老年痴呆症的症状和治疗专家讲座.pptx

ALZHEIMERS DISEASE老年痴呆症的症状和治疗第1页历史回顾 1906年，德国神经病理学家阿洛依斯阿尔兹海默 在检验一位55岁女性死亡病人大脑切片时发觉有异常“沉淀物”沉积在脑组织。对于这一新发觉，不知原因病例，医学界命名为阿尔兹海默综合症。老年痴呆症的症状和治疗第2页痴呆定义 痴呆是一个取得性、连续性智能损害综合症，含有以下最少三项精神活动受损：语言、记忆、视空间能力、情感、人格和其它认知功效（如计算力、抽象判断力）。老年痴呆症的症状和治疗第3页痴呆分型痴呆皮质性阿尔茨海默病、特征 匹克病皮质下特征多发性缺血多梗塞性痴呆发作特征无显著缺血发作运动锥体外系障碍 综合征痴呆无运动障碍（见下页）慢性进行性舞蹈病、帕金森病、肝豆状核变性、进行性核上性麻痹、脊髓小脑变性老年痴呆症的症状和治疗第4页痴呆分型（续前）无运动障碍显著情感障碍抑郁性痴呆综合征无显著情感障碍脑积水脑积水痴呆无脑 慢性意识积水 错乱状态代谢性痴呆、中毒性痴呆、外伤、新生物、脱髓鞘疾病、其它老年痴呆症的症状和治疗第5页老年性痴呆(AD)概述Alzheimers Disease(AD)亦称老年性痴呆（Senile Dementia），是一个进行性退行性神经疾病，以大脑皮层颞叶和额页萎缩为著神经系统退行性病变，临床表现为迟缓进展认知功效全方面衰退，伴有精神异常和人格障碍，病程可长达多年至数十年。老年痴呆症的症状和治疗第6页 世界范围内有二千万阿尔兹海默症患者，绝大多数发生在65岁 90岁以上老人。统计显示当前中国约有该病患者500万人之多。统计显示，在杭州共有3万多老年痴呆症患者。老年痴呆症的症状和治疗第7页美国前总统里根，1994年确诊为 阿尔兹海默症。老年痴呆症的症状和治疗第8页DM流行病学调查在年纪65岁人群中痴呆检出率平均为，超出岁者有严重痴呆者高达 其中：老年性痴呆占，血管性痴呆占 在亚洲，发生率较高，主要与中风高发率相关 国际研究表明，伴随年纪增加，年纪呈指数增加 老年痴呆症的症状和治疗第9页我国不是痴呆低危地域 发病率和国外靠近总体：北方南方 农村城市 受教育程度低地域相对高地域流行病学特征流行病学特征老年痴呆症的症状和治疗第10页不论是北方还是南方，不论是城市还是农村:ADVaD 所以,我国痴呆主要亚型是AD，而非VaD流行病学特征流行病学特征老年痴呆症的症状和治疗第11页老年性痴呆患病率随年纪而增高老年痴呆症的症状和治疗第12页老年性痴呆易患原因遗传原因环境原因营养不均衡头外伤Down综合征家族史吸烟、过量饮酒低教育程度？老年痴呆症的症状和治疗第13页Anatomical findings Alzheimers1.plaques:clusters of abnormal cells 2.tangles of neurofilaments inside neurons3.deterioration of dendrites 4.loss of neurons 5.hippocampus is 47%reduced in size(in normals it shrinks 27%).老年痴呆症的症状和治疗第14页Anatomical findings(continued)6.Amydgala 26%decrease in volume 7.cell density reduced by 75%(increase in ventricular size)8.Those who died show marked loss of cells in the nucleus basilis(releases ACh and projects to hippocampus and cortex.9.cortex has plaques and tangles.老年痴呆症的症状和治疗第15页老年性痴呆病理和生化改变大致解剖：脑回变薄脑沟变宽脑室扩大大脑特定区域萎缩（皮层、海马）老年痴呆症的症状和治疗第16页Plaques and Tangles:The Hallmarks of ADThe brains of people with AD have an abundance of two abnormal structures:An actual AD plaqueAn actual AD tanglebeta-amyloid plaques,which are dense deposits of protein and cellular material that accumulate outside and around nerve cellsneurofibrillary tangles,which are twisted fibers that build up inside the nerve cellAD and the BrainSlide 16老年痴呆症的症状和治疗第17页 病理改变：病理改变：病理改变：病理改变：老年斑（老年斑（老年斑（老年斑（SPSP）神经元纤维缠结神经元纤维缠结神经元纤维缠结神经元纤维缠结（NFTNFT）老年痴呆症的症状和治疗第18页Alzheimers versus normal brain老年痴呆症的症状和治疗第19页The Changing Brain in Alzheimers DiseaseNo one knows what causes AD to begin,but we do know a lot about what happens in the brain once AD takes hold.Pet Scan of Normal BrainPet Scan of Alzheimers Disease BrainAD and the BrainSlide 19老年痴呆症的症状和治疗第20页Normal versus degenerating neuron老年痴呆症的症状和治疗第21页老年痴呆症的症状和治疗第22页 阿尔兹海默医生发觉大脑沉积物实际上是一个叫做 BETA-淀粉酶粘蛋白物质。此种物质一但沉积于脑组织，就会无修止地破坏脑神经细胞元，造成脑组织萎缩。老年痴呆症的症状和治疗第23页二、二、A与与AD神经细胞退化神经细胞退化（一）APP基因及其表示产物A由APP裂解产生。APP基因位于21号染色体长臂，最少由18个外显子和190Kbp组成。因为APP基因转录后不一样剪接，可产生最少10种不一样mRNA和含365770个氨基酸残基蛋白质异构体。老年痴呆症的症状和治疗第24页人脑主要表示APP695和APP770。其中，APP770含一段由57个氨基酸残基组成插入区kunitz型蛋白酶抑制剂（KPI）同源域，大量研究结果显示：这一区域存在与A过量产生和沉积相关。老年痴呆症的症状和治疗第25页APP为一跨膜蛋白质，其细胞定位和结构特征具细胞表面受体结构特征，即包含较长膜外N末端，跨膜区及较短胞内C末端。APP正常生理功效可能与调整细胞生长、粘附，建立和保持神经元之间连接，维持神经元可塑性等相关。老年痴呆症的症状和治疗第26页（二）A生成路径及其过量表示APP降解主要经过分泌酶降解路径。-分泌酶降解路径由分泌酶水解A Lys-16-Leu-17间肽键，产生一个较大N-末端可溶性片段，分泌到细胞介质，而C端小片段仍留在膜上。因为-分泌酶切割位点在A分子中间，不产生完整A分子，故又称为非A源性路径或组成型分泌.老年痴呆症的症状和治疗第27页、分泌酶降解路径由-分泌酶水解PP695中Met-596和Asp-597间肽键，而-分泌酶水解A3943位任一肽键而产生分子长短不等完整A分子。因为AC-末端最终几个氨基酸残基含有很强疏水性，所以，C-端越长越易沉积。所以，-分泌酶是决定A产生及其毒性作用关键。膜上APP也可被溶酶体内吞，再由蛋白酶作用于A两侧肽键，造成完整A生成，此即所谓APP溶酶体降解路径。老年痴呆症的症状和治疗第28页A是各种细胞APP加工正常产物，神经系统全部细胞均表示APP和产生A，但在正常时A产生和降解保持平衡，且体内有一些原因保持A可溶性。家族性AD患者APP和PS基因多个位点突变均可造成A过量产生与沉积，从而显示APP神经毒性作用。老年痴呆症的症状和治疗第29页用APP Val642 Phe突变基因转染神经瘤细胞可使该细胞A142产量增高，更易形成不溶性A纤丝。APP Val642 Phe转基因小鼠可逐步产生SP等病理改变。在两个早发瑞经典AD家族中发觉APP770Lys670Asn和Met671Leu基因双突变，此串联双突变恰好位于AN末端。老年痴呆症的症状和治疗第30页将人工构建670671串联双突变APP770基因转染人肾293细胞或M17神经瘤细胞，发觉A生成比用野生型APP770基因转染细胞增加58倍，释放到介质中A增加6倍。说明该突变为分泌酶提供了更适当底物，因而产生更多A沉积 老年痴呆症的症状和治疗第31页Beta-amyloid PlaquesAmyloid precursor protein(APP)is the precursor to amyloid plaque.1.APP sticks through the neuron membrane.2.Enzymes cut the APP into fragments of protein,including beta-amyloid.3.Beta-amyloid fragments come together in clumps to form plaques.1.2.3.AD and the BrainIn AD,many of these clumps form,disrupting the work of neurons.This affects the hippocampus and other areas of the cerebral cortex.Slide 17老年痴呆症的症状和治疗第32页 TAU为脑神经细胞内微传导系统，在结构正常时，使脑神经冲动得以正常地传导，不过这种结构一但遭到各种原因破坏，它就发生形态上扭曲。结果脑神经冲动得不到传输。老年痴呆症的症状和治疗第33页Tau蛋白是神经细胞主要微管相关蛋白（MAP）。从正常成人脑中分离tau有56种异构体，表观分子量约在4860kDa之间。这些异构体是位于17号染色体单一基因转录物mRNA不一样剪接产物，其差异是C-末端含3个或4个由3132个氨基酸残基组成微管结合区，N-末端有0个、1 个或2个由29个氨基酸残基组成插入序列。老年痴呆症的症状和治疗第34页AD脑中tau蛋白分成三个级分：胞浆非异常修饰tau蛋白（C-tau），异常修饰易溶型tau蛋白（AD-tau）,异常修饰并聚积为双螺旋丝（paired helical filament，PHF）tau蛋白（PHF-tau）。老年痴呆症的症状和治疗第35页tau蛋白异常修饰有：异常磷酸化异常糖基化异常糖化异常泛素化异常截断作用老年痴呆症的症状和治疗第36页AD脑中tau蛋白异常磷酸化AD脑中C-tau水平显著低于对照者，而总tau蛋白量却显著高于对照者，其增高部分为异常过分磷酸化tau蛋白（AD P-tau）。老年痴呆症的症状和治疗第37页自从Iqbal小组在1986年首次报道异常磷酸化tau蛋白是AD患者脑神经元中PHF/NFT主要成份以来，迄今已发觉PHF-tau最少在21个位点发生了异常过分磷酸化。老年痴呆症的症状和治疗第38页这些异常磷酸化位点主要集中在tau蛋白分子两个区域：一个是其N-末端Ser-198至Thr-217，另一个是其C-末端Ser-396Ser-422老年痴呆症的症状和治疗第39页正常tau生物学活性主要表达在与管蛋白结合形成微管，与已经形成微管结合以维持其稳定性。老年痴呆症的症状和治疗第40页异常磷酸化使tau蛋白上述生物学活性丧失；AD P-tau除其本身丧失生物学活性外，还可与管蛋白竞争与正常tau结合或从已经形成微管上夺取tau蛋白；AD P-tau还可结合高分子量微管相关蛋白-1和-2，并从已形成微管上夺取HMW-MAP，从而使微管解聚并最终瓦解。老年痴呆症的症状和治疗第41页老年痴呆症的症状和治疗第42页蛋白磷酸酯酶在AD tau蛋白异常磷酸化中作用AD脑中发觉21个tau异常磷酸化位点均为丝氨酸/苏氨酸位点，所以，丝氨酰/苏氨酰蛋白磷酸酯酶在AD tau磷酸化调整中可能发挥主要作用。老年痴呆症的症状和治疗第43页哺乳动物体内蛋白磷酸酯酶(PP)依其结构、组成、所催化底物特异性、激活剂与抑制剂不一样分为四类：PP-1、PP-2A、PP-2B和PP-2C，它们均存在于人脑神经元中。老年痴呆症的症状和治疗第44页用从AD脑中分离异常磷酸化tau作底物，PP-2A,PP-2B和PP-1均可使AD P-tau多个位点脱磷酸化并不一样程度地恢复其促微管组装活性，而PP2C则无上述功效，所以，PP-1、PP-2A和 PP-2B可能是引发AD脑中tau过分磷酸化侯选酶。老年痴呆症的症状和治疗第45页 PP-1：PP-1在锥体神经元胞膜、胞浆及亚细胞器都有表示。PP-1在神经细胞功效可能经过调整长时程抑制（Long-term depression,LTD）而参加学习记忆过程。老年痴呆症的症状和治疗第46页Tau作为锚定蛋白，将PP-1和微管联络起来，三者发生协同作用，PP-1藉此调整tau磷酸化状态。PP-1在体外对AD异常磷酸化tau有微弱脱磷酸化作用，它在AD脑中活性降低。老年痴呆症的症状和治疗第47页PP-1、PP-2A和PP-2B在体外可使激酶催化磷酸化tau和AD P-tau脱磷酸化，并不一样程度地恢复tau促微管组装活性。PP-2A有可能成为AD药品开发靶酶。老年痴呆症的症状和治疗第48页Neurofibrillary TanglesNeurons have an internal support structure partly made up of microtubules.A protein called tau helps stabilize microtubules.In AD,tau changes,causing microtubules to collapse,and tau proteins clump together to form neurofibrillary tangles.AD and the BrainSlide 18老年痴呆症的症状和治疗第49页tautau蛋白与微蛋白与微蛋白与微蛋白与微管结合管结合管结合管结合磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化去去去去磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化tautau蛋白与微管蛋白与微管蛋白与微管蛋白与微管解离解离解离解离过分磷酸化过分磷酸化过分磷酸化过分磷酸化PHFPHF形成形成形成形成tautau蛋白过分磷酸化形成蛋白过分磷酸化形成蛋白过分磷酸化形成蛋白过分磷酸化形成成对螺旋纤丝（成对螺旋纤丝（成对螺旋纤丝（成对螺旋纤丝（PHFPHF）老年痴呆症的症状和治疗第50页 淀粉样多肽（淀粉样多肽（淀粉样多肽（淀粉样多肽（AA）形成）形成）形成）形成 淀粉样多肽细胞外蓄积淀粉样多肽细胞外蓄积淀粉样多肽细胞外蓄积淀粉样多肽细胞外蓄积tautau蛋白细胞内蓄积蛋白细胞内蓄积蛋白细胞内蓄积蛋白细胞内蓄积神经元功效损伤，神经变性神经元功效损伤，神经变性神经元功效损伤，神经变性神经元功效损伤，神经变性痴呆发生痴呆发生痴呆发生痴呆发生炎症反应，氧自由基产生炎症反应，氧自由基产生炎症反应，氧自由基产生炎症反应，氧自由基产生钙平衡失调，细胞功效紊乱钙平衡失调，细胞功效紊乱钙平衡失调，细胞功效紊乱钙平衡失调，细胞功效紊乱遗传异常，环境影响遗传异常，环境影响遗传异常，环境影响遗传异常，环境影响老年痴呆症的症状和治疗第51页A毒性作用机制 A纤维聚合假说 A神经毒性作用与其-折叠结构相关。尽管-折叠本身并无神经毒性，但-折叠造成A形成丝状聚合物，使A由可溶性变为不溶性沉淀而发挥神经毒性作用。老年痴呆症的症状和治疗第52页促使可溶性A转变成含有神经毒性作用淀粉样纤丝原因：APP基因突变A去除减弱：在AD患者老年斑中存在1-ACT，nexn-等数种蛋白酶抑制剂，使A不能被蛋白酶及时去除而形成不可逆沉淀。老年痴呆症的症状和治疗第53页异常翻译后修饰：如氧化、糖化、异构化和异常磷酸化均可影响纤丝形成和抑制A正常降解作用。理化原因：铝、铁、锌、以及经37“老化”孵育处理均可促进A纤丝聚合。值得强调是：A在短时间内超量表示是其毒性作用基础。老年痴呆症的症状和治疗第54页 受体中介假说 当前已知有两种受体参加中介A神经毒作用，即晚期糖化终产物受体和清道夫受体。前者存在于神经元，小胶质细胞和血管内皮细胞，后者仅存在于小胶质细胞。A与两种受体相互作用，最终造成神经元退变和死亡。老年痴呆症的症状和治疗第55页关于A神经毒作用路径有两种说法：一个认为A能直接杀死神经细胞，另一个则认为A神经毒作用由上述受体或小胶质细胞中介。老年痴呆症的症状和治疗第56页 小胶质细胞中介假说 小胶质细胞中介假说主要依据是海马纯神经元培养液中含100M A（约为正常生理量1000倍）不引发神经元损伤，即使从老年斑提取A也不对神经元起杀伤作用。而加入100 nM A至含小胶质细胞神经元培养体系时，则对海马神经元起显著杀伤作用。外周血单核细胞与A保温3天后洗除A，再与大鼠脑组织共培养可引发神经元死亡，而未受A激活单核细胞则无此作用。老年痴呆症的症状和治疗第57页A脑室或脑实质直接灌流，不对神经元起杀伤作用。有些正常老人A沉积斑块数目可与AD患者相同，但无神经元损害表现。这些事实说明A对神经元神经毒作用与炎症或小胶质细胞激活亲密相关。老年痴呆症的症状和治疗第58页 神经细胞轴浆转运障碍假说APP在神经细胞内质网合成后，首先经过轴突被转运到突触末端，然后经过“细胞内转运作用，运回到神经元胞体和树突。这一转运过程对维持APP正常代谢起主要作用，并影响A生成。这一转运过程依赖APP和PS相互作用。在家族性AD患者，不论是APP还是PS基因突变，都可影响APP和PS相互作用，使APP转运障碍而产生过量A，后者又深入妨碍APP正常转运。老年痴呆症的症状和治疗第59页在散发性AD患者，A总体水平不增高，以下原因可能造成局部A聚集而影响APP转运：（1）自由基共价结合到A分子形成局部核或“种子结晶”，使之在胞内聚集并抑制其转运。（2）阳电荷蛋白如肝素硫酸蛋白聚糖可加紧A聚集。（3）血浆淀粉样蛋白成份P由相同两个5聚体组成，每个分子含有10个A结合位点，假如这种分子存在于胞内特定部位，则可造成胞内局部聚集高浓度A。老年痴呆症的症状和治疗第60页 内质网相关蛋白-A复合物毒性假说内质网相关结合蛋白（ERAB）由262个氨基酸组成,主要存在于肝脏和心脏，在正常脑神经元呈低水平表示。在AD脑中，尤其是A沉积邻近部位，ERAB含量增加。老年痴呆症的症状和治疗第61页ERAB缺乏信号肽和转膜序列，当与A1-42结合后可引发ERAB再分布，使之从内质网向浆膜转位，这一过程中形成ERAB-A复合物对神经元有毒性作用。老年痴呆症的症状和治疗第62页A1-42和ERAB结合还可显著影响APP转运，造成APP以及tau、-synuclin等在内质网滞留而影响神经元突触功效，使神经元氧化功效减退并发生凋亡。抗ERAB抗体对上述损伤有拮抗作用。老年痴呆症的症状和治疗第63页三、三、ApoE与与AD神经细胞退化神经细胞退化APOE4 基因 在人类细胞第19 对染色体上 APOE4 基因是造成奥滋海默症病因之一，它占据了65%发病者基因，携带此基因人发生奥滋海默症可能性比非携带者高三倍。老年痴呆症的症状和治疗第64页（一）ApoE在神经系统中作用ApoE是迄今所知唯一与神经系统关系亲密载脂蛋白。当前对ApoE神经支持作用认识几乎仍局限在脂质转运和利用方面。神经再生之初，损伤局部大量脂质聚集，间质中巨噬细胞游走于损伤部位，合成和分泌ApoE，以捕捉脂质小体并储存于巨噬细胞中，其携带脂质将用于轴索和髓鞘再生。老年痴呆症的症状和治疗第65页成熟中枢神经元作为高度特化细胞不再具备分裂增殖能力，不过，一些特殊脑区神经纤维受损后，未受损神经元轴突可被诱导长出侧枝并分化为突触。如内嗅区皮质损害使海马颗粒细胞层失去约60突触传入，不过这种突触丧失是暂时，几天后，伴随存活轴突长出分枝，新突触开始形成，大约几个月后会完成替换过程。上述代偿性改变发生时程，与ApoE表示增加及LDL受体结协力增高同时。老年痴呆症的症状和治疗第66页深入研究得知，海马合成ApoE不是巨噬细胞而是星形胶质细胞，而且损伤区游离胆固醇是借助胆固醇ApoELDL受体复合物形式完成其转运和再利用。老年痴呆症的症状和治疗第67页ApoE除了经过脂质代谢与神经系统发生联络外，还直接影响神经元突起生长，但不一样ApoE亚型作用差异很大，如ApoE3促使神经突起延伸，同时分枝降低，ApoE4则使突起延伸和分枝均降低，ApoE这种作用类似神经营养因子。有报道，伴随鼠龄增加，纯合ApoE基因敲除小鼠中枢神经元展现显著树突内细胞骨架崩解和突触丧失。可见，ApoE对于中枢神经元结构维持和重建起着无可替换作用。老年痴呆症的症状和治疗第68页（二）ApoE基因多态性与ADApoE大量存在于AD患者老年斑和神经原纤维缠结两种病理结构中，AD患者星形细胞ApoE表示量显著高于对照组.老年痴呆症的症状和治疗第69页家族性AD与ApoE定位第19号染色体连锁。从30个迟发AD家族任选83名AD病人中，ApoE4等位基因频率显著高于91名年纪匹配对照者。ApoE4在迟发家族性AD和散发性AD患者频率偏高。老年痴呆症的症状和治疗第70页下述几点深入支持ApoE4为AD易患因子：ApoE4与AD之间存在剂量依赖效应：无4等位基因个体发生AD风险为20，有一个或两个4拷贝个体患病风险分别上升至40和95，同时发病年纪则由84岁提前至75岁和65岁。ApoE基因多态性分布种族差异与其对应AD发病率高低相吻合：老年痴呆症的症状和治疗第71页在欧美长寿老人中ApoE2百分比很高，几乎是成年人两倍。结合AD患者2频率极低，提醒2是一个保护因子，有些人称它为长寿基因，这一发觉从另一角度说明ApoE在AD发病中可能担任主要角色。老年痴呆症的症状和治疗第72页（三）ApoE在AD神经病变形成过程中作用 ApoE与老年斑 老年斑关键成份是A,尽管ApoE在老年斑形成过程中详细作用尚不清楚，但ApoE在病灶区大量存在，携带4等位基因AD患者脑中有较高A负荷等现象均表明ApoE与老年斑之间关系亲密。老年痴呆症的症状和治疗第73页ApoE4可与A结合形成一个新抗水解、抗变性稳定复合物。对ApoE与A结合并沉积潜在病理作用有不一样解释：一是认为A有神经元毒性，ApoE对神经元起保护作用，但大量ApoE4与A结合则使该部位ApoE总贮备大大降低，造成上述保护作用相对不足；老年痴呆症的症状和治疗第74页第二种解释是ApoE受体介导路径异常，有些人认为ApoE 可与A结合并使其以脂蛋白相同受体介导方式进行代谢，因为 ApoE结合A位点即为其结合脂蛋白部位，所以，不论是ApoE4与A结合异常或是ApoE总贮备下降，均可影响A有效去除，老年痴呆症的症状和治疗第75页还有一个推测是，ApoE与A结合促进后者沉积，ApoE4与A高亲和性促进了A140沉积。另外，不一样ApoE亚型可能还对促使A142向A140转化羧肽酶有不一样影响。老年痴呆症的症状和治疗第76页 ApoE与神经原纤维缠结ApoE3可与tau蛋白结合，ApoE4则不能。促进神经原纤维缠结形成原因是ApoE3或ApoE2缺失而不是ApoE4存在。其可能机制为：ApoE3或2与tau结合，将预防后者被过分磷酸化，相反，ApoE4不能与tau结合，裸露tau易被过分磷酸化。老年痴呆症的症状和治疗第77页ApoE与tau结合位点是半胱氨酸残基。ApoE3和2半胱氨酸含量均高于ApoE4，而tau分子微管结合区最少有一个半胱氨酸残基，它存在使tau易于自发形成类似PHF反向平行双体结构，ApoE3或2借助其本身半胱氨酸残基与tau结合，从而阻止tau本身聚积。老年痴呆症的症状和治疗第78页围绕ApoE中枢神经作用突破性研究得益于ApoE基因敲除动物应用。据报道，纯合子ApoE敲除小鼠表现出年纪相关突触丧失，即突触降低于生后并不显著，超出12月龄则呈进行性加剧。小鼠48月龄时，电镜下便可见树突膜结构损坏和微管成份崩解，树突空泡样变，老年痴呆症的症状和治疗第79页深入研究发觉，ApoE敲除小鼠tau蛋白与磷酸化依赖性抗体AT8、Alz50反应性显著强于对照小鼠，而与非磷酸化依赖性抗体反应结果则相反。若体外经磷酸酶处理后，上述两种tau对两类抗体反应性趋于一致，提醒ApoE确与tau异常磷酸化相关，而后者是PHF形成关键步骤。老年痴呆症的症状和治疗第80页从以上资料可见，ApoE在维持正常微管结构和功效中起主要作用。然而，迄今尚无确切证据证实神经元能本身合成ApoE。不论从AD患者还是认知功效正常其它疾病患者活检所得到脑神经元内，都有ApoE免疫活性物质存在。普通认为星形细胞和小胶质细胞为中枢神经系统ApoE主要起源，位于神经元中免疫反应阳性ApoE很可能是与其膜受体结合，以及由此路径进入神经细胞内ApoE。老年痴呆症的症状和治疗第81页即使现有研究结果从不一样侧面提醒ApoE在AD发病中主要作用，不过，ApoE4本身并不是AD发病必要原因，不是全部含有4等位基因人都发病，同时AD病人并非均是4携带者，故其它还未明确遗传和或环境原因对ApoE与AD之间关系起修饰作用，这些未知原因逐一发觉，将有利于完整地揭示ApoE对中枢神经系统正常作用及其在AD病理过程中参加机制。老年痴呆症的症状和治疗第82页四、四、PS基因突变与基因突变与AD约50-80%家族性AD与PS-1 和PS-2基因突变相关,PS经过对Notch、Wnt等信息传导路径调整，在AD老年斑和神经原纤维缠结形成中起主要作用。老年痴呆症的症状和治疗第83页Notch信息路径是后生动物门一条进化保守信息路径，在个体生长发育过程中影响细胞分化、增殖及凋亡，决定细胞分化结局。老年痴呆症的症状和治疗第84页当前认为Notch信息路径基本过程是：Notch1向细胞膜运输过程中，在高尔基体内被一个蛋白酶切割，产生两条裂解片段。裂解片段结合后在胞膜表面形成功效性受体。当配体与该受体结合时，Notch1在其跨膜区域被深入裂解，释放出胞内域（Notch Intracellular Domain，NICD），并转位至胞核，调整靶基因转录，参加胚胎体节和骨骼发育过程。老年痴呆症的症状和治疗第85页PS-1可与Notch直接发生物理结合，促进Notch-1在哺乳动物神经元中功效。PS-1经过两种可能路径促进Notch裂解。一个路径是：PS-1本身是一个蛋白酶，可直接切割Notch。另一个路径是：PS-1本身虽不是蛋白酶，但可激活对应蛋白酶或能促进蛋白酶、Notch向细胞表面运输老年痴呆症的症状和治疗第86页因为Notch结构与APP类似，也是一个大分子跨膜蛋白；而且，Notch信息路径被激活后，Notch跨膜区域被裂解，释放NICD过程类似于APP被分泌酶酶切产生A过程；老年痴呆症的症状和治疗第87页另外，PS-1缺乏细胞，APP、Notch裂解均显著降低；几个抑制APP分泌酶酶切抑制剂也抑制Notch裂解，这些资料均显示有相同或相同蛋白酶参加APP和Notch酶切裂解过程，而PS-1突变可能经过改变这些主要膜蛋白裂解过程在AD神经元退行性变中起作用。老年痴呆症的症状和治疗第88页Wnt信息路径是生长过程中控制细胞增生与分化另一条主要路径。即使当前还未见Wnt信息路径直接参加AD发病报道，但越来越多证据表明，PS-1与GSK-3、-连环素（-catenin）相互作用可能与AD主要病理改变：A产生与沉积，Tau蛋白异常磷酸化形成神经原纤维缠结以及神经元凋亡均相关系。如Wnt经过共价修饰抑制GSK-3活性，因为GSK-3使-连环素磷酸化可促进其降解，故GSK-3活性降低造成胞内-连环素含量增高。老年痴呆症的症状和治疗第89页（二）PS-1对APP分泌酶酶切影响APP因为、-酶切产生大量A沉积是AD主要脑病理改变之一。有些人报道：PS-1是-分泌酶活性调整分子，突变PS-1经过改变其亲水襻区切割，引发APP构型改变，从而激活-分泌酶使A1-42显著增加。老年痴呆症的症状和治疗第90页（三）PS-1对Tau异常磷酸化及凋亡影响GSK-3是Wnt信息路径中一个蛋白激酶，同时也是一个主要Tau蛋白激酶。已经有许多研究资料显示，GSK-3是造成Tau蛋白异常过分磷酸化，形成神经原纤维缠结主要蛋白激酶之一。若Wnt表示降低参加AD发病，则由此造成GSK-3活性增高可能是AD患者Tau蛋白异常磷酸化主要原因。老年痴呆症的症状和治疗第91页最近研究表明：PS-1可直接与GSK-3相结合，引发ADPS-1突变可增加PS-1与GSK-3结合，并増加GSK-3活性。PS-1与-连环素形成复合物可增加-连环素稳定性，PS-1突变AD患者，-连环素稳定性下降且其含量显著降低。因为-连环素与Tau均是GSK-3底物，-连环素含量降低则造成与-连环素作用GSK-3降低，更多GSK-3作用于Tau，造成Tau蛋白异常过分磷酸化。PS-1突变可改变胞内-连环素运输。老年痴呆症的症状和治疗第92页另外，凋亡是AD一个主要病理特征，-连环素信息传递障碍可增加神经元对A诱导凋亡易感性。PS-1突变可增加神经元凋亡，其机制之一可能是改变-连环素稳定性。老年痴呆症的症状和治疗第93页胆碱能缺点与痴呆临床症状胆碱能缺点 胆碱神经元进行性丧失脑中Ach活性降低症状出现：日常生活能力下降、行为症状、认知功效损害。老年痴呆症的症状和治疗第94页神经递质与老年性痴呆胆碱能神经元缺失AChE Ach降低 BuChE日常生活下降（A）行为症状 （B）认知能力损害（C）老年痴呆症的症状和治疗第95页AD临床特点 迟缓进展，逐步加重三个症状群：日常生活能力丧失(ADL)，行为症状(Behavior)和认知能力损害(Cognition)生活能力下降造成病人需要专员护理，确诊后普通还能生存5-10年对病人、家眷和护理人员精神、情绪产生巨大压力老年痴呆症的症状和治疗第96页老年性痴呆主要症状群日常生活（ADL）行为（Behaviour）认知（Cognition）老年痴呆症的症状和治疗第97页日常生活能力下降（A）基本生活能力 穿衣 吃饭，吃药 大小便，个人卫生，洗澡应用工具能力 打电话，购物，管理钱财，烹调，整理家务，洗衣，吃药，坐车老年痴呆症的症状和治疗第98页精神及行为异常（B）幻觉妄想 多疑、被窃、嫉妒、被害、不忠、如责备自己配偶是骗子，与想象中人物对话，可与镜子中自我谈话激越/攻击 拒绝帮助，甚至出现以往从未有过暴力行为失抑制老年痴呆症的症状和治疗第99页精神及行为异常（B）情感/心境恶劣 抑郁，焦虑，欣快，易激惹/情感易变冷淡/退缩，被动 兴趣降低主动性差，因长久保持一个想法以决定其行为，致使意志能力丧失言语增多，重复提问，重复收敛游荡/尾随日夜倒错老年痴呆症的症状和治疗第100页认知障碍（C）记忆障碍 近记忆力，个人经历记忆，生活中重大事件定向障碍时间、地点、人物语言障碍视空间能力受损计算能力下降判断和处理问题能力下降老年痴呆症的症状和治疗第101页临床分期临床分期临床分期痴呆临床分期方法很多，归纳起来，大约分为早、中、晚三期 老年痴呆症的症状和治疗第102页早期痴呆主要表现早期痴呆主要表现症状很轻微，进展很迟缓，常被忽略和认为是老年人自然过程。近期记忆障碍，个人经历记忆缺点注意力不集中兴趣及主动性减退 学习知识、掌握新技能能力下降 可有多疑、固执与斤斤计较 不能完成复杂工作老年痴呆症的症状和治疗第103页中期痴呆主要表现中期痴呆主要表现本阶段患者生活自理能力降低需要他人帮助 智能减退与人格改变已相当显著，有显著认知功效障碍 近事遗忘严重，远事遗忘也常受影响，可出现定向力、计算力、了解判断力障碍 情绪不稳定、注意力涣散、行为异常，有可有幻觉、妄想等 老年痴呆症的症状和治疗第104页晚期痴呆主要表现晚期痴呆主要表现记忆障碍：忘记配偶名字，最近经历和事件大部分忘记，保留一些过去经历知识，但为数甚少，不能识别周围环境，不知道年份，季节计算力障碍：做10以内加减法有困难日常生活需要照料，外出需要帮助日夜节律紊乱等等老年痴呆症的症状和治疗第105页极严重者主要表现极严重者主要表现丧失语言能力，不能说话丧失基本精神性运动技能常出现广泛皮层性神经系统症状和体征因为引发痴呆原因不一样，其临床病程也不尽相同。老年期痴呆患者经常死于并发症，如感染、内脏疾病或衰竭 老年痴呆症的症状和治疗第106页痴呆诊疗过程病史回顾体格检验试验室检验脑部扫描（CT、MRI）各种评定量表诊疗分析:分两步l明确痴呆诊疗l区分AD、VD及其它DM老年痴呆症的症状和治疗第107页DM诊疗标准NINCDS/ADRDA标准l美国神经病学、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关疾病会标准精神障碍诊疗和统计工作手册（DSM-IV）标准Blessed行为量表l正常=4分，痴呆4分MMSE简易智能量表 l文盲17分，小学20分，中学以上24分ADAS-Cog认知分量表HacR老年痴呆症的症状和治疗第108页 美国马萨诸塞州总医院和匹兹堡大学创造四维空间大脑影像检测系统，首次使老年痴呆症诊疗取得突破性进展。其详细做法是将荧光标识物质经过血管打入试验动物体内，发觉正常动物在短短20分钟内可将荧光物质排出体外。而含有老年痴呆症动物因为荧光物质能够与脑中淀粉样蛋白结合而无法及时排除荧光物质。老年痴呆症的症状和治疗第109页胆碱脂酶抑制剂（ChE-I）类型 类别 抑制双重ChE抑制剂艾斯能（脑选择性）AChE他克林（非脑选择性）和BuChE单一ChE抑制剂多奈哌齐 AChE加兰他敏老年痴呆症的症状和治疗第110页脑保护剂脑保护剂 脑代谢赋活剂亦即脑功效代谢药。主要作用为脑代谢赋活剂亦即脑功效代谢药。主要作用为促进脑神经细胞对氨基酸、磷脂及葡萄糖利用，促进脑神经细胞对氨基酸、磷脂及葡萄糖利用，从而起到增强病人反应性和兴奋性，增强记忆从而起到增强病人反应性和兴奋性，增强记忆力作用力作用 临床应用较广泛为吡咯烷酮类药品。代表性药临床应用较广泛为吡咯烷酮类药品。代表性药品为吡拉西坦品为吡拉西坦(脑复康，脑康素脑复康，脑康素)，吡咯酸吡咯酸衍生物衍生物(茴拉西坦茴拉西坦)都可喜都可喜(Duxil)为阿米三嗪和萝巴辛复方制剂为阿米三嗪和萝巴辛复方制剂双氢麦角碱，除前面已提到可改进脑循环外，双氢麦角碱，除前面已提到可改进脑循环外，还可促进脑代谢还可促进脑代谢 甲氯芬酯甲氯芬酯(氯酯醒氯酯醒)、胞二磷胆碱属中枢神经系、胞二磷胆碱属中枢神经系统兴奋剂统兴奋剂 老年痴呆症的症状和治疗第111页脑保护剂拮抗兴奋性氨基酸提升GABA含量抑制核酸内切酶抑制CASPASE蛋白酶调整雌激素稳定细胞膜TIMP增效剂保护内源性腺苷受体作用于NO系统促进神经生长因子及营养因子抑制炎症粘附抗氧化反应、去除自由基调整离子通道，K+、Mg2+老年痴呆症的症状和治疗第112页AD预防办法（一）保护好大脑：预防脑外伤、感染或中毒，忌烟酒 情绪平稳、心理健康 改进环境老年痴呆症的症状和治疗第113页AD预防办法（二）养育好大脑：营养均衡；糖和蛋白质各种维生素和 微量元素等，多吃鱼、蛋和豆制品；适量运动（有氧运动）供氧 睡眠充分 抗氧化剂-维生素C、E、B胡萝卜素 等老年痴呆症的症状和治疗第114页AD预防办法（三）利用好大脑（勤用脑）沟通、交流 脑力活动-阅读、写作、练字、下棋 增强记忆思维能力：多看轻松愉快喜剧；经常放松自己、劳逸结合；注意词汇