素 糖尿病药物治疗进展第25页胰岛胰岛素使素使用适用适应症应症 非酮症高渗昏迷 乳酸性酸中毒 酮症酸中毒昏迷严重感染、创伤、大手术急性心肌梗死脑血管意外糖尿病肾病糖尿病视网膜病变肝、肾功效不全妊 娠糖尿病口服降糖药品失效难以分型且消瘦者需服用肾上腺皮质激素或腺垂体激素治疗疾病糖尿病药物治疗进展第26页胰岛素治疗并发症和副作用 并发并发症和症和副作副作用用 局部反应局部反应 全身反应全身反应 胰岛素抗药性低血糖过敏反应胰岛素性水肿屈光失常注射部位红肿皮下硬结皮下脂肪萎缩 皮下脂肪纤维化增生 糖尿病药物治疗进展第27页糖尿病药物治疗进展第28页葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡糖激酶磷酸化结合位点磺脲类结合位点胰岛素内流ATP敏感K通道K通道关闭高尔基体比葡萄糖代谢和磺脲类作用于葡萄糖代谢和磺脲类作用于葡萄糖代谢和磺脲类作用于葡萄糖代谢和磺脲类作用于K-ATPK-ATPK-ATPK-ATP通道刺激胰岛素分泌通道刺激胰岛素分泌通道刺激胰岛素分泌通道刺激胰岛素分泌GLUT2糖尿病药物治疗进展第29页去极化去极化去极化去极化CaCa+KKATPATP+140 Kd140 KdCaCa+65Kd 65Kd 磺脲类受体示意图磺脲类受体示意图ATP ATP 结合位点结合位点结合位点结合位点Kir 6.2Kir 6.2SUR 1SUR 1SURKir 6.2-细胞细胞钾通道钾通道4个个SUR-Kir单位单位组成了组成了K+通道通道SURKir 6.2-细胞细胞钾通道钾通道4个个SUR-Kir单位单位组成了组成了K+通道通道糖尿病药物治疗进展第30页磺脲类药品受体存在部位SUR1/Kir胰岛胰岛细胞细胞SUR2A/Kir心脏心脏SUR2B/Kir平滑肌平滑肌FromLebovitzHE.Diabetes Rev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.糖尿病药物治疗进展第31页KATP 通道生理作用存在部位存在部位胰岛胰岛 细胞细胞心肌细胞心肌细胞血管平滑肌细血管平滑肌细胞胞刺激状态刺激状态血糖浓度增加血糖浓度增加时关闭时关闭缺血和缺氧状缺血和缺氧状态下开放态下开放作用作用胰岛素分泌胰岛素分泌1.降低心肌耗能降低心肌耗能2.心律失常心律失常3.缺血前状态缺血前状态血管扩张血管扩张FromGrossGJ,FryerRM.Circ Res.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.ORourkeB.Circ Res.;87:845-855.K KATPATP通道通道基础状态基础状态开放开放关闭关闭关闭关闭缺血和缺氧状缺血和缺氧状态下开放态下开放糖尿病药物治疗进展第32页磺脲类降糖药作用机制胰腺内作用机制胰腺内作用机制：促使：促使细胞细胞KATPKATP通道关闭是通道关闭是胰岛素释放主要机制，包含以下两条路径：胰岛素释放主要机制，包含以下两条路径：依赖依赖ATPATP敏感钾离子通道（敏感钾离子通道（KATPKATP）路径：）路径：不依赖不依赖KATPKATP通道路径：药品与胰岛素分泌颗粒膜上通道路径：药品与胰岛素分泌颗粒膜上65KD65KD受受体蛋白结合后，引发体蛋白结合后，引发CIC-3CIC-3氯离子通道活性增加，从而引氯离子通道活性增加，从而引发胰岛素以胞吐方式分泌。发胰岛素以胞吐方式分泌。糖尿病药物治疗进展第33页磺脲类降糖药作用机制胰外作用机制：胰外作用机制：磺脲类降糖药可增加外周组织胰岛素受体数目，增强磺脲类降糖药可增加外周组织胰岛素受体数目，增强其结合亲和力，从而改进外周组织对胰岛素敏感性，其结合亲和力，从而改进外周组织对胰岛素敏感性，加强了对葡萄糖摄取和利用。加强了对葡萄糖摄取和利用。促进糖原合成酶活性，使糖原合成增加；降低蛋白激促进糖原合成酶活性，使糖原合成增加；降低蛋白激酶活性，抑制肝糖异生，并抑制肝糖原分解，使肝葡酶活性，抑制肝糖异生，并抑制肝糖原分解，使肝葡萄糖输出降低。萄糖输出降低。糖尿病药物治疗进展第34页磺脲类降糖药适应症新诊疗非肥胖2型糖尿病病人，在饮食控制后，血糖（空腹或餐后）仍高者。肥胖2型糖尿病病人在用二甲双胍后，血糖控制仍不满意者，也可加用磺脲类降糖药。糖尿病药物治疗进展第35页磺脲类降糖药禁忌症1 1型糖尿病病人。型糖尿病病人。患者有肝、肾功效异常者。患者有肝、肾功效异常者。对磺脲类药品过敏者。对磺脲类药品过敏者。糖尿病合并酮症酸中毒或合并有严重慢性并发症时。糖尿病合并酮症酸中毒或合并有严重慢性并发症时。在应激情况下，如有严重创伤、大手术、感染、妊娠时不在应激情况下，如有严重创伤、大手术、感染、妊娠时不应使用，应改用胰岛素治疗应使用，应改用胰岛素治疗糖尿病药物治疗进展第36页磺脲类降糖药不良反应低血糖反应：老年人尤应慎重。低血糖反应：老年人尤应慎重。少数病人可发生皮疹、胆汁性黄疸，谷少数病人可发生皮疹、胆汁性黄疸，谷-丙转丙转 氨酶氨酶升高，暂时性白细胞及血小板降低。升高，暂时性白细胞及血小板降低。磺脲类中有交叉过敏反应，可引发紫质尿。磺脲类中有交叉过敏反应，可引发紫质尿。体重增加。体重增加。糖尿病药物治疗进展第37页磺脲类药品选取标准磺脲类药品选取标准：选取标准可作为非肥胖可作为非肥胖2 2型糖尿病一线用药。型糖尿病一线用药。老年患者或以餐后血糖升高为主者，宜选取短效类，老年患者或以餐后血糖升高为主者，宜选取短效类，如格列吡嗪、格列喹酮。如格列吡嗪、格列喹酮。轻轻-中度肾功效不全患者可选取格列喹酮。中度肾功效不全患者可选取格列喹酮。病程较长、空腹血糖较高病程较长、空腹血糖较高2 2型糖尿病患者，可选取中型糖尿病患者，可选取中-长期有效类药品，如格列苯脲、格列齐特、格列美脲长期有效类药品，如格列苯脲、格列齐特、格列美脲等。等。糖尿病药物治疗进展第38页磺脲类药品失效磺脲类药品失效原发失效：大约原发失效：大约10%10%糖尿病患者在开始使用糖尿病患者在开始使用磺脲类药品治疗后，如血糖不能控制（空磺脲类药品治疗后，如血糖不能控制（空腹血糖大于腹血糖大于250250或空腹血糖下降小于或空腹血糖下降小于2020）称）称为磺脲药品原发失效。为磺脲药品原发失效。继发失效：有患者，在开始治疗时效果良继发失效：有患者，在开始治疗时效果良好，但经过数月或多年疗效减弱或消失好，但经过数月或多年疗效减弱或消失 ，称为磺脲类药品继发性失效。称为磺脲类药品继发性失效。糖尿病药物治疗进展第39页格列本脲格列本脲糖尿病药物治疗进展第40页药理作用药理作用刺激胰岛刺激胰岛细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素 增加周围组织对胰岛素敏感性增加周围组织对胰岛素敏感性 降低肝糖输出降低肝糖输出口服后口服后15-2015-20分血糖已开始下降，分血糖已开始下降，9090分达分达 高峰，高峰，半衰期约半衰期约12-2412-24小时。小时。它在肝内代谢，其代谢产物经胆汁和肾脏排出者各它在肝内代谢，其代谢产物经胆汁和肾脏排出者各占占50%50%。糖尿病药物治疗进展第41页药品相互作用药品相互作用可加强优降糖降糖作用药品可加强优降糖降糖作用药品:能抑制儿茶酚胺、胰高糖素、促进肝糖原分解与糖异生药品，能抑制儿茶酚胺、胰高糖素、促进肝糖原分解与糖异生药品，如胍乙啶，心得安。如胍乙啶，心得安。能抑制与磺脲类在体内灭活相关酶系统药品，如氯霉素、双能抑制与磺脲类在体内灭活相关酶系统药品，如氯霉素、双香豆素等。香豆素等。酒精能耗竭肝糖原贮备、抑制糖异生而加重优降糖低血糖效酒精能耗竭肝糖原贮备、抑制糖异生而加重优降糖低血糖效应。应。糖尿病药物治疗进展第42页药品相互作用药品相互作用可减弱优降糖降糖作用药品（使血糖升高）可减弱优降糖降糖作用药品（使血糖升高）能抑制胰岛素受体敏感性者，如糖皮质激素、女性避能抑制胰岛素受体敏感性者，如糖皮质激素、女性避孕药。孕药。能抑制能抑制细胞释放胰岛素者，如噻嗪类利尿剂（如双细胞释放胰岛素者，如噻嗪类利尿剂（如双氢克尿塞）、苯妥英钠、消炎痛等。氢克尿塞）、苯妥英钠、消炎痛等。能反抗胰岛素低血糖作用者，如肾上腺素、胰高糖素、能反抗胰岛素低血糖作用者，如肾上腺素、胰高糖素、甲状腺素、糖皮质激素等。甲状腺素、糖皮质激素等。糖尿病药物治疗进展第43页用途用途用于用于2 2型糖尿病病人，经饮食治疗后其血糖尚不型糖尿病病人，经饮食治疗后其血糖尚不能到达正常者。能到达正常者。糖尿病药物治疗进展第44页不良反应不良反应低血糖反应。低血糖反应。少数可引发胃肠反应。少数可引发胃肠反应。暂时性白细胞、血小板降低。暂时性白细胞、血小板降低。皮疹。皮疹。头痛、胸腹痛、视力含糊与四肢震颤。头痛、胸腹痛、视力含糊与四肢震颤。暂时性谷丙及谷草转氨酶升高、碱性磷酸酶增高。暂时性谷丙及谷草转氨酶升高、碱性磷酸酶增高。糖尿病药物治疗进展第45页禁忌症禁忌症1 1型糖尿病病人。型糖尿病病人。有糖尿病酮症，尤其伴有酮症酸中毒、或高渗昏迷者禁用。有糖尿病酮症，尤其伴有酮症酸中毒、或高渗昏迷者禁用。有严重感染、高热、外科手术、妊娠、各种严重心、肝、肾、有严重感染、高热、外科手术、妊娠、各种严重心、肝、肾、脑部等急慢性并发症者不宜使用。脑部等急慢性并发症者不宜使用。肝、肾功效衰竭者。肝、肾功效衰竭者。有黄疽、造血系统受抑制、白细胞降低者。有黄疽、造血系统受抑制、白细胞降低者。有磺脲类药品过敏史者。有磺脲类药品过敏史者。糖尿病药物治疗进展第46页用药指导用药指导饮食治疗后，餐后饮食治疗后，餐后2 2小时血糖仍不能正常者再用药，一定要从小时血糖仍不能正常者再用药，一定要从小量开始逐步加量小量开始逐步加量 。本品是磺酰脲类药品中降血糖作用较强。本品是磺酰脲类药品中降血糖作用较强者。者。食物影响优降糖吸收和峰值食物影响优降糖吸收和峰值优降糖引发低血糖反应得处处理后，应警觉再次引发低血糖优降糖引发低血糖反应得处处理后，应警觉再次引发低血糖反应。反应。老年人、有肝肾功效障碍者要警觉药品蓄积而引发低血糖反老年人、有肝肾功效障碍者要警觉药品蓄积而引发低血糖反应应 。磺脲类药品中有交叉过敏反应。磺脲类药品中有交叉过敏反应。糖尿病药物治疗进展第47页格列齐特格列齐特(Gliclazide)药理作用促进胰岛素分泌，它增加餐后胰岛素分泌第一促进胰岛素分泌，它增加餐后胰岛素分泌第一相而不超出正常增加其第二相，而不产生高胰相而不超出正常增加其第二相，而不产生高胰岛素血症。岛素血症。促进胰岛素受体数目，经过胰岛素受体后机制，促进胰岛素受体数目，经过胰岛素受体后机制，增加骨骼中糖原合成酶活性，促进肌肉对葡萄增加骨骼中糖原合成酶活性，促进肌肉对葡萄糖利用。糖利用。糖尿病药物治疗进展第48页药理作用药理作用恢复正常血小板功效恢复正常血小板功效降低血栓素、增加前列环素生成，从而恢复降低血栓素、增加前列环素生成，从而恢复2 2型糖尿病病型糖尿病病人前列腺素平衡，同时改进血脂紊乱。人前列腺素平衡，同时改进血脂紊乱。对糖尿病对糖尿病t-PAt-PA相关纤溶活性有显著代谢之外作用，使血管相关纤溶活性有显著代谢之外作用，使血管壁纤溶活性正常化。壁纤溶活性正常化。有强力自由基去除功效，显著改进有强力自由基去除功效，显著改进2 2型糖尿病病人氧化状型糖尿病病人氧化状态，降低血小板反应性。态，降低血小板反应性。糖尿病药物治疗进展第49页药代动力学药代动力学吸收吸收达峰时间达峰时间半衰期半衰期药效维持时间药效维持时间代谢与排出路径代谢与排出路径糖尿病药物治疗进展第50页不良反应不良反应偶有轻度恶心、头昏、皮疹、低血糖反应偶有轻度恶心、头昏、皮疹、低血糖反应等。等。糖尿病药物治疗进展第51页药品相互作用和禁忌症药品相互作用和禁忌症药品相互作用药品相互作用与磺胺药、保泰松、双香豆素、青霉素、心得安与磺胺药、保泰松、双香豆素、青霉素、心得安等适用时，用量应对应降低，以免发生低血糖反等适用时，用量应对应降低，以免发生低血糖反应。应。与抗凝血药适用时，应经常作对应凝血检验。与抗凝血药适用时，应经常作对应凝血检验。禁忌症禁忌症 型糖尿病病人型糖尿病病人妊娠、哺乳期妇女妊娠、哺乳期妇女严重肝、肾功效衰竭者忌用严重肝、肾功效衰竭者忌用糖尿病药物治疗进展第52页用药指导用药指导格列齐特继发失效率较低格列齐特继发失效率较低有利于体重控制有利于体重控制格列齐特可延缓糖尿病视网膜病变发生和发展格列齐特可延缓糖尿病视网膜病变发生和发展糖尿病药物治疗进展第53页格列吡嗪格列吡嗪药理作用药理作用刺激胰岛刺激胰岛细胞分泌胰岛素，增强胰岛素对靶组细胞分泌胰岛素，增强胰岛素对靶组织作用。织作用。抑制肝糖原分解和糖原异生作用抑制肝糖原分解和糖原异生作用增加胰腺外组织对胰岛素敏感性和对糖利用。增加胰腺外组织对胰岛素敏感性和对糖利用。糖尿病药物治疗进展第54页药代动力学药代动力学吸收吸收达峰时间达峰时间半衰期半衰期药效维持时间药效维持时间代谢与排出路径代谢与排出路径糖尿病药物治疗进展第55页用途用途用于用于2 2型糖尿病病人，经饮食治疗后其血糖型糖尿病病人，经饮食治疗后其血糖尚不能到达正常者。尚不能到达正常者。糖尿病药物治疗进展第56页不良反应不良反应发生低血糖反应者较格列苯脲为少。发生低血糖反应者较格列苯脲为少。可有头痛、胃肠不适，如恶心、呕吐、厌食等。可有头痛、胃肠不适，如恶心、呕吐、厌食等。偶有皮肤过敏者，可出现皮疹、寻麻疹、瘙痒偶有皮肤过敏者，可出现皮疹、寻麻疹、瘙痒等。等。也有引发造血系统障碍汇报。也有引发造血系统障碍汇报。糖尿病药物治疗进展第57页注意事项注意事项本品禁忌证可见格列本脲。本品禁忌证可见格列本脲。病人应规律进食，并防止空腹大运动量活病人应规律进食，并防止空腹大运动量活动，不然会出现低血糖反应。动，不然会出现低血糖反应。在饮酒后可出现类戒断现象在饮酒后可出现类戒断现象 糖尿病药物治疗进展第58页格列喹酮格列喹酮药理作用药理作用刺激胰岛素分泌。刺激胰岛素分泌。加强胰岛素作用加强胰岛素作用 糖尿病药物治疗进展第59页药代动力学药代动力学吸收吸收达峰时间达峰时间半衰期半衰期药效维持时间药效维持时间代谢与排出路径代谢与排出路径糖尿病药物治疗进展第60页格列喹酮特点格列喹酮特点它在肠道内快速吸收它在肠道内快速吸收 是唯是唯 一非主要经肾脏排泄磺脲类降血糖药一非主要经肾脏排泄磺脲类降血糖药 糖尿病药物治疗进展第61页用途用途用于用于2 2型糖尿病病人，尤其是合并有糖尿病型糖尿病病人，尤其是合并有糖尿病肾病者，尿中有蛋白，有轻肾病者，尿中有蛋白，有轻中度肾功效中度肾功效不全者不全者 。糖尿病药物治疗进展第62页不良反应胃肠道症状胃肠道症状 过敏性皮肤反应过敏性皮肤反应 血液系统反应血液系统反应 有严重肝损伤者，不宜使用格列喹酮有严重肝损伤者，不宜使用格列喹酮 糖尿病药物治疗进展第63页格列美脲格列美脲糖尿病药物治疗进展第64页药代动力学药代动力学吸收吸收达峰时间达峰时间半衰期半衰期药效维持时间药效维持时间代谢与排出路径代谢与排出路径糖尿病药物治疗进展第65页用途用途经饮食治疗、体育锻炼及减肥后仍不能满经饮食治疗、体育锻炼及减肥后仍不能满意控制血糖意控制血糖2 2型糖尿病病人。型糖尿病病人。糖尿病药物治疗进展第66页禁忌症禁忌症禁用于对格列美脲或赋形剂中任何成份过禁用于对格列美脲或赋形剂中任何成份过敏者；敏者；1 1型糖尿病病人；型糖尿病病人；有严重肝、肾功效损害病人；有严重肝、肾功效损害病人；妊娠或哺乳妇女妊娠或哺乳妇女。糖尿病药物治疗进展第67页不良反应不良反应可有低血糖反应；可有低血糖反应；胃肠道症状：胃肠道症状：恶心、呕吐、上腹胀满、腹痛、腹泻；恶心、呕吐、上腹胀满、腹痛、腹泻；偶有皮肤瘙痒、寻麻疹、皮疹等。偶有皮肤瘙痒、寻麻疹、皮疹等。糖尿病药物治疗进展第68页瑞格列奈瑞格列奈作用机制 与磺脲类作用区分：在在细胞上结合位点不一样；细胞上结合位点不一样；不进入细胞内；不进入细胞内；不抑制细胞内蛋白质（如胰岛素原）合成；不抑制细胞内蛋白质（如胰岛素原）合成；不引发胰岛素直接胞泌作用，不应引发不引发胰岛素直接胞泌作用，不应引发细胞细胞功效衰竭。功效衰竭。糖尿病药物治疗进展第69页药代动力学药代动力学吸收吸收达峰时间达峰时间半衰期半衰期药效维持时间药效维持时间代谢与排出路径代谢与排出路径糖尿病药物治疗进展第70页用途用途用于经饮食控制后，仍不能有效控制血糖用于经饮食控制后，仍不能有效控制血糖2 2型糖尿病病人。型糖尿病病人。可与二甲双胍适用，二者适用对控制血糖可与二甲双胍适用，二者适用对控制血糖有协同作用。有协同作用。对于肥胖与非肥胖对于肥胖与非肥胖2 2型糖尿病患者有同等疗型糖尿病患者有同等疗效。效。糖尿病药物治疗进展第71页禁忌症禁忌症已知对瑞格列奈或其中任何赋形剂过敏已知对瑞格列奈或其中任何赋形剂过敏 患者；患者；1 1型糖尿病患者；型糖尿病患者；糖尿病酸中毒患者；糖尿病酸中毒患者；妊娠或哺乳妇女；妊娠或哺乳妇女；1212岁以下儿童；岁以下儿童；严重肾功效或肝功效不全。严重肾功效或肝功效不全。糖尿病药物治疗进展第72页不良反应不良反应轻度低血糖轻度低血糖短暂视力障碍短暂视力障碍胃肠道功效紊乱，如腹泻或呕吐，是最常胃肠道功效紊乱，如腹泻或呕吐，是最常见不良反应见不良反应糖尿病药物治疗进展第73页那格列奈那格列奈糖尿病药物治疗进展第74页药代动力学药代动力学吸收吸收达峰时间达峰时间半衰期半衰期药效维持时间药效维持时间代谢与排出路径代谢与排出路径糖尿病药物治疗进展第75页用途用途用于经饮食控制后，仍不能有效控制血糖用于经饮食控制后，仍不能有效控制血糖2 2型糖尿病病人。型糖尿病病人。临床试验表明，那格列奈可与有互补作用临床试验表明，那格列奈可与有互补作用二甲双胍或格列酮类药品适用，使血糖控二甲双胍或格列酮类药品适用，使血糖控制更佳。制更佳。糖尿病药物治疗进展第76页禁忌症禁忌症已知对那格列奈或其中任何赋形剂过敏患者；已知对那格列奈或其中任何赋形剂过敏患者；1 1型糖尿病患者；型糖尿病患者；糖尿病酸中毒患者；糖尿病酸中毒患者；妊娠或哺乳妇女；妊娠或哺乳妇女；1212岁以下儿童。岁以下儿童。糖尿病药物治疗进展第77页不良反应不良反应极少发生低血糖反应极少发生低血糖反应极少数患者出现一过性肝酶增高极少数患者出现一过性肝酶增高胃肠道反应（腹痛、消化不良、腹泻）、胃肠道反应（腹痛、消化不良、腹泻）、头痛等与抚慰剂组中发生百分比相同头痛等与抚慰剂组中发生百分比相同极少数有皮疹、搔痒和寻麻疹等过敏反应极少数有皮疹、搔痒和寻麻疹等过敏反应糖尿病药物治疗进展第78页二甲双胍二甲双胍糖尿病药物治疗进展第79页生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度 50 60%,50 60%,主要由小肠吸收主要由小肠吸收主要由小肠吸收主要由小肠吸收 食物延缓其吸收食物延缓其吸收食物延缓其吸收食物延缓其吸收血血血血 浓浓浓浓 度度度度 最高峰值最高峰值最高峰值最高峰值 1 2 1 2 g/mlg/ml血浆半衰期血浆半衰期血浆半衰期血浆半衰期 1.5 4.9 1.5 4.9 小时小时小时小时药学半衰期药学半衰期药学半衰期药学半衰期 二室分布（红细胞为第二储备室），二室分布（红细胞为第二储备室），二室分布（红细胞为第二储备室），二室分布（红细胞为第二储备室），1717小时小时小时小时代代代代 谢谢谢谢 不在肝脏代谢不在肝脏代谢不在肝脏代谢不在肝脏代谢清清清清 除除除除 12 12 小时内药品小时内药品小时内药品小时内药品 90%90%以原形从肾脏以原形从肾脏以原形从肾脏以原形从肾脏 ,经过经过经过经过 肾小球滤过及肾小管分泌而去除肾小球滤过及肾小管分泌而去除肾小球滤过及肾小管分泌而去除肾小球滤过及肾小管分泌而去除药代动力学特点药代动力学特点糖尿病药物治疗进展第80页Stumvolletal.Lancet葡萄糖合成葡萄糖合成胰岛素胰岛素糖摄取糖摄取脂肪分解脂肪分解脂肪酸脂肪酸血糖血糖二甲双胍二甲双胍作用机制作用机制次要作用路径主要作用路径次要作用路径糖尿病药物治疗进展第81页葡萄糖转运体1(GLUT1)葡萄糖转运体4(GLUT4)胰岛素受体底物1（IRS1）磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇调整元件结合蛋白1（SREBP1）-脂肪酸合酶（FAS）-乙酰辅酶A羧化酶(ACC)1 激素敏感性脂肪酶（HSL）脂肪酸脂肪酸葡萄糖葡萄糖二甲双胍二甲双胍AMPKAMPK活性活性甘油三酯甘油三酯二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍作用机制作用机制生化水平生化水平糖尿病药物治疗进展第82页 胃胃胃胃 肠肠肠肠 道道道道 反反反反 应应应应轻轻轻轻 度、短度、短度、短度、短 暂、自暂、自暂、自暂、自 限限限限与与与与 食食食食 物物物物 同同同同 服服服服 可可可可 减减减减 轻轻轻轻 维维维维 生生生生 素素素素 B B B B12121212 吸吸吸吸 收收收收 减减减减 少少少少长长长长 期期期期 治治治治 疗疗疗疗 产产产产 生生生生 ,无无无无 显显显显 著著著著 临临临临 床床床床 意意意意 义义义义 乳乳乳乳 酸酸酸酸 水水水水 平平平平 增增增增 高高高高轻轻轻轻 度度度度 增增增增 高高高高 ,餐餐餐餐 后后后后 明明明明 显显显显减减减减 少少少少 乳乳乳乳 酸酸酸酸 糖糖糖糖 异异异异 生生生生 ,但但但但 不不不不 增增增增 加加加加 骨骨骨骨 骼骼骼骼 肌肌肌肌 乳乳乳乳 酸酸酸酸 生生生生 成成成成伴伴伴伴 严严严严 重重重重 肾肾肾肾 功功功功 能能能能 不不不不 全全全全 可可可可 导导导导 致致致致 乳乳乳乳 酸酸酸酸 中中中中 毒毒毒毒二甲双胍临床安全性糖尿病药物治疗进展第83页 禁禁禁禁 忌忌忌忌 症症症症肾功效不全肾功效不全肾功效不全肾功效不全 :血清肌酐水平高于血清肌酐水平高于血清肌酐水平高于血清肌酐水平高于 1.5mg/L(1.5mg/L(1.5mg/L(1.5mg/L(男男男男)或或或或 1.4mg/L(1.4mg/L(1.4mg/L(1.4mg/L(女女女女)急、慢性代谢性酸中毒急、慢性代谢性酸中毒急、慢性代谢性酸中毒急、慢性代谢性酸中毒 (包含酮症酸中毒包含酮症酸中毒包含酮症酸中毒包含酮症酸中毒)慢性心功效不全慢性心功效不全慢性心功效不全慢性心功效不全对盐酸二甲双胍过敏对盐酸二甲双胍过敏对盐酸二甲双胍过敏对盐酸二甲双胍过敏行肠外碘化造影剂放射学检验行肠外碘化造影剂放射学检验行肠外碘化造影剂放射学检验行肠外碘化造影剂放射学检验 注注注注 意意意意肝功效不全者慎用肝功效不全者慎用肝功效不全者慎用肝功效不全者慎用防止饮酒防止饮酒防止饮酒防止饮酒监测肾功效监测肾功效监测肾功效监测肾功效 (肌酐去除率肌酐去除率肌酐去除率肌酐去除率)不推荐在孕妇使用不推荐在孕妇使用不推荐在孕妇使用不推荐在孕妇使用二甲双胍使用注意事项二甲双胍使用注意事项糖尿病药物治疗进展第84页 轻中度尤其是肥胖型轻中度尤其是肥胖型轻中度尤其是肥胖型轻中度尤其是肥胖型 2 2 2 2 型糖尿病首选型糖尿病首选型糖尿病首选型糖尿病首选 磺脲类药品效果不理想磺脲类药品效果不理想磺脲类药品效果不理想磺脲类药品效果不理想 ,可联用可联用可联用可联用 1 1 1 1 型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者 ,可联用可联用可联用可联用 对糖耐量异常者可预防其发展成糖尿病对糖耐量异常者可预防其发展成糖尿病对糖耐量异常者可预防其发展成糖尿病对糖耐量异常者可预防其发展成糖尿病 (非说明书适应症非说明书适应症非说明书适应症非说明书适应症)降低大血管病变危险性降低大血管病变危险性降低大血管病变危险性降低大血管病变危险性小剂量开始，逐步小剂量开始，逐步小剂量开始，逐步小剂量开始，逐步(4(4(4(4周周周周)增至较高水平增至较高水平增至较高水平增至较高水平 (1000(1000(1000(1000 mg/mg/mg/mg/天天天天)二甲双胍适应症和临床应用二甲双胍适应症和临床应用糖尿病药物治疗进展第85页吡格列酮吡格列酮糖尿病药物治疗进展第86页药代动力学药代动力学吸收吸收达峰时间达峰时间半衰期半衰期药效维持时间药效维持时间代谢与排出路径代谢与排出路径糖尿病药物治疗进展第87页适应症和临床应用适应症和临床应用直接减轻胰岛素抵抗，显著减低胰岛素水平。直接减轻胰岛素抵抗，显著减低胰岛素水平。可降低血糖和糖化血红蛋白。可降低血糖和糖化血红蛋白。可减低血甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇。可减低血甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇。可减低尿白蛋白排出量。可减低尿白蛋白排出量。用于用于2 2型糖尿病病人经饮食控制、体育锻炼后血糖仍不能型糖尿病病人经饮食控制、体育锻炼后血糖仍不能正常者。正常者。糖尿病药物治疗进展第88页使用注意事项使用注意事项禁禁 忌忌 症症肝、功效异常者；心功效不全者。肝、功效异常者；心功效不全者。对本品过敏者禁用。对本品过敏者禁用。不应用于不应用于1 1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。注注 意意不宜用于儿童不宜用于儿童 心功效不全时不宜使用心功效不全时不宜使用 由胆道排泄，肾功效不全病人，剂量无须调整由胆道排泄，肾功效不全病人，剂量无须调整 糖尿病药物治疗进展第89页罗格列酮罗格列酮糖尿病药物治疗进展第90页药代动力学药代动力学吸收吸收达峰时间达峰时间半衰期半衰期药效维持时间药效维持时间代谢与排出路径代谢与排出路径糖尿病药物治疗进展第91页临床安全性罗格列酮2526人抚慰剂601人二甲双胍225人磺脲类626人分类%上呼吸道感染9.98.78.97.3外伤7.64.37.66.1头痛5.95.08.95.4背痛4.03.84.05.0高血糖3.95.74.48.1疲劳3.65.04.01.9鼻窦炎3.24.55.33.0腹泻2.33.315.63.0低血糖0.60.21.35.9糖尿病药物治疗进展第92页使用注意事项使用注意事项禁禁 忌忌 症症对本品过敏者禁用对本品过敏者禁用注注 意意有心功效不全时不宜使用有心功效不全时不宜使用 ，但当前能够认为罗格列酮，但当前能够认为罗格列酮是不会增加心血管事件风险是不会增加心血管事件风险要监测肝功效要监测肝功效 可能造成还未绝经而不排卵胰岛素抵抗病人重新排卵，可能造成还未绝经而不排卵胰岛素抵抗病人重新排卵，故应加强避孕办法故应加强避孕办法 糖尿病药物治疗进展第93页适应症和临床应用适应症和临床应用主要用于以胰岛素抵抗为主主要用于以胰岛素抵抗为主2 2型糖尿病病人，型糖尿病病人，可与二甲双胍或磺脲类药品联合应用。可与二甲双胍或磺脲类药品联合应用。对已服用最大推荐剂量二甲双胍或磺脲类对已服用最大推荐剂量二甲双胍或磺脲类药品，但血糖仍控制不佳者，本品不可替药品，但血糖仍控制不佳者，本品不可替换原抗糖尿病药品，需在其原来基础上联换原抗糖尿病药品，需在其原来基础上联合应用合应用 糖尿病药物治疗进展第94页阿卡波糖阿卡波糖糖尿病药物治疗进展第95页药代动力学药代动力学吸收吸收达峰时间达峰时间半衰期半衰期药效维持时间药效维持时间代谢与排出路径代谢与排出路径糖尿病药物治疗进展第96页使用注意事项使用注意事项禁忌症禁忌症对本品过敏者。对本品过敏者。不得用于不得用于1818岁以下患者、孕妇和哺乳者。岁以下患者、孕妇和哺乳者。有显著消化、吸收障碍慢性肠功效紊乱者；肠道器有显著消化、吸收障碍慢性肠功效紊乱者；肠道器质性病变者如有严重疝气、肠梗阻等禁用质性病变者如有严重疝气、肠梗阻等禁用。注意注意单用不产生低血糖反应，与其它降糖类药品适用会单用不产生低血糖反应，与其它降糖类药品适用会产生低血糖反应产生低血糖反应可引发胀气、肠鸣，偶有腹痛或腹泻。可引发胀气、肠鸣，偶有腹痛或腹泻。肝、肾功效不全者慎用。肝、肾功效不全者慎用。糖尿病药物治疗进展第97页适应症和临床应用适应症和临床应用用于用于1 1型或型或2 2型糖尿病病人经饮食治疗后血糖仍不型糖尿病病人经饮食治疗后血糖仍不正常者正常者可与磺脲类、双胍类降糖药或胰岛素适用可与磺脲类、双胍类降糖药或胰岛素适用可用于糖耐量异常者，阿卡波糖是当前唯一拥有可用于糖耐量异常者，阿卡波糖是当前唯一拥有IGTIGT适应症药品适应症药品糖尿病药物治疗进展第98页米格列醇是新是新a-a-葡糖苷酶抑制剂，与阿卡波糖相同，主要葡糖苷酶抑制剂，与阿卡波糖相同，主要减缓淀粉类食物降解成葡萄糖，降低餐后血糖，减缓淀粉类食物降解成葡萄糖，降低餐后血糖，长久治疗也可降低糖化血红蛋白长久治疗也可降低糖化血红蛋白主要副作用为腹胀、排气增多。米格列醇每片主要副作用为腹胀、排气增多。米格