药物的溶出速率和其影响因素.pptx

第二章第二章 药品吸收药品吸收第一节第一节 口服给药药品吸收口服给药药品吸收2.2.2.2.药品溶出速率药品溶出速率药品溶出速率药品溶出速率 2.1 2.1 2.1 2.1 药品溶出理论药品溶出理论药品溶出理论药品溶出理论 （了解）（了解）（了解）（了解）2.2 2.2 2.2 2.2 影响药品溶出药品理化性质影响药品溶出药品理化性质影响药品溶出药品理化性质影响药品溶出药品理化性质 （重点掌握）（重点掌握）（重点掌握）（重点掌握）3.3.3.3.药品在胃肠道中稳定性药品在胃肠道中稳定性药品在胃肠道中稳定性药品在胃肠道中稳定性 (了解）了解）了解）了解）药物的溶出速率和其影响因素第1页n n 2.2.2.2.药品溶出速率药品溶出速率药品溶出速率药品溶出速率 Dissolution rateDissolution rate溶出：溶出：溶出：溶出：药品经崩解、分散后溶于吸收部位体液过程药品经崩解、分散后溶于吸收部位体液过程药品经崩解、分散后溶于吸收部位体液过程药品经崩解、分散后溶于吸收部位体液过程 溶出速率溶出速率溶出速率溶出速率：在一定溶出条件下，单位时间药品溶解量。：在一定溶出条件下，单位时间药品溶解量。：在一定溶出条件下，单位时间药品溶解量。：在一定溶出条件下，单位时间药品溶解量。崩解崩解崩解崩解溶出溶出溶出溶出溶于吸收部位体液溶于吸收部位体液溶于吸收部位体液溶于吸收部位体液漏槽状态漏槽状态漏槽状态漏槽状态（sink state sink state）意义：难溶性药品吸收限速过程意义：难溶性药品吸收限速过程意义：难溶性药品吸收限速过程意义：难溶性药品吸收限速过程Cs C药物的溶出速率和其影响因素第2页 2.1 2.1 2.1 2.1 药品溶出理论药品溶出理论药品溶出理论药品溶出理论1.1.1.1.溶出速率理论：在一定溶出条件下，单位时间药品溶解量。溶出速率理论：在一定溶出条件下，单位时间药品溶解量。溶出速率理论：在一定溶出条件下，单位时间药品溶解量。溶出速率理论：在一定溶出条件下，单位时间药品溶解量。Noyes-Whitney Noyes-Whitney Noyes-Whitney Noyes-Whitney 方程：方程：方程：方程：在胃肠道中，溶出药品不停地透膜吸收入血，在胃肠道中，溶出药品不停地透膜吸收入血，在胃肠道中，溶出药品不停地透膜吸收入血，在胃肠道中，溶出药品不停地透膜吸收入血，形成形成形成形成漏槽状态（漏槽状态（漏槽状态（漏槽状态（sink statesink statesink statesink state）。与。与。与。与CsCsCsCs相比，相比，相比，相比，C C C C值是很小，即值是很小，即值是很小，即值是很小，即CsCCsCCsCCsC，C C C C值值值值可忽略不计。可忽略不计。可忽略不计。可忽略不计。dC/dt=DA(Cs-C)/hdC/dt=DA(Cs-C)/h DACs/h DACs/h (2-6)(2-6)(2-6)(2-6)D D D D为溶解药品扩散系数，为溶解药品扩散系数，为溶解药品扩散系数，为溶解药品扩散系数，A A A A为药品颗粒表面积为药品颗粒表面积为药品颗粒表面积为药品颗粒表面积,h,h,h,h为扩散层厚度。因为某为扩散层厚度。因为某为扩散层厚度。因为某为扩散层厚度。因为某一特定药品在固定溶出条件下，其一特定药品在固定溶出条件下，其一特定药品在固定溶出条件下，其一特定药品在固定溶出条件下，其D D D D和和和和h h h h为一定值，可用该药品溶出速为一定值，可用该药品溶出速为一定值，可用该药品溶出速为一定值，可用该药品溶出速度常数度常数度常数度常数来表示，即：来表示，即：来表示，即：来表示，即：=D/h=D/h=D/h=D/h則式（則式（則式（則式（2-62-62-62-6）可简化为：）可简化为：）可简化为：）可简化为：dC/dt=ACs dC/dt=ACs (2-7)(2-7)(2-7)(2-7)从式从式从式从式(2-7)(2-7)(2-7)(2-7)可知，溶出速度可知，溶出速度可知，溶出速度可知，溶出速度dC/dtdC/dtdC/dtdC/dt与药品溶出速度常数与药品溶出速度常数与药品溶出速度常数与药品溶出速度常数，固，固，固，固体药品颗粒表面积（体药品颗粒表面积（体药品颗粒表面积（体药品颗粒表面积（A A A A）和药品溶解度（）和药品溶解度（）和药品溶解度（）和药品溶解度（CsCsCsCs）成正比。增加药）成正比。增加药）成正比。增加药）成正比。增加药品表面积，改进药品溶解度可提升药品溶出速率。品表面积，改进药品溶解度可提升药品溶出速率。品表面积，改进药品溶解度可提升药品溶出速率。品表面积，改进药品溶解度可提升药品溶出速率。药物的溶出速率和其影响因素第3页n n2.2 2.2 2.2 2.2 影响溶出药品理化性质（重点掌握）影响溶出药品理化性质（重点掌握）影响溶出药品理化性质（重点掌握）影响溶出药品理化性质（重点掌握）（1 1 1 1）药品溶解度药品溶解度药品溶解度药品溶解度溶解度与溶出速度呈正比溶解度与溶出速度呈正比药品溶解度是影响其溶出行为首要原因。药品溶解度是影响其溶出行为首要原因。药品溶解度是影响其溶出行为首要原因。药品溶解度是影响其溶出行为首要原因。难溶性弱酸或弱碱性药品可制成其强碱或强酸盐难溶性弱酸或弱碱性药品可制成其强碱或强酸盐难溶性弱酸或弱碱性药品可制成其强碱或强酸盐难溶性弱酸或弱碱性药品可制成其强碱或强酸盐 来提来提来提来提 高高高高C C C Cs s s s ，从而增加溶出速度。，从而增加溶出速度。，从而增加溶出速度。，从而增加溶出速度。其它增溶方法：制备包合物、处方中加入表面活其它增溶方法：制备包合物、处方中加入表面活其它增溶方法：制备包合物、处方中加入表面活其它增溶方法：制备包合物、处方中加入表面活 性剂等性剂等性剂等性剂等不一样理化性质与生理原因会影响药品在胃肠道中溶不一样理化性质与生理原因会影响药品在胃肠道中溶不一样理化性质与生理原因会影响药品在胃肠道中溶不一样理化性质与生理原因会影响药品在胃肠道中溶解度。这些原因包含：药品结晶形式、亲执行和解度。这些原因包含：药品结晶形式、亲执行和解度。这些原因包含：药品结晶形式、亲执行和解度。这些原因包含：药品结晶形式、亲执行和pKpKpKpK、表、表、表、表面活性剂增溶、摄入食物以及胃肠道面活性剂增溶、摄入食物以及胃肠道面活性剂增溶、摄入食物以及胃肠道面活性剂增溶、摄入食物以及胃肠道pHpHpHpH。比如：比如：比如：比如：甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 甲苯磺丁脲钠盐甲苯磺丁脲钠盐甲苯磺丁脲钠盐甲苯磺丁脲钠盐dC/dt 0.21mg/(cmdC/dt 0.21mg/(cmdC/dt 0.21mg/(cmdC/dt 0.21mg/(cm2 2 2 2 h)1069 mg/(cmh)1069 mg/(cmh)1069 mg/(cmh)1069 mg/(cm2 2 2 2 h)h)h)h)口服口服口服口服 4h 1h4h 1h4h 1h4h 1h 血糖降低血糖降低血糖降低血糖降低20%20%20%20%血糖降低血糖降低血糖降低血糖降低40%40%40%40%药物的溶出速率和其影响因素第4页n n 1 1 1 1）.多晶性多晶性多晶性多晶性 （PolymorphismPolymorphismPolymorphismPolymorphism）定义：化学结构相同药品，因为结晶条件不一样，可得到数种晶格定义：化学结构相同药品，因为结晶条件不一样，可得到数种晶格定义：化学结构相同药品，因为结晶条件不一样，可得到数种晶格定义：化学结构相同药品，因为结晶条件不一样，可得到数种晶格排列不一样晶型，这种现象称为多晶型（排列不一样晶型，这种现象称为多晶型（排列不一样晶型，这种现象称为多晶型（排列不一样晶型，这种现象称为多晶型（polymorphismpolymorphismpolymorphismpolymorphism）。多晶型）。多晶型）。多晶型）。多晶型包含：稳定型、亚稳定型、和无定型。包含：稳定型、亚稳定型、和无定型。包含：稳定型、亚稳定型、和无定型。包含：稳定型、亚稳定型、和无定型。多晶型多晶型多晶型多晶型稳定型：墒小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢稳定型：墒小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢稳定型：墒小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢稳定型：墒小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢无定型：无定型：无定型：无定型：与上相反与上相反与上相反与上相反亚稳定型亚稳定型亚稳定型亚稳定型：介于二者之间，常温下较稳定：介于二者之间，常温下较稳定：介于二者之间，常温下较稳定：介于二者之间，常温下较稳定 可迟缓渐变成稳定型可迟缓渐变成稳定型可迟缓渐变成稳定型可迟缓渐变成稳定型注意：注意：注意：注意：1 1 1 1）制剂常选亚稳定型、无定型）制剂常选亚稳定型、无定型）制剂常选亚稳定型、无定型）制剂常选亚稳定型、无定型 2 2 2 2）晶型可转变：熔融和加热、粉碎与研磨、贮存）晶型可转变：熔融和加热、粉碎与研磨、贮存）晶型可转变：熔融和加热、粉碎与研磨、贮存）晶型可转变：熔融和加热、粉碎与研磨、贮存药物的溶出速率和其影响因素第5页案例案例19751975年以前，我国生产氯霉素棕榈酸酯（无味氯霉素）年以前，我国生产氯霉素棕榈酸酯（无味氯霉素）原料、片剂及胶囊剂均无治疗作用。原料、片剂及胶囊剂均无治疗作用。A A A A型熔点较高为型熔点较高为型熔点较高为型熔点较高为9193919391939193，其结构中酯键水解速度慢，会造成吸收不良，其结构中酯键水解速度慢，会造成吸收不良，其结构中酯键水解速度慢，会造成吸收不良，其结构中酯键水解速度慢，会造成吸收不良而丧失药理活性，属无效型；而丧失药理活性，属无效型；而丧失药理活性，属无效型；而丧失药理活性，属无效型；B B B B型熔点较低为型熔点较低为型熔点较低为型熔点较低为8687868786878687，这种结晶型轻易为酯酶水解，且速度较快，这种结晶型轻易为酯酶水解，且速度较快，这种结晶型轻易为酯酶水解，且速度较快，这种结晶型轻易为酯酶水解，且速度较快，能够释放出有效氯霉素而被机体吸收。能够释放出有效氯霉素而被机体吸收。能够释放出有效氯霉素而被机体吸收。能够释放出有效氯霉素而被机体吸收。研究发觉：研究发觉：具具具具A A A A、B B B B、C C C C三种晶型及无定型；三种晶型及无定型；三种晶型及无定型；三种晶型及无定型；药物的溶出速率和其影响因素第6页n有机化合物中多晶型较普遍；有机化合物中多晶型较普遍；n新药制剂研究时，普通选取亚稳定型；新药制剂研究时，普通选取亚稳定型；例：例：磺胺甲氧嘧啶混悬剂磺胺甲氧嘧啶混悬剂 磺胺甲氧嘧啶磺胺甲氧嘧啶 磺胺甲氧嘧啶磺胺甲氧嘧啶 （亚稳定型）（亚稳定型）（稳定型）（稳定型）减缓办法：减缓办法：加入高分子化合物：加入高分子化合物：Tween80 MC PVP Tween80 MC PVP CMC-Na CMC-Na 阿拉伯胶阿拉伯胶药物的溶出速率和其影响因素第7页n 制成无定型药品制成无定型药品制成无定型药品制成无定型药品 普通，无定型药品溶解时不需要克服结晶能。所以溶解速度比结晶型快，普通，无定型药品溶解时不需要克服结晶能。所以溶解速度比结晶型快，普通，无定型药品溶解时不需要克服结晶能。所以溶解速度比结晶型快，普通，无定型药品溶解时不需要克服结晶能。所以溶解速度比结晶型快，疗效也更优。疗效也更优。疗效也更优。疗效也更优。药物的溶出速率和其影响因素第8页2 2 2 2）表面活性剂）表面活性剂）表面活性剂）表面活性剂表面活性剂可增加药品溶解度表面活性剂可增加药品溶解度表面活性剂可增加药品溶解度表面活性剂可增加药品溶解度经过药品经过药品lgP和水相中溶解度能预测溶解度增加和水相中溶解度能预测溶解度增加11种非甾体类药品增溶比与种非甾体类药品增溶比与lgP间关系间关系药物的溶出速率和其影响因素第9页3 3）pHpH与与pKapKa弱酸与弱碱溶解度由它们解离常数决定，即弱酸与弱碱溶解度由它们解离常数决定，即弱酸与弱碱溶解度由它们解离常数决定，即弱酸与弱碱溶解度由它们解离常数决定，即pKapKapKapKa和和和和溶剂溶剂溶剂溶剂pHpHpHpH。特征溶解度指是游离型酸或碱化合物溶解。特征溶解度指是游离型酸或碱化合物溶解。特征溶解度指是游离型酸或碱化合物溶解。特征溶解度指是游离型酸或碱化合物溶解度。度。度。度。溶解度改变，可用下式计算：溶解度改变，可用下式计算：弱酸性药品弱酸性药品 S=S0(1+Ka/H)弱碱性药品弱碱性药品 S=S0(1+H)/Ka)S为依赖于溶解度，为依赖于溶解度，S0是药品解离度，是药品解离度，Ka是解离常数是解离常数所以，胃肠道所以，胃肠道pH是影响可离子化药品最主要原因之一。是影响可离子化药品最主要原因之一。药物的溶出速率和其影响因素第10页实例：胃肠道各区实例：胃肠道各区实例：胃肠道各区实例：胃肠道各区pHpHpHpH改变显著：改变显著：改变显著：改变显著：禁食时胃禁食时胃禁食时胃禁食时胃pHpHpHpH为为为为1-21-21-21-2，小肠上端，小肠上端，小肠上端，小肠上端pHpHpHpH为为为为5-6.55-6.55-6.55-6.5，对于弱碱性药品，假如进食后马上服用，对于弱碱性药品，假如进食后马上服用，对于弱碱性药品，假如进食后马上服用，对于弱碱性药品，假如进食后马上服用，因为能容物存在使酸性减弱，减小药品溶解度。弱酸类药品，如呋塞米（因为能容物存在使酸性减弱，减小药品溶解度。弱酸类药品，如呋塞米（因为能容物存在使酸性减弱，减小药品溶解度。弱酸类药品，如呋塞米（因为能容物存在使酸性减弱，减小药品溶解度。弱酸类药品，如呋塞米（pKa3.9pKa3.9pKa3.9pKa3.9），），），），在餐前胃内容物中是相对不溶，溶解现象首先发生在小肠上端。在餐前胃内容物中是相对不溶，溶解现象首先发生在小肠上端。在餐前胃内容物中是相对不溶，溶解现象首先发生在小肠上端。在餐前胃内容物中是相对不溶，溶解现象首先发生在小肠上端。弱酸性药品弱酸性药品 S=S0(1+Ka/H)弱碱性药品弱碱性药品 S=S0(1+H)/Ka)药物的溶出速率和其影响因素第11页4 4 4 4）形成复合物）形成复合物）形成复合物）形成复合物经过络合助溶作用可增加药品溶解度，如咖啡因与安息香盐经过络合助溶作用可增加药品溶解度，如咖啡因与安息香盐经过络合助溶作用可增加药品溶解度，如咖啡因与安息香盐经过络合助溶作用可增加药品溶解度，如咖啡因与安息香盐或水杨酸或水杨酸或水杨酸或水杨酸1:11:11:11:1络合。络合。络合。络合。药品与环糊精形成包合物也可增加药品溶解度。药品与环糊精形成包合物也可增加药品溶解度。药品与环糊精形成包合物也可增加药品溶解度。药品与环糊精形成包合物也可增加药品溶解度。某种药品带有溶媒而组成结晶称为某种药品带有溶媒而组成结晶称为某种药品带有溶媒而组成结晶称为某种药品带有溶媒而组成结晶称为溶剂化物溶剂化物溶剂化物溶剂化物。溶剂是水则称为溶剂是水则称为溶剂是水则称为溶剂是水则称为水合物水合物水合物水合物 溶剂是有机物则称为溶剂是有机物则称为溶剂是有机物则称为溶剂是有机物则称为有机溶剂化物有机溶剂化物有机溶剂化物有机溶剂化物 无水称为无水称为无水称为无水称为无水物无水物无水物无水物 药品在水中溶解度和溶解速度为药品在水中溶解度和溶解速度为药品在水中溶解度和溶解速度为药品在水中溶解度和溶解速度为 水合物水合物水合物水合物 无水物无水物无水物无水物 有机溶媒化物有机溶媒化物有机溶媒化物有机溶媒化物5)5)5)5)溶剂化物溶剂化物溶剂化物溶剂化物药物的溶出速率和其影响因素第12页通常无水物比水合物溶出快，所以在制备溶液剂时，应考虑溶液浓通常无水物比水合物溶出快，所以在制备溶液剂时，应考虑溶液浓通常无水物比水合物溶出快，所以在制备溶液剂时，应考虑溶液浓通常无水物比水合物溶出快，所以在制备溶液剂时，应考虑溶液浓度低于水合物溶解度，防止溶质转变为稳定水合物而析出结晶度低于水合物溶解度，防止溶质转变为稳定水合物而析出结晶度低于水合物溶解度，防止溶质转变为稳定水合物而析出结晶度低于水合物溶解度，防止溶质转变为稳定水合物而析出结晶水合物水合物水合物水合物无水物无水物无水物无水物有机化合物有机化合物有机化合物有机化合物药物的溶出速率和其影响因素第13页（2 2 2 2）溶出有效面积：以下影响溶出有效面积，进而影响药品）溶出有效面积：以下影响溶出有效面积，进而影响药品）溶出有效面积：以下影响溶出有效面积，进而影响药品）溶出有效面积：以下影响溶出有效面积，进而影响药品溶出速率。溶出速率。溶出速率。溶出速率。溶出有效溶出有效溶出有效溶出有效面积面积面积面积1 1、粒子大小粒子大小粒子大小粒子大小：S=(6/d)(W/D)S=(6/d)(W/D)2 2 2 2、润湿：疏水性药品难以被水润湿，接触角大，造成药品与、润湿：疏水性药品难以被水润湿，接触角大，造成药品与、润湿：疏水性药品难以被水润湿，接触角大，造成药品与、润湿：疏水性药品难以被水润湿，接触角大，造成药品与 体液接触面积小，影响药品溶出。体液接触面积小，影响药品溶出。体液接触面积小，影响药品溶出。体液接触面积小，影响药品溶出。3 3 3 3、溶出体积：溶出体积增加可增大浓度差，使溶出速度增加。、溶出体积：溶出体积增加可增大浓度差，使溶出速度增加。、溶出体积：溶出体积增加可增大浓度差，使溶出速度增加。、溶出体积：溶出体积增加可增大浓度差，使溶出速度增加。4 4 4 4、扩散能力：、扩散能力：、扩散能力：、扩散能力：Stokes-EinsteinStokes-EinsteinStokes-EinsteinStokes-Einstein方程可描述扩散速度和黏方程可描述扩散速度和黏方程可描述扩散速度和黏方程可描述扩散速度和黏 度之间关系：度之间关系：度之间关系：度之间关系：D=t/6 D=t/6 D=t/6 D=t/65 5 5 5、扩散层厚度和溶出时间、扩散层厚度和溶出时间、扩散层厚度和溶出时间、扩散层厚度和溶出时间禁食状态禁食状态禁食状态禁食状态：胃肠道运动：胃肠道运动：胃肠道运动：胃肠道运动，内，内，内，内容物停滞，扩散层界限容物停滞，扩散层界限容物停滞，扩散层界限容物停滞，扩散层界限，药，药，药，药品转运时间品转运时间品转运时间品转运时间进进进进食状态食状态食状态食状态：食物引发胃肠收缩：食物引发胃肠收缩：食物引发胃肠收缩：食物引发胃肠收缩，混合效率，混合效率，混合效率，混合效率，扩散层厚度，扩散层厚度，扩散层厚度，扩散层厚度，扩散和吸收速率可能比禁食，扩散和吸收速率可能比禁食，扩散和吸收速率可能比禁食，扩散和吸收速率可能比禁食药物的溶出速率和其影响因素第15页3.3.3.3.药品在胃肠道中稳定性（了解）药品在胃肠道中稳定性（了解）药品在胃肠道中稳定性（了解）药品在胃肠道中稳定性（了解）（1 1 1 1）受胃肠道）受胃肠道）受胃肠道）受胃肠道pHpHpHpH影响影响影响影响硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，疗效很低硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，疗效很低硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，疗效很低硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，疗效很低 （2 2 2 2）受胃肠道酶（上皮细胞内酶系、肠内菌丛）降解作用）受胃肠道酶（上皮细胞内酶系、肠内菌丛）降解作用）受胃肠道酶（上皮细胞内酶系、肠内菌丛）降解作用）受胃肠道酶（上皮细胞内酶系、肠内菌丛）降解作用阿司匹林脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸结合、阿司匹林脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸结合、阿司匹林脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸结合、阿司匹林脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸结合、左旋多巴反应及蛋白、多肽类药品等得酶解破坏。左旋多巴反应及蛋白、多肽类药品等得酶解破坏。左旋多巴反应及蛋白、多肽类药品等得酶解破坏。左旋多巴反应及蛋白、多肽类药品等得酶解破坏。预防药品在胃肠道不稳定方法预防药品在胃肠道不稳定方法预防药品在胃肠道不稳定方法预防药品在胃肠道不稳定方法制成药品制成药品制成药品制成药品衍生物和前体药品衍生物和前体药品衍生物和前体药品衍生物和前体药品，提升药品稳定性，提升药品稳定性，提升药品稳定性，提升药品稳定性 青霉素青霉素青霉素青霉素氨苄青霉素氨苄青霉素氨苄青霉素氨苄青霉素 红霉素红霉素红霉素红霉素红霉素丙酸酯红霉素丙酸酯红霉素丙酸酯红霉素丙酸酯 竹桃霉素竹桃霉素竹桃霉素竹桃霉素三乙酰竹桃霉素在胃中稳定三乙酰竹桃霉素在胃中稳定三乙酰竹桃霉素在胃中稳定三乙酰竹桃霉素在胃中稳定制剂制剂制剂制剂包衣包衣包衣包衣技术也是预防药品在胃液中不稳定有效办法技术也是预防药品在胃液中不稳定有效办法技术也是预防药品在胃液中不稳定有效办法技术也是预防药品在胃液中不稳定有效办法药物的溶出速率和其影响因素第16页主要内容：药品本身理化性质影响胃肠道吸收。主要内容：药品本身理化性质影响胃肠道吸收。主要内容：药品本身理化性质影响胃肠道吸收。主要内容：药品本身理化性质影响胃肠道吸收。掌握固体口服制剂中，影响药品溶出原理。掌握固体口服制剂中，影响药品溶出原理。掌握固体口服制剂中，影响药品溶出原理。掌握固体口服制剂中，影响药品溶出原理。重点掌握影响药品溶出原因。重点掌握影响药品溶出原因。重点掌握影响药品溶出原因。重点掌握影响药品溶出原因。了解影响药品在胃肠道中稳定性原因。了解影响药品在胃肠道中稳定性原因。了解影响药品在胃肠道中稳定性原因。了解影响药品在胃肠道中稳定性原因。thank you药物的溶出速率和其影响因素第17页