糖尿病的诊断与治疗方案概述.pptx

糖尿病诊疗与治疗糖尿病诊疗与治疗糖尿病的诊断与治疗方案概述第1页问题v糖尿病诊疗标准？v2型糖尿病一线用药是什么？v胰岛素治疗缺点糖尿病的诊断与治疗方案概述第2页v糖尿病流行病学v糖尿病病理生理学v糖尿病诊疗及分型v糖尿病治疗标准v糖尿病管理v糖尿病药品治疗v糖尿病手术治疗糖尿病的诊断与治疗方案概述第3页糖尿病流行病学v中国糖尿病人群数量占据全球1/3，人数高达9240万v调查结果显示，在20岁以上成人中，年纪标化糖尿病患病率为9.7%，而糖尿病前期百分比更高达15.5%v每4个中国成年人中就有1个高血糖状态者v中国60.7%糖尿病患者未被诊疗而无法及早进行有效治疗和教育 糖尿病的诊断与治疗方案概述第4页糖尿病的诊断与治疗方案概述第5页糖尿病病理生理学v胰岛素分泌缺点和/或作用缺点v血糖升高为特征代谢性疾病v细胞问题是糖尿病关键问题糖尿病的诊断与治疗方案概述第6页糖尿病的诊断与治疗方案概述第7页细胞问题是糖尿病关键问题糖尿病的诊断与治疗方案概述第8页一、分泌产物异常：胰岛素原（proinsulin,PIproinsulin,PI）在胰岛细胞微粒体上合成胰岛素原，由86个氨基酸所组成，在酶作用下裂解，形成带有双链胰岛素分子与一段连接肽。糖尿病的诊断与治疗方案概述第9页二、胰岛素脉冲样分泌异常（pulsatile insulin secretionpulsatile insulin secretion）（一）胰岛素脉冲样分泌模式1.慢速脉冲（ultradian oscillation）模式：振幅大，周期长，为50120min，主要介导外周组织对葡萄糖利用；2.快速脉冲（rapid pulses）模式：振幅小，周期短，为510min，在慢速脉冲基础上出现，主要抑制肝糖输出。空腹非糖尿病受试者中，胰岛素呈规则脉冲式分泌，每1215min一次。糖尿病的诊断与治疗方案概述第10页三、胰岛素双时相分泌异常第一时相（快速分泌相）1.当静脉注射葡萄糖时，细胞在0.51.0min潜伏期后，出现快速分泌峰，连续510min后减弱，即使静脉继续维持葡萄糖浓度也是如此，此称为第一时相；2.口服葡萄糖是在糖负荷30min后出现分泌高峰，又称为早相分泌；3.细胞大约2%3%胰岛素在早期分泌相释放。负荷后早期胰岛素分泌主要生理意义为直接作用于肝脏，抑制肝糖输出。葡萄糖刺激引发胰岛素释放同时，胰升糖素释放通常受到抵制，也与降低肝糖输出相关。糖尿病的诊断与治疗方案概述第11页第二时相（延迟分泌相）1.第二时相是快速分泌相后出现迟缓而持久分泌峰，其峰值位于刺激后30min左右，连续数小时，直至刺激消失。2.第二时相释放胰岛素约占细胞贮备胰岛素20%。早相胰岛素分泌降低是造成餐后高血糖和第二时相高胰岛素血症主要步骤，而餐后高血糖含有毒性作用，可加重胰岛素抵抗和细胞功效缺点，使早期胰岛素分泌深入受损。糖尿病的诊断与治疗方案概述第12页静脉葡萄糖耐量试验中胰岛素分泌示意图 注：在输注葡萄糖后胰岛素分泌快速增加（第一时相），随即再出现更连续第二时相分泌糖尿病的诊断与治疗方案概述第13页四、胰岛细胞量异常（-cell mass-cell mass）（一）在正常状态下细胞量动态平衡 正常情况下胰岛细胞量受到最少4个相互联络但又相对独立机制调整，即细胞复制、新生、凋亡和细胞体积改变。在成年期大部分时间里细胞大小恒定，复制新生率与凋亡率保持平衡，细胞量维持在最正确水平。老年期细胞凋亡略多于增殖。细胞新生主要起源由胰腺导管表皮细胞分化增殖是当前必定。各种物质如葡萄糖、生长激素、催乳素和胰高糖素样多肽I（GLP-1）等都能够影响细胞复制，其中以葡萄糖占主导地位。糖尿病的诊断与治疗方案概述第14页（二）在生理病理状态下细胞量增或减 新生儿期细胞复制、新生显著超出凋亡速度；儿童及青少年期复制、新生及凋亡速度都有下降；成年期，细胞寿命大约有60天，大多数情况下，天天约有0.5%细胞凋亡，可有复制和少数新生细胞补充。肥胖人群中细胞复制加速、肥大并有新生，使细胞量增多，代偿肥胖引发代谢负荷以及相继出现胰岛素抵抗。糖尿病整个病理过程中，细胞凋亡展现连续增加趋势。T1DM中，细胞凋亡起着决定性作用，在其诊疗时，细胞量降低约75%，甚至90%以上。T2DM发病机制中，细胞量降低和细胞本身分泌功效减低可不一样程度兼有。糖尿病的诊断与治疗方案概述第15页（三）2型糖尿病患者细胞凋亡增加，量降低主要原因1.高血糖对细胞毒性作用 慢性高血糖在3个不一样阶段中，细胞3种不一样状态：（1）葡萄糖失敏感：短期血糖水平升高引发可逆性 细胞胞吐机制异常，是一个生理性适应；（2）细胞消耗：在较长久促分泌物质葡萄糖作用下，细胞内可释放胰岛素池耗竭；（3）高血糖慢性毒性作用：在长久高血糖作用下，对细 胞功效慢性、进行性不可逆损伤，包含细胞 凋亡和细胞量降低。高血糖状态引发氧化应激是造成细胞功效损伤主要原因。当大量葡萄糖进入细胞内时，来不及及时进行糖酵解，经过多个步骤造成活性氧簇（ROS）产生，促发氧化应激，损伤细胞。糖尿病的诊断与治疗方案概述第16页2.对细胞“脂毒性”抑或“糖脂毒性”（1）脂凋亡（lipoapoptosis）：脂质代谢异常，FFA升高造成细胞内脂酰辅酶A增加，使神经酰胺（ceramide）增高，在细胞中诱导一氧化氮合酶（NOS），产生NO细胞毒性，抑制胰岛素原基因表示，从而加速细胞凋亡；（2）内质网应激：FAA可开启内质网应激，造成细胞内未折叠蛋白堆积，可诱导细胞凋亡；（3）糖脂联合毒性：高糖毒性与高脂毒性既可单独也可同时存在，在T2DM 细胞功效进行衰退中是十分主要继发效应。糖尿病的诊断与治疗方案概述第17页“高糖毒性高糖毒性高糖毒性高糖毒性”、“高脂毒性高脂毒性高脂毒性高脂毒性”和和和和“高糖脂毒性高糖脂毒性高糖脂毒性高糖脂毒性”对对对对 细胞影响细胞影响细胞影响细胞影响糖尿病的诊断与治疗方案概述第18页黑猩猩与人染色体差异 1.23%(Science,)糖尿病的诊断与治疗方案概述第19页糖尿病的诊断与治疗方案概述第20页人类进化人类进化thousands of years100 years糖尿病的诊断与治疗方案概述第21页糖尿病的诊断与治疗方案概述第22页糖尿病的诊断与治疗方案概述第23页糖尿病诊疗及分型v糖尿病诊疗由血糖水平确定，其判为正常或异常分割点则是人为制订，主要依据血糖值与糖尿病并发症关系来确定。v伴随血糖水平对人类健康影响研究深化，对糖尿病诊疗标准中血糖水平分割点会不停进行修正糖尿病的诊断与治疗方案概述第24页指南中国暂未将HbA1c列入糖尿病诊疗标准我国当前采取我国当前采取WHO（1999年）糖尿病诊疗标准年）糖尿病诊疗标准静脉血浆葡萄糖水平静脉血浆葡萄糖水平mmol/L（mg/dl）1.糖尿病症状（经典症状包含多饮、多尿和不明原因体重下降）加糖尿病症状（经典症状包含多饮、多尿和不明原因体重下降）加1)随机血糖（指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间血糖）随机血糖（指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间血糖）2)或或2)空腹血糖（空腹状态最少空腹血糖（空腹状态最少8 8小时没有进食热量）小时没有进食热量）或或3)葡萄糖负荷后葡萄糖负荷后2 2小时血糖小时血糖2.无糖尿病症状者需另日重复检验明确诊疗无糖尿病症状者需另日重复检验明确诊疗11.1（200）7.0（126）11.1（200）注：儿童糖尿病诊疗标准与成人一致儿童糖尿病诊疗标准与成人一致随机血糖不能用来诊疗IFG或IGT，只有相对应2小时毛细血管血糖值有所不一样：糖尿病：2小时血糖12.2mmol/L(220mg/dl)IGT：2小时8.9mmol/L(160mg/dl)且12.2mmol/L(220mg/dl)中国2型糖尿病防治指南讨论稿糖尿病的诊断与治疗方案概述第25页糖代谢分类 FBG 2hPBGv正常血糖（NGR）6.1 7.8v空腹血糖受损（IFG）6.1-7.0 7.8v糖耐量减低（IGT）7.0 7.8-5.1mmol/Lv或一小时血糖10.0mmol/Lv或二小时血糖8.5mmol/Lv任一项血糖到达标准能够诊疗 糖尿病的诊断与治疗方案概述第33页GDM诊疗(国内）v75gOGTT 血糖（mmol/L）v空腹 5.3v服糖后1小时 10.0v服糖后2小时 8.6v服糖后3小时 7.8 2个以上时间点高于上述标准可确定诊疗 糖尿病的诊断与治疗方案概述第34页糖尿病管理糖尿病管理v基本标准：糖尿病治疗近期及远期目标v教育：教育课堂、小组教育或个体化指导 v自我血糖监测：指导控制达标主要办法 v饮食：医学医学营养治疗营养治疗控制总热量控制总热量v运动：增加胰岛素敏感性，利于血糖、体 重控制运动处方糖尿病的诊断与治疗方案概述第35页REACH策略全方面血糖控制全方面血糖控制 All/sides glucose controlA糖尿病的诊断与治疗方案概述第36页全方面血糖控制指标糖尿病的诊断与治疗方案概述第37页糖尿病药品治疗v促分泌剂：磺脲类、非磺脲类（苯甲酸衍生物）v胰岛素增敏剂：双胍类、噻唑烷二酮类va-糖苷酶抑制剂vDPP抑制剂v胰岛素及其类似物vGLP-1类似物糖尿病的诊断与治疗方案概述第38页中国2型糖尿病治疗指南糖尿病的诊断与治疗方案概述第39页以HbA1C水平分组2型糖尿病患者CGMS血糖波动谱Monnier L,et al.Diabetes Care 30:263-269,151413121110987650 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24早餐早餐拂晓拂晓时期时期A1C(%)葡萄糖水平葡萄糖水平(mmol/L)午夜后午夜后早餐后早餐后9.08.07.06.5/6.5小时小时(n=130)糖尿病的诊断与治疗方案概述第40页糖尿病口服药品作用靶点-糖苷酶类糖苷酶类Delay intestinal carbohydrate absorption噻唑腕二酮类噻唑腕二酮类Increase glucose uptake in skeletal muscle and decrease lipolysis in adipose tissue磺脲类磺脲类Increase insulin secretion from pancreatic-cellsAdapted from Cheng and Fantus.CMAJ.;172:213226.苯甲酸衍生物苯甲酸衍生物Increase insulin secretion from pancreatic-cells双胍类双胍类Decreases hepatic glucose production and increases uptake糖尿病的诊断与治疗方案概述第41页Glucose dependent Insulin from beta cells(GLP-1 and GIP)Adapted from Brubaker PL,Drucker DJ Endocrinology;145:26532659;Zander M et al Lancet;359:824830;Ahrn B Curr Diab Rep;3:365372;Buse JB et al.In Williams Textbook of Endocrinology.10th ed.Philadelphia,Saunders,:14271483.HyperglycemiaDPP-4 抑制剂作用靶点 Glucagon from alpha cells(GLP-1)Glucose dependentRelease of incretins from the gutPancreas-cells-cells Insulinincreases peripheral glucose uptakeIngestion of foodGI tractinsulin and glucagon reduce hepatic glucose outputInactive incretinsImproved PhysiologicGlucose ControlDPP-4 DPP-4 EnzymeEnzymeDPP-4 InhibitorXDPP-4=dipeptidyl peptidase 4Improved PhysiologicGlucose Control糖尿病的诊断与治疗方案概述第42页静脉血浆葡萄糖静脉血浆葡萄糖(mg/dL)时间时间(min)C肽肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间时间(min)0202肠促胰素效应肠促胰素效应口服葡萄糖口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖*Mean SE;N=6;*p.05;01-02=glucose infusion time.Nauck MA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1986;63:492-498.肠促胰岛素效应口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应比较糖尿病的诊断与治疗方案概述第43页肠促胰岛素生理功效v肠促胰岛素:是肠道分泌激素，可调整胰岛素对摄食反应进食后由小肠内分泌细胞分泌帮助机体在进食碳水化合物后产生适当餐后胰岛素反应v肠促胰岛素产生促进胰岛素分泌效应约占餐后胰岛素分泌总量60左右Nauck MA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1986;63:492-497;Drucker DJ.Diabetes Care.;26:2929-2940.糖尿病的诊断与治疗方案概述第44页肠促胰岛素：GLP-1 及 GIP 胰高糖素样肽1(GLP-1)v主要由位于回肠和结肠L细胞合成和分泌v作用于体内多个部位:胰腺 细胞和 细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等v其作用是经过特异受体介导葡萄糖依赖促胰岛素多肽(GIP)v主要由位于十二指肠和空肠K细胞合成和分泌v作用部位：主要作用于胰腺 细胞;也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等v其作用是经过特异受体介导Drucker DJ.Diabetes Care.;26:2929-2940;Thorens B.Diabetes Metab.1995;21:311-318;Baggio LL,Drucker DJ.Gastroenterology.;132:2131-2157;Nyberg J,et al.J Neurosci.;25:1816-1825.糖尿病的诊断与治疗方案概述第45页GLP-1在人体中效用:肠促胰岛素调整血糖作用机制促进饱胀感促进饱胀感降低食欲降低食欲 细胞细胞:增强葡萄糖依赖胰岛素分泌增强葡萄糖依赖胰岛素分泌肝脏肝脏:胰高糖素水平下降胰高糖素水平下降降低肝糖输出降低肝糖输出细胞细胞:抑制餐后胰高糖素分泌抑制餐后胰高糖素分泌胃胃:帮助调整胃排空帮助调整胃排空Adapted from Flint A,et al.J Clin Invest.1998;101:515-520;Adapted from Larsson H,et al.Acta Physiol Scand.1997;160:413-422;Adapted from Nauck MA,et al.Diabetologia.1996;39:1546-1553;Adapted from Drucker DJ.Diabetes.1998;47:159-169.提升细胞反应减轻细胞工作量进食促进GLP-1分泌糖尿病的诊断与治疗方案概述第46页GLP-1受体受体胰岛素颗粒胰岛素颗粒葡萄糖刺激胰岛素分泌机制胰腺胰腺细胞细胞ATP/ADP葡萄糖转运葡萄糖转运蛋白蛋白K/ATP通道通道电压依赖性电压依赖性Ca2+通道通道葡萄糖葡萄糖Ca2+胰岛素释胰岛素释放放Gromada J,et al.Pflugers Arch Eur J Physiol.1998;435:583-594;MacDonald PE,et al.Diabetes.;51:S434-S442.糖尿病的诊断与治疗方案概述第47页葡萄糖转运葡萄糖转运蛋白蛋白K/ATP通道通道电压依赖性电压依赖性Ca2+通道通道GLP-1受受体体cAMPATPCa2+胰岛素颗粒胰岛素颗粒缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体仅引发少许胰岛素释放胰腺胰腺细胞细胞胰岛素释放胰岛素释放葡萄糖葡萄糖Gromada J,et al.Pflugers Arch Eur J Physiol.1998;435:583-594;MacDonald PE,et al.Diabetes.;51:S434-S442.糖尿病的诊断与治疗方案概述第48页GLP-1受受体体胰岛素颗粒胰岛素颗粒GLP-1促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖胰腺胰腺细胞细胞ATP/ADP葡萄糖转运葡萄糖转运蛋白蛋白K/ATP通道通道电压依赖性电压依赖性Ca2+通道通道cAMPATPCa2+葡萄糖葡萄糖Ca2+胰岛素释胰岛素释放放Gromada J,et al.Pflugers Arch Eur J Physiol.1998;435:583-594;MacDonald PE,et al.Diabetes.;51:S434-S442.糖尿病的诊断与治疗方案概述第49页糖尿病胰岛素治疗v1型糖尿病患者 v2型糖尿病口服降糖药失效或出现口服药品使用禁忌症 v对新发病并与1型糖尿病判别困难 v在糖尿病病程中出现无显著诱因体重下降时v 围手术期、感染、妊娠糖尿病的诊断与治疗方案概述第50页胰岛素治疗优点与缺点 (一)优点：（1）能够快速改进血糖 (二)缺点：（1）低血糖。（2）体重增加。（3）配合度差。51糖尿病的诊断与治疗方案概述第51页52糖尿病的诊断与治疗方案概述第52页l关注药品治疗有效性和安全性关注药品治疗有效性和安全性l谈胰岛素治疗安全性谈胰岛素治疗安全性l关注药品治疗有效性和安全性关注药品治疗有效性和安全性糖尿病的诊断与治疗方案概述第53页FDA因不良反应撤出市场部分药品因不良反应撤出市场部分药品名称名称类别类别上市时间上市时间撤出时间撤出时间寿命寿命(月月)替马沙星替马沙星抗菌药199219924芬氟拉明芬氟拉明减肥药19731997290右芬氟拉明右芬氟拉明减肥药1996199716特非拉定特非拉定抗阻胺药 1985 1998152阿斯咪唑阿斯咪唑抗阻胺药 19881999118司帕沙星司帕沙星抗菌药 1997199921曲格列酮曲格列酮胰岛素增敏1998 14罗格列酮罗格列酮胰岛素增敏1999 132苯丙醇胺苯丙醇胺激动剂1963432西立伐他汀西立伐他汀调血脂药199919罗非昔布罗非昔布COX-2I199955西沙必利西沙必利胃动力药 1993 84部分药品名称部分药品名称药品数量药品数量撤市撤市处方药处方药撤市撤市OTC药药总计总计同意新药19932559334870199430410240662199519160251821996226532821211998177882659019993527242483316156472982487232056糖尿病的诊断与治疗方案概述第54页反应停反应停:1956年上市，治疗妊娠呕吐，很快即发觉年上市，治疗妊娠呕吐，很快即发觉缺乏臂和腿畸形儿，伴眼、耳、心脏、消缺乏臂和腿畸形儿，伴眼、耳、心脏、消化道和泌尿道畸型。化道和泌尿道畸型。5年间在欧州各国、年间在欧州各国、澳、加、日、拉美及非洲澳、加、日、拉美及非洲17个国家引发海个国家引发海豹肢畸形儿豹肢畸形儿 1多人，死亡多人，死亡6000人。人。药品性耳聋：药品性耳聋：90年年代代统统计计，我我国国聋聋、哑哑儿儿童童达达180余余万万人人其其中中药药品品致致耳耳聋聋者者占占60%，约约100万万人人，并并每每年年以以2-4万万递递增增。原原因因主主要要是是抗抗生生素素致致聋聋，其其中中氨氨基基糖糖甙甙类类(包包含含庆庆大大霉霉素素，卡卡那那霉素等霉素等)占占80%。“千手观音千手观音”21位演员中位演员中18人因药致聋人因药致聋。药品不良反应大事件药品不良反应大事件糖尿病的诊断与治疗方案概述第55页给给予胰予胰岛岛素安全性更多关注素安全性更多关注American Pharmacists Association(APhA)Annual Meeting 依据依据年美国年美国药剂师药剂师学会年会学会年会汇报汇报：引发不良事件排名前引发不良事件排名前10位药品位药品 1.胰岛素（胰岛素（8%）2.抗凝药（抗凝药（6.2%）3.阿莫西林（阿莫西林（4.3%）4.阿司匹林（阿司匹林（2.5%）5.甲氧苄氨甲氧苄氨-磺胺甲唑（磺胺甲唑（2.2%）6.氢可酮氢可酮/对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（2.2%）7.布洛芬（布洛芬（2.1%）8.对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（1.8%）9.头孢氨苄（头孢氨苄（1.6%）10.青霉素（青霉素（1.3%）用药错误前用药错误前10位药品位药品 1.胰岛素（胰岛素（4%）2.吗啡吗啡（2.3%）3.氯化钾（氯化钾（2.2%）4.沙丁胺醇（沙丁胺醇（1.8%）5.肝素（肝素（1.7%）6.万古霉素（万古霉素（1.6%）7.头孢唑啉（头孢唑啉（1.6%）8.对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（1.6%）9.华法林（华法林（1.4%）10.呋塞米（呋塞米（1.4%）糖尿病的诊断与治疗方案概述第56页Insulin is a remedy primarily for the wise and not for the foolish,be they patients or doctors.Everyone knows it requires brains to live long with diabetes,but to use insulin successfully requires more brains.胰岛素是给智者准备，不论你是医生还是胰岛素是给智者准备，不论你是医生还是患者。患者。每个人都知道，延长糖尿病患者生命是需每个人都知道，延长糖尿病患者生命是需要智慧，但怎样能成功使用胰岛素，我们要智慧，但怎样能成功使用胰岛素，我们需要动更多脑筋。需要动更多脑筋。Elliott Proctor Joslin胰胰岛岛素是素是给给智者准智者准备备糖尿病的诊断与治疗方案概述第57页胰岛素治疗需要平衡有效性和安全性胰岛素治疗需要平衡有效性和安全性有效性有效性安全性安全性糖尿病的诊断与治疗方案概述第58页一次严重医源性低血糖或由此诱发一次严重医源性低血糖或由此诱发心（脑）血管事件可能会抵消一生心（脑）血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来益处。维持血糖在正常范围所带来益处。Prof.Philp E Cryer Robert S.Sherwin给胰岛素治疗阴影投入亮光给胰岛素治疗阴影投入亮光 深入到血脑屏深入到血脑屏障障 低血糖风险低血糖风险糖尿病的诊断与治疗方案概述第59页手术治疗糖尿病v手术方式手术方式：1、可调整胃束带术 2、胃旁路术 v适应症：1、BMI35kg/m2，伴2型糖尿病；2、BMI32-34.9kg/m2，伴2型糖尿病，经过口服药品联合胰岛素治疗6个月以上A1c7%；3、年纪在18-60岁之间；4、2型糖尿病病程5年；5、胰岛本身免疫抗体测定阴性，C肽水平不低于0.3mg/L；6、无其它腹部手术禁忌症。糖尿病的诊断与治疗方案概述第60页指南指南实践实践个体化治疗糖尿病的诊断与治疗方案概述第61页