苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质.pptx

苯乙胺类拟肾上腺素药品结构和苯乙胺类拟肾上腺素药品结构和性质性质苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第1页本章要求本章要求 掌握：苯乙胺类拟肾上腺素药品掌握：苯乙胺类拟肾上腺素药品结构结构和和性质性质；主要苯乙胺类拟肾上腺素药品；主要苯乙胺类拟肾上腺素药品判判别、杂质检验和含量测定别、杂质检验和含量测定原理与特点原理与特点 熟悉：杂质结构、危害、检验方法与熟悉：杂质结构、危害、检验方法与程度程度 了解：影响药品稳定性原因、体内药了解：影响药品稳定性原因、体内药分分苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第2页拟肾上腺素药拟肾上腺素药 adrenergic drug adrenergic drug 凡能引发类似肾上腺素能神经兴奋效凡能引发类似肾上腺素能神经兴奋效果药，也包含直接或间接激动肾上腺素受果药，也包含直接或间接激动肾上腺素受体药品，称为拟肾上腺素药，又称拟交感体药品，称为拟肾上腺素药，又称拟交感胺。胺。*苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第3页Benzene ethylamines代表药品代表药品 苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第4页（1 1）弱碱性：含有）弱碱性：含有脂烃胺脂烃胺侧链，其氮为仲胺氮侧链，其氮为仲胺氮（2 2）酚羟基特征：含有邻苯二）酚羟基特征：含有邻苯二酚酚或苯酚结构，酚或苯酚结构，酚易氧化，多元酚更易氧化显色。易氧化，多元酚更易氧化显色。（3 3）光学活性：本类药品大多具）光学活性：本类药品大多具手性碳手性碳原子，含原子，含有旋光性。有旋光性。（4 4）紫外吸收特征：苯环（）紫外吸收特征：苯环（254nm254nm）其它基团：芳伯氨基特征（盐酸克仑特罗）其它基团：芳伯氨基特征（盐酸克仑特罗）（二）化学性质（二）化学性质(properities)(properities)苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第5页 第二节第二节 判别试验判别试验 Identification Identification1.1.与与FeClFeCl3 3显色显色:（酚羟基酚羟基）紫色紫色,加碱加碱紫红色紫红色,红色红色.2.2.与与HCHO-HHCHO-H2 2SOSO4 4显色显色:（酚羟基酚羟基）醌式结构醌式结构3.3.氧化反应氧化反应:（酚羟基酚羟基）肾上腺素肾上腺素10mg,HCl2ml10mg,HCl2ml溶解溶解,H,H2 2O O2 210d10d血红色血红色.苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第6页4.双缩脲反应双缩脲反应:氨基醇结构氨基醇结构 盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱10mgH10mgH2 2O1mlO1ml溶溶,加加CuSOCuSO4 42d,20%2d,20%NaOH1mlNaOH1ml蓝紫色蓝紫色.加加EtEt2 2O1ml,O1ml,上层紫红上层紫红,下层蓝下层蓝.5.Rimini Test5.Rimini Test脂肪伯胺脂肪伯胺.重酒石酸间羟胺重酒石酸间羟胺 5mgH 5mgH2 2O 0.5mlO 0.5ml溶溶,NaNa3 3Fe(NO)(CN)Fe(NO)(CN)6 62d,CH2d,CH3 3COCHCOCH3 32d,NaHCO2d,NaHCO3 3 0.2g,0.2g,601min601min红紫色红紫色.6.6.吸收光谱：吸收光谱：UV.IRUV.IR，表，表7-37-3苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第7页第三节第三节 特殊杂质与检验特殊杂质与检验一一 酮体酮体:肾上腺素加肾上腺素加HCl(9)HCl(9)2mg/ml,310nm 2mg/ml,310nm 测测A,A,不得过不得过0.05.(E=453)0.05.(E=453)苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第8页二二 光学纯度（光学纯度（Optical PurityOptical Purity）重酒石酸去甲肾上腺素加水重酒石酸去甲肾上腺素加水50mg/ml,50mg/ml,比旋度比旋度-10.0-12.0-10.0-12.0 enantioseparation enantioseparation ee%ee%苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第9页三、相关物质三、相关物质 除克伦特罗外，除克伦特罗外，ChPChP对全部其它该类药品都对全部其它该类药品都检验相关物质检验相关物质盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素:TLC:TLC（高低浓度对比法）（高低浓度对比法）盐酸苯乙双胍盐酸苯乙双胍:PC:PC（下行法）（下行法）其它其它:HPLC:HPLC（主成份本身对照法）（主成份本身对照法）苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第10页 例例 盐酸去氧肾上腺素加甲醇盐酸去氧肾上腺素加甲醇20 mg/ml20 mg/ml(C(C1 1),),取适量加甲醇取适量加甲醇 0.1mg/ml(C 0.1mg/ml(C2 2),),各各点样点样10l,C10l,C1 1如显杂质斑点如显杂质斑点,不得比不得比C C2 2主斑主斑点更深点更深.L=0.1/20100%=0.5%.L=0.1/20100%=0.5%.苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第11页第四节第四节 含量测定含量测定ASSAYASSAY 一、非水溶液滴定法一、非水溶液滴定法 （nonaqueous titrationnonaqueous titration）非水滴定法：在非水溶液中进行滴定分非水滴定法：在非水溶液中进行滴定分析法析法 非水酸碱滴定法：在非水溶液中进行酸非水酸碱滴定法：在非水溶液中进行酸碱滴定法碱滴定法苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第12页两种酸碱滴定法对比两种酸碱滴定法对比 1.1.以水为溶剂酸碱滴定法特点：以水为溶剂酸碱滴定法特点：优点：易得，易纯化，价廉，安全优点：易得，易纯化，价廉，安全 缺点：当酸碱太弱，无法准确滴定缺点：当酸碱太弱，无法准确滴定 有机酸、碱溶解度小，无法滴定有机酸、碱溶解度小，无法滴定 强度靠近多元或混合酸碱无法分步或分别滴定强度靠近多元或混合酸碱无法分步或分别滴定 2.2.非水酸碱滴定法特点非水酸碱滴定法特点 非水溶剂为滴定介质非水溶剂为滴定介质 增大有机物溶解度增大有机物溶解度 改变物质酸碱性改变物质酸碱性 扩大酸碱滴定范围扩大酸碱滴定范围苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第13页非水溶剂分类非水溶剂分类：A.A.质子性溶剂：含有较强授受质子能力溶剂质子性溶剂：含有较强授受质子能力溶剂 1)1)酸性溶剂：酸性溶剂：含有含有给出质子能力（醋酸）给出质子能力（醋酸）2)2)碱性溶剂：含有接收质子能力（乙二胺）碱性溶剂：含有接收质子能力（乙二胺）3)3)两性溶剂：既易给出质子、又易接收质子溶两性溶剂：既易给出质子、又易接收质子溶剂（甲醇）剂（甲醇）B.B.非质子性溶剂：溶剂分子中无转移性质子溶剂非质子性溶剂：溶剂分子中无转移性质子溶剂 1)1)偶极亲质子性溶剂：吡啶偶极亲质子性溶剂：吡啶 2)2)惰性溶剂：氯仿惰性溶剂：氯仿苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第14页溶剂选择溶剂选择 滴滴定定酸酸时时选选择择碱碱性性溶溶剂剂或或偶偶极极亲亲质质子性溶剂子性溶剂 滴定碱时滴定碱时选择酸性溶剂或惰性溶剂选择酸性溶剂或惰性溶剂苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第15页(一一)基本原理基本原理当当HAHA酸性较强时，反应不能定量酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低完成，必须除去或降低HAHA酸性，酸性，使反应顺利地完成。使反应顺利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游离碱类盐游离碱类盐被置换出弱酸被置换出弱酸所以，要依据不一所以，要依据不一样情况采取情况采取对应测定条定条件。件。游离碱与高氯酸直接反应游离碱与高氯酸直接反应有机弱碱盐类：置换滴定有机弱碱盐类：置换滴定苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第16页(二二)普通方法普通方法供供试品品+冰冰醋醋酸酸10ml30ml若供试品为氢卤酸若供试品为氢卤酸盐再加盐再加5%5%醋酸汞醋酸汞冰冰醋酸液醋酸液3ml5ml3ml5ml结果果高氯酸滴定液滴定高氯酸滴定液滴定以空白以空白试验校试验校正正苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第17页 (三三)问题讨论问题讨论1.1.适用范围适用范围 主要用于主要用于K Kb bC Cb b1010-8-8弱碱含量测定。弱碱含量测定。普通：普通：K Kb b为为1010-8-81010-10-10时时,宜选冰醋酸作为溶剂；宜选冰醋酸作为溶剂；K Kb b为为1010-10-101010-12-12时，宜选冰醋酸与醋酐混时，宜选冰醋酸与醋酐混合溶液；合溶液；K Kb b1010-12-12时，应用醋酐作为溶剂。时，应用醋酐作为溶剂。苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第18页 2.2.酸根影响：无机酸类，在醋酸介质中酸性以以下酸根影响：无机酸类，在醋酸介质中酸性以以下次序排序：次序排序：高氯酸氢溴酸硫酸盐酸硝酸高氯酸氢溴酸硫酸盐酸硝酸 消除消除HXHX干扰方法：加干扰方法：加3-5ml3-5mlHg(Ac)Hg(Ac)2 2 ,量不足终点量不足终点不显著，结果偏低。不显著，结果偏低。ChPChP有部分测定不加有部分测定不加!2BHX+Hg(Ac)2BHX+Hg(Ac)2 2 2BHAc+HgX 2BHAc+HgX2 2 过量过量(1(13 3倍倍)不影响测定结果不影响测定结果苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第19页 3.3.滴定剂稳定性滴定剂稳定性 非非水水溶溶液液滴滴定定法法所所用用溶溶剂剂为为醋醋酸酸，含含有有挥挥发发性性，膨膨胀胀系系数数较较大大，温温度度和和贮贮存存条条件件都都影影响响滴滴定定剂剂浓浓度度。若若滴滴定定样样品品与与标标定定HClOHClO4 4溶溶液液时时温温度度不不一一致致，温温差差未未超超出出1010时时，应应将将高高氯氯酸酸滴滴定定液液浓浓度度加加以以校正校正:N:N1 1=N=N0 0/1+0.0011(t/1+0.0011(t1 1-t-t0 0)4.4.终点指示方法终点指示方法 ：指示剂法（结晶紫）；指示剂法（结晶紫）；电位法电位法:玻璃玻璃甘汞电极系统甘汞电极系统 5.5.其它干扰其它干扰苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第20页I22Na2S2O32NaINa2S4O6 剩下剩下Br22KI2KBrI2 (二二)溴量法溴量法 苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第21页 盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素0.1g,0.1g,加加H H2 2O 20mlO 20ml溶解溶解,精加溴液精加溴液(0.05 mol.L(0.05 mol.L-1-1)50ml,)50ml,加加HCl 5mlHCl 5ml密塞密塞15min,15min,加加KI10mlKI10ml用用NaNa2 2S S2 2O O3 3(0.1mol.L(0.1mol.L-1-1)滴定滴定,淀淀 粉指示粉指示.1ml.1ml溴液相当于溴液相当于3.395mg C3.395mg C9 9H H1212NONO2 2.HCl .HCl (0.05202.51/3)(0.05202.51/3)硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇(C(C1313H H2121NONO3 3)H)H2 2SOSO4 4 0.4g0.4g，精称，精称,HAc10ml,HAc10ml溶解溶解,丙酮丙酮15ml,15ml,加加1d1d结晶紫结晶紫,用用HClOHClO4 4(0.1mol.L(0.1mol.L-1-1)滴定至蓝绿色滴定至蓝绿色,空白校正空白校正.T:0.1576.7=57.67mg/ml T:0.1576.7=57.67mg/ml 苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第22页三、亚硝酸钠法三、亚硝酸钠法 盐酸克伦特罗（芳伯氨基），酸性溶盐酸克伦特罗（芳伯氨基），酸性溶液中与亚硝酸钠发生重氮化反应，生成重液中与亚硝酸钠发生重氮化反应，生成重氮盐，永停法指示终点。氮盐，永停法指示终点。苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第23页四、四、UVUV和比色法和比色法1 1、UVUV盐酸甲氧明注射液（吸收系数法）盐酸甲氧明注射液（吸收系数法）2 2、比色法、比色法盐酸克仑特罗栓（重氮化反应）盐酸克仑特罗栓（重氮化反应）,盐酸异丙肾上腺盐酸异丙肾上腺素气雾剂（和亚铁离子配位显色）素气雾剂（和亚铁离子配位显色）例例:盐酸克仑特罗栓盐酸克仑特罗栓2020粒粒,精称精称,取适量取适量,氯仿溶氯仿溶解后盐酸提取定溶到解后盐酸提取定溶到50mlA50mlA液液.取对照品加盐酸取对照品加盐酸7.2g/mlB7.2g/mlB液液.精取精取A,BA,B液各液各15ml,15ml,显色后分别定显色后分别定溶到溶到25ml,500nm25ml,500nm测定测定A.Cx=AxCs/As,A.Cx=AxCs/As,标示量标示量%=CxDW100/W%=CxDW100/W标示量标示量苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第24页 重酒石酸去甲肾上腺素注射液重酒石酸去甲肾上腺素注射液:外标法以峰面外标法以峰面积计算积计算.血浆中儿茶酚胺类血浆中儿茶酚胺类HPLC-ECDHPLC-ECD测定测定:内标二羟苯内标二羟苯胺胺.血血2ml,2ml,制血浆制血浆,加内标加内标,0.3mol/LHAc,0.3mol/LHAc洗脱洗脱,离心离心,过滤过滤,干燥干燥,0.3ml,0.3ml流动相溶解流动相溶解,进样进样.取对照品加取对照品加2 2 mlml代血浆代血浆,同上处理同上处理,测定测定 以以H H对对/H/H内内对对C C作标准曲线作标准曲线.五、五、HPLCHPLC苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第25页第五节第五节 体内药分体内药分动物组织中盐酸克仑特罗残留测定动物组织中盐酸克仑特罗残留测定1.1.样品提取：乙酸乙酯；稀盐酸样品提取：乙酸乙酯；稀盐酸2.2.净化：净化：SCXSCX小住小住3.3.衍生化：衍生化：GC-MSGC-MS4.4.测定测定:外标法外标法5.5.计算计算:含量含量(g/kg)=(g/kg)=AxCsV Asm苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第26页本章小结本章小结结构和性质结构和性质判别：判别：双缩脲反应双缩脲反应杂质检验：酮体杂质检验：酮体含量测定：非水溶液滴定法含量测定：非水溶液滴定法苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第27页