药源性肝损害专题宣讲.pptx

药源性肝损害药源性肝损害专题宣讲第1页提提 要要药源性肝损害定义、分型及流行病学调查药源性肝损害定义、分型及流行病学调查药源性肝损害临床特点及影响原因药源性肝损害临床特点及影响原因药源性肝损害诊疗及与判别诊疗药源性肝损害诊疗及与判别诊疗药源性肝损害治疗药源性肝损害治疗药源性肝损害预防药源性肝损害预防药源性肝损害预后药源性肝损害预后药源性肝损害专题宣讲第2页1、肝损害定义、分型及流行病学调查药源性肝损害专题宣讲第3页一、一、代谢功效：代谢功效：糖代谢：饮食中淀粉和糖类消化后变成葡萄糖经肠道吸收，肝脏将它合 成肝糖原贮存起来；当机体需要时，肝细胞又能把肝糖原分解为葡萄糖供机体利用。蛋白质代谢：肝脏是人体白蛋白唯一合成器官；球蛋以外球蛋白、酶蛋白及血浆蛋白生成、维持及调整都要肝脏参加；氨基酸代谢如脱氨基反应、尿素合成及氨处理均在肝脏内进行。脂肪代谢：脂肪合成和释放、脂肪酸分解、酮体生成与氧化、胆固醇与磷脂合成、脂蛋白合成和运输等均在肝脏内进行。维生素代谢：许多维生素如A、B、C、D和K合成与储存均与肝脏亲密相关。肝脏显著受损时会出现维生素代谢异常。激素代谢：肝脏参加激素灭活，当肝功长久损害时可出现性激素失调。肝作用肝作用药源性肝损害专题宣讲第4页二、胆汁生成和排泄：二、胆汁生成和排泄：胆红素摄取、结合和排泄，胆汁酸生成和排泄都由肝脏负担。肝细胞制造、分泌胆汁，经胆管输送到胆囊，胆囊浓缩后排放入小肠，帮助脂肪消化和吸收。（肝细胞能将血液中血红蛋白分解不溶性胆红素代谢成可溶性胆红素，并重新释放入血经过肾脏排出或释放胆小管内，与胆盐、胆固醇等组成胆汁，排入十二指肠。其中胆盐有利于脂肪消化和吸收）。三、解毒作用：三、解毒作用：人体代谢过程中所产生一些有害废物及外来毒物、毒素、药品代谢和分解产物，均在肝脏解毒。肝作用肝作用药源性肝损害专题宣讲第5页四、免疫功效：四、免疫功效：肝脏是最大网状内皮细胞吞噬系统，它能经过吞噬、隔离和消除入侵和内生各种抗原。五、凝血功效：五、凝血功效：几乎全部凝血因子都由肝脏制造，肝脏在人体凝血和抗凝两个系统动态平衡中起着主要调整作用。肝功破坏严重程度常与凝血障碍程度相平行，临床上常见有些肝硬化患者因肝功衰竭而致出血甚至死亡。六、其它：六、其它：肝脏参加人体血容量调整、热量产生和水、电解质调整。如肝脏损害时对钠、钾、铁、磷、等电解质调整失衡，常见是水钠在体内潴留，引发水肿、腹水等。肝作用肝作用药源性肝损害专题宣讲第6页肝损害定义肝损害定义是指由药品或/及其代谢产物为起因而引发肝细胞机能和胆汁分泌机能障碍病理形态。（药品性肝病）因暴露于一个药品或另一个非感染原而发生与肝功效受损相关肝损伤(药品相关性肝损害)。1989年12月欧洲和美国教授组成教授达成共识,将肝损害定义为:血清丙氨酸转氨酶或结合胆红素水平有正常值上限2倍以上增加,或天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素水平同时升高，且其中一项指标高于正常值上限2倍以上。丙氨酸转氨酶水平高于正常值上限3倍和总胆红素水平高于正常值上限2倍作为一个联合试验，诊疗有临床意义肝脏检验异常，并经过分析其它临床数据深入确诊。（年2月）血清酶学指标（丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶）：肝损害标志总胆红素和结合胆红素水平共同升高则是总体肝功效指标。药源性肝损害专题宣讲第7页分型分型药源性肝损害按其临床特征可分为急性和慢性两型。A、急性药源性肝损害(急性肝炎型、急性脂肪肝型、急性肝内淤胆型、混合型)B、慢性药源性肝损害：慢性肝炎型、慢性肝内淤胆型、慢性脂肪肝型、肝血管病变型、肝硬化）C、国际医学科学组织委员会(CIOMS)认为：如肝功效异常连续时间不超出3个月，为“急性肝损伤”；如肝功效异常连续时间超出3个月，为“慢性肝损伤”；D、而我国临床上普通以第一次发病，肝功效异常连续六个月以内肝损伤为急性，两次以上发病或肝功效异常连续六个月以上者为慢性。按其病理改变又可分为肝细胞型、肝内淤胆型、混合型、肿瘤型和胆红素代谢障碍等。药源性肝损害专题宣讲第8页肝细胞性 混合性 胆汁淤积性（ALT升高）（ALP升高+ALT升高）（ALP升高+TBL升高）阿卡波糖 阿米替林 阿莫西林/克拉维酸对乙酰基酚 硫唑嘌呤 合成类固醇类别嘌呤醇 卡托普利 氯丙嗪胺碘酮 卡马西平 氯吡格雷巴氯芬克林霉素口服避孕药类Buproprion赛根定红霉素类氟西汀依那普利雌激素类HAART药品氟他胺依贝沙坦草药（卡法根和石蚕属植物）呋喃妥因米氮平异烟肼苯巴比妥酚噻嗪类酮康唑、赖诺普利苯妥英特比萘芬氯沙坦、甲氨蝶呤磺胺类三环类抗抑郁药NSAIDs、奥美拉唑曲酮唑帕罗西汀、吡嗪酰胺甲氧苄啶磺胺甲恶唑利福平、利培酮维拉帕米舍曲林、他汀类四环素类、曲酮唑曲伐沙星、丙戊酸药源性肝损害专题宣讲第9页药源性肝损害流行性病学药源性肝损害流行性病学 药源性肝损害难以预防，因为众多药品引发肝损害资料贫乏、分散并缺乏总结，得不到可靠流行病学资料支持。美国FDA搜集药品ADR资料尽管能获取一些证实能造成肝损害药品汇报和数据，但却不能提供确切发生率数据药源性肝损害专题宣讲第10页 药源性肝损害是引发肝功效异常常见原因。占整个药品不良反应10%-15%。而且仍呈不停上升趋势。在美国，药源性肝损害约占住院肝病患者2%5%。因为我国病毒性肝炎发病率较高，所以其组成比低于国外(约0.46%1.08%)，但也并不少见。药源性肝损害专题宣讲第11页6060年代至年代至7070年代初，年代初，抗感染药品抗感染药品引发肝损害引发肝损害最常见最常见。约占全部。约占全部药源性肝损害药源性肝损害1/41/41/31/3药源性肝损害专题宣讲第12页近年来，近年来，引发药源性肝损害药品组成有所改变，引发药源性肝损害药品组成有所改变，抗结核药引发肝损害抗结核药引发肝损害上升至首位，其次是中草药引发肝损害上升至首位，其次是中草药引发肝损害。近年来各类药品引发肝损害组成比（）药品分类药品分类 例数例数 组成比组成比抗结核药抗结核药 141 33.7 141 33.7 中草药中草药 99 23.799 23.7解热镇痛药 45 10.8抗肿瘤药 39 9.3抗真菌药 28 6.7抗生素 23 5.5心血管药 12 2.9消化系统药 9 2.2激素类药 7 1.7抗病毒药 5 1.2 其他 10 2.5 总计 418 100药源性肝损害专题宣讲第13页其它药品性肝损害非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDsNSAIDs）据报道，新据报道，新NSAIDNSAID也有不一样程度肝损害。也有不一样程度肝损害。其中选择性环氧化酶其中选择性环氧化酶-2-2（COX-2COX-2）抑制剂抑制剂NimesulideNimesulide可引发急性肝炎，大多数患者为可引发急性肝炎，大多数患者为女性，大约女性，大约1-151-15周内出现症状。若出现症状周内出现症状。若出现症状后继续用药，有引发暴发性肝衰竭报道。后继续用药，有引发暴发性肝衰竭报道。CelecoxibCelecoxib肝毒性较小。肝毒性较小。药源性肝损害专题宣讲第14页 A A：来氟米特（来氟米特（LeflunomideLeflunomide）是一个免疫调整剂，是一个免疫调整剂，用于治疗风湿性关节炎。在用于治疗风湿性关节炎。在296296例与该药相关肝损例与该药相关肝损害不良反应中，害不良反应中，9 9例致死，例致死，1515例为肝功效衰竭。例为肝功效衰竭。B B：ZafirlukastZafirlukast 为白三烯受体拮抗剂，可用于治疗为白三烯受体拮抗剂，可用于治疗轻度连续性哮喘。临床研究表明，有轻度连续性哮喘。临床研究表明，有3.3%3.3%患者可引患者可引发可逆性转氨酶升高，有六例出现严重肝损害，其发可逆性转氨酶升高，有六例出现严重肝损害，其中中2 2例发生急性肝功效衰竭，需要肝移植。例发生急性肝功效衰竭，需要肝移植。其它药品性肝损害药源性肝损害专题宣讲第15页A A：ACEIACEI 卡托普利、依拉普利、福辛普利等可造卡托普利、依拉普利、福辛普利等可造成轻度胆汁淤积或胆汁淤积性肝炎，也可出现肝成轻度胆汁淤积或胆汁淤积性肝炎，也可出现肝细胞损伤。赖诺普利、依拉普利可造成暴发性肝细胞损伤。赖诺普利、依拉普利可造成暴发性肝衰竭。衰竭。B:B:血管担心素血管担心素抑制剂抑制剂 据报道，依贝沙坦可引据报道，依贝沙坦可引发胆汁淤积性肝炎，坎地沙坦可引发肝细胞发胆汁淤积性肝炎，坎地沙坦可引发肝细胞损伤。其它药品性肝损害药源性肝损害专题宣讲第16页A:A:磺磺脲脲类类 除除磺磺胺胺丁丁脲脲有有显显著著肝肝毒毒性性外外，其其后后代代产产品品如如氯氯磺磺丙丙脲脲、格格列列本本脲脲、甲甲磺磺吡吡脲脲、格格列列美美脲脲肝肝毒毒性性较较小小，可可出出现现发发烧烧、皮皮疹疹、嗜嗜酸酸性性粒粒细细胞胞增增多多，停停顿顿用用药药通通常常可可恢恢复复，但但有有些些病病例例可可发发展展为为胆胆管管缺缺失失综综合合征征，甚甚至至因因为肝功效衰竭而死亡。为肝功效衰竭而死亡。B:B:双双胍胍类类 二二甲甲双双胍胍可可引引发发急急性性胆胆汁汁淤淤积积性性肝肝炎炎或或轻轻度度胆汁淤积。胆汁淤积。C:C:糖糖苷苷酶酶抑抑制制剂剂 阿阿卡卡波波糖糖通通常常在在100100mg/d mg/d 可可造造成成剂剂量量依依赖赖性性肝肝损损伤伤，停停药药后后可可完完全全恢恢复复。伏伏格格列列波波糖糖可可引引发发肝内胆汁淤积，米格列醇当前还未发觉肝毒性。肝内胆汁淤积，米格列醇当前还未发觉肝毒性。其它药品性肝损害药源性肝损害专题宣讲第17页D:D:噻噻唑唑烷烷二二酮酮 曲曲格格列列酮酮因因为为肝肝毒毒性性显显著著，已已停停顿顿使使用用。第第二二代代产产品品罗罗格格列列酮酮（仅仅有有2 2例例报报道道肝肝毒毒性性，停停药药后后均均恢恢复复正正常常）、帕帕格格列列酮酮（有有1 1例例出出现现可可逆逆性性急急性性肝肝损损伤伤）未未见见显显著著肝肝毒毒性性，与与抚慰剂组比较无显著性差异。抚慰剂组比较无显著性差异。其它药品性肝损害药源性肝损害专题宣讲第18页 多多数数调调脂脂药药可可引引发发转转氨氨酶酶升升高高。即即使使羟羟甲甲基基戊戊二二酸酸辅辅酶酶A A（HMG-CoAHMG-CoA）还还原原酶酶抑抑制制剂剂有有显显著著肝肝毒毒性性，如如氟氟伐伐他他汀汀、洛洛伐伐他他汀汀、普普伐伐他他汀汀、辛辛伐伐他他汀汀等等可可致致急急性性肝肝炎炎，甚甚至至急急性性肝肝功功效效衰衰竭竭，但但发发生生率率低低。另另外外，吉吉非非贝贝齐齐可可致致肝肝细细胞胞损损伤伤，非非诺诺贝贝特特可可引引发发急急性性肝肝炎炎，与与普普伐伐他他汀汀、辛辛伐伐他他汀汀适适用用可可造造成成慢慢性性肝炎、肝纤维化。肝炎、肝纤维化。其它药品性肝损害药源性肝损害专题宣讲第19页苯妥英可致急性肝炎。卡马西平可致肉芽肿肝炎、苯妥英可致急性肝炎。卡马西平可致肉芽肿肝炎、胆汁淤积。丙戊酸可致可逆性转氨酶升高、小脂滴胆汁淤积。丙戊酸可致可逆性转氨酶升高、小脂滴性脂肪肝。拉莫三嗪可致急性肝炎。仅有性脂肪肝。拉莫三嗪可致急性肝炎。仅有1 1例报道例报道托吡酯有严重肝毒性，组织学检验显示中央小叶坏托吡酯有严重肝毒性，组织学检验显示中央小叶坏死。死。FDAFDA报道报道3030例苯丙氨酯造成严重肝损伤，几率例苯丙氨酯造成严重肝损伤，几率为为3-4/103-4/10万。万。其它药品性肝损害药源性肝损害专题宣讲第20页A:A:镇镇静静安安定定药药 许许多多传传统统镇镇静静药药如如氯氯丙丙嗪嗪、氟氟哌哌啶啶醇醇、舒舒必必利利等等可可致致胆胆汁汁淤淤积积，而而氯氯氮氮平平、利利司司哌哌酮酮主主要要与与肝肝细胞损伤相关。细胞损伤相关。B:B:抗抗抑抑郁郁药药 长长久久应应用用氟氟西西平平患患者者中中，有有0.5%0.5%出出现现肝肝功功效效异异常常，但但多多为为可可逆逆性性肝肝细细胞胞损损伤伤。5 5例例使使用用莱莱法法唑唑酮酮者者出出现现急急性性肝肝功功效效衰衰竭竭，即即使使有有1 1例例治治疗疗后后恢恢复复，但但其其它它患患者者都都死死亡亡或或需需要要肝肝移移植植。曲曲唑唑酮酮可可引引发发急急、慢慢性性肝肝细细胞胞损损伤伤及及胆胆汁汁淤淤积积，与与其其它它抗抗抑抑郁郁药药适适用用可可造造成成严严重重肝肝毒性。毒性。其它药品性肝损害药源性肝损害专题宣讲第21页2、肝损害临床特点及影响原因药源性肝损害专题宣讲第22页临床表现及试验室检验临床表现及试验室检验 1.潜伏期:药源性肝损害多有一定潜伏期，用药2周内发病者占5%70；8周内发病者达80%90；3个月以上发病者极少。2.临床特点:发烧为早期症状，约5775患者用药后723d(平均14d)出现不规则发烧，随即出现消化道症状(约60)，皮肤瘙痒(约3565)，黄疸(约2560)，皮疹(约3045)。3.试验室检验:肝功效以血清转氨酶、碱性磷酸酶升高为本病特点。末梢血象常有白细胞总数和嗜酸性粒细胞总数增加。药源性肝损害专题宣讲第23页不一样药品引发肝损害临床表现差异异烟肼、氟烷、对乙酰氨基酚等以肝细胞坏死为主，其临床表现类似于病毒性肝炎。大剂量应用四环素可使肝细胞内脂肪从容，临床表现类似妊娠急性脂肪肝酒精性肝炎以-谷氨酸转肽酶（GGT）升高为主要特点。睾丸酮、氯丙嗪、壮骨关节丸等可引发肝内淤胆，临床表现类似于肝外梗阻或淤胆型肝炎。联苯双酯引发肝损害主要特点是谷草转氨酶（AST）显著升高。药源性肝损害专题宣讲第24页影响药源性肝损害原因药品本身原因药品本身原因 有些药品本身就含有肝脏毒性，可直接或间接地引发肝损害。如：四氯化碳、对乙酰氨基酚等。诱导或抑制P450活性：如酒精诱导P450 能增强四氯化碳、对乙酰氨基酚肝毒性。药源性肝损害专题宣讲第25页个体原因个体原因 遗传性特异质体质或遗传因子变异均可使一些人对一些药品敏感性增加。如环氧化水解酶活性缺点增加对苯妥英、氟烷易感性。药品或其它代谢物作为半抗原与肝特异蛋白结合成为抗原引发变态反应性炎症损伤。所以，过敏体质或有药品过敏史患者，更易发生药源性肝损害。药源性肝损害专题宣讲第26页原发病影响原发病影响 原有慢性肝病、肾功效不全、免疫紊乱和营养不良患者均可增加机体对药品毒性易感性。比如结核病患者中HBsAg阳性携带者在应用抗结核药品治疗时发生肝损害机率比无HBV感染者高3倍以上。肾功效损害能增加对四环素、别嘌呤醇易感性。肝功效严重损害者，往往对普通剂量镇静药尤其敏感，甚至可诱发肝性脑病。药源性肝损害专题宣讲第27页 性别和年纪影响性别和年纪影响 A A、性别、性别：妊娠可加重肝脏负担，在妊娠期使用一些药品可诱发肝脏脂肪变性。B B、年纪、年纪：老年人易发生药源性肝损害，其原因可能有：肝肾功效减退，对一些药品代谢能力降低；疾病增多，常采取各种药品适用，药品彼此干扰；肾小球滤过作用常减退，药品血液浓度增高。其它当前尚不明了影响原因。如氟氯西林引发肝炎常出现在老年人中。新生儿肝内药品代谢酶系统发育不全，一些婴儿在使用维生素K3、抗疟药和解热镇痛药后可能引发黄疸，甚至诱发核黄疸。药源性肝损害专题宣讲第28页疗程、剂量、给药方式及联适用药影响疗程、剂量、给药方式及联适用药影响 普通对肝细胞有直接毒性药品与给药剂量相关。剂量越大，疗程越长，肝损害越重。比如：服用黄药子剂量越大，引发肝损害潜伏期越短，病情越重；甲氨蝶呤累积总剂量大于1.5g，发生肝硬化危险性大。利福平、异烟肼联适用药较单一用药肝毒性大；口服避孕药与三乙酰夹竹桃霉素适用可增加胆汁淤积发生等。四环素静脉给药易出现肝毒性，口服极少出现。药源性肝损害专题宣讲第29页 饮酒不但可造成酒精性肝损害，使体内GSH消耗过多或合成不足，不能有效地去除体内反应性代谢物，还可引发肝脏酶系统功效降低，增加甲氨蝶呤、异烟肼、对乙酰氨基酚肝毒性。营养缺乏，尤其是蛋白质缺乏，可使肝内含有保护作用分子，如谷胱甘肽降低，增加机体对药品肝毒性易感性。肥胖者对氟烷、对乙酰氨基酚、甲氨蝶呤等药品肝毒性易感性增加。饮食习惯和营养情况饮食习惯和营养情况药源性肝损害专题宣讲第30页3 3、肝损害诊疗及判别诊疗、肝损害诊疗及判别诊疗药源性肝损害专题宣讲第31页有报道，药品性肝损害有报道，药品性肝损害误诊率高达误诊率高达61.7%61.7%,其中误其中误诊为病毒性肝炎者占诊为病毒性肝炎者占33.3%33.3%。肝功效检验以血清。肝功效检验以血清转氨酶、碱性磷酸酶升高为本病特点。转氨酶、碱性磷酸酶升高为本病特点。药源性肝损害专题宣讲第32页诊疗标准诊疗标准药源性肝损害专题宣讲第33页诊疗标准诊疗标准评评分分：19971997年年，MariaMaria等等在在HepatologyHepatology杂杂志志上上提提出出了了新新诊诊疗疗标标准准，对对各各项项目目进进行行了了量量化化评评分分，提提升升了了可可操操作作性（见表性（见表1 1）。）。表表1 1 药品性肝损害诊疗评分药品性肝损害诊疗评分药源性肝损害专题宣讲第34页用药与临床症状出现时间关系用药与临床症状出现时间关系评分评分 A用药至症状出现或检验异常时间用药至症状出现或检验异常时间 4天天8周（再用药时周（再用药时4天以内）天以内）3 4天以内或天以内或8周以后周以后1 B从停药至症状出现时间从停药至症状出现时间 07天天3 815天天 0 C从停药至检验正常时间（不足正常值从停药至检验正常时间（不足正常值2倍者视为正常）倍者视为正常）胆汁淤积胆汁淤积6个月个月或或肝细胞损伤肝细胞损伤2个月个月3肝细胞损伤肝细胞损伤2个月个月0符合排除标准其它原因符合排除标准其它原因 病毒性肝炎（病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV等）、酒精性肝炎、阻等）、酒精性肝炎、阻塞性黄疸、其它（如妊娠低血压）等。塞性黄疸、其它（如妊娠低血压）等。完全除外完全除外3 部分除外部分除外 1 可能有其它原因可能有其它原因-1 可疑其它原因可疑其它原因-3肝外症状肝外症状 出疹、发烧、关节痛、白细胞降低、噬酸性粒细胞出疹、发烧、关节痛、白细胞降低、噬酸性粒细胞6%4项以上阳性项以上阳性3 23项阳性项阳性2 1项阳性项阳性1 无无0有意或无意再用药有意或无意再用药 出现症状出现症状3 无症状或未再给药无症状或未再给药0所用药品有肝损汇报所用药品有肝损汇报 有有 2 无（上市无（上市5年内）年内）0 无（上市无（上市5年以上）年以上）-3药源性肝损害专题宣讲第35页结果判断表表2 药品性肝损害结果判断药品性肝损害结果判断 评分评分 17 1417 1013 69 2N或ALP、AST和TB都升高，且有一项 2N 有肝损害 ALT单独2N或ALT与ALP比值（R）5 肝细胞性损害 ALP单独2N或R2 淤胆型肝损害 ALT（2N）和ALP都增加，R为25 混合型肝损害 酶活性连续升高 3 个月 慢性肝损害ALT：谷丙转氨酶。CB：结合胆酸。2N：正常值上限2倍AST：谷草转氨酶。ALP：碱性磷酸酶表3 依据临床生化指标判断肝损害类型 药源性肝损害专题宣讲第37页肝功效异常程度 肝损害程度 ALT、AST或ALP升高，正常上限2-10倍 轻度肝损害 或/和T-Bil上升，正常上限10倍 中度肝损害 或/和T-Bil；85.5molL-1171molL-1 肝功效符合重型肝炎诊疗指标 重度肝损害 表4 依据临床生化指标判断肝损害严重程度药源性肝损害专题宣讲第38页CIOMS于1989年议定药品所致肝损害评价标准，过于复杂，不易执行。遵照我国临床对临床病毒性肝炎分型习惯，综合CIOMS意见，药源性肝损害严重程度评价。CIOMS：国际医学科学组织协会 药源性肝损害专题宣讲第39页药源性肝损害早期诊疗关键在于要对本症有高度警觉性。凡遇肝损害患者应首先排除药源性肝损害，问诊时应认真问询服药史及药品过敏史，尤其注意药品剂量、给药路径、疗程以及同时应用其它药品。发觉可疑药品，及时停药，并观察停药后肝损害有没有好转。服用已知有肝损害药品和新药或长久用药，要注意监测肝功效，一旦发觉肝损害要及时进行全方面检验，区分临床类型，及时发觉重症病例，及早停药并治疗。药源性肝损害专题宣讲第40页药品性肝损害临床诊疗药品性肝损害临床诊疗 药品性肝病诊疗可依据服药史、临床症状、血象、肝功效试验以及停药后效应作出综合诊疗。药源性肝损害专题宣讲第41页诊疗药肝前应了解：用药史：任何一例患者均必须问询发病前3个月内服过药品，包含剂量、用药路径、连续时间及同时使用其它药品。更应详细问询非处方药、中草药及保健品应用情况。石蚕属植物、吡咯生物碱类草药、胶苍术苷类植物等中草药都有肝毒性，还应了解病人职业及工作环境。原来有没有肝病，有没有病毒肝炎和其它肝病证据；原发病是否有可能累及肝脏；以往有没有药品过敏史或过敏性疾病史，除用药史外，发觉任何相关过敏反应如皮疹和嗜酸性粒细胞增多对诊疗药品性肝病是十分主要。药源性肝损害专题宣讲第42页药品过敏反应所致肝损害诊疗标准药品过敏反应所致肝损害诊疗标准服药开始后5-90天及离最终一次用药15天之内,出现肝功效障碍首发症状:主要为发烧、皮疹、皮肤瘙痒和黄疸等；发病早期外周血嗜酸性细胞上升达6%以上或白细胞增加；药品敏感试验（淋巴细胞培养试验、皮肤试验）为阳性；血清中有本身抗体；偶然再次用药时可引发肝病。具 或 者可确诊，具 或 者能够拟诊，在疾病早期进行肝活检有利于判别病变类型和了解肝损害程度。药源性肝损害专题宣讲第43页 药源性肝损害判别诊疗药源性肝损害专题宣讲第44页诊疗药肝时还与病毒性肝炎病毒性肝炎、酒精性肝炎酒精性肝炎、本本身免疫性肝炎身免疫性肝炎、一些可伴有肝损害全身性疾病如全身性细菌感染、术后肝内胆汁淤积、胆总管炎/或急性胰腺炎、胆管损害、充血性心力衰竭、慢性肝病肝功效恶化等疾病作判别诊疗。在服药时出现肝损害，应注意区分是原有疾病伴发肝损害，还是药源性肝损害。药源性肝损害专题宣讲第45页与与病毒性肝炎病毒性肝炎判别关键点判别关键点 急性药源性肝损害须与甲型和戊型肝炎判别。后二者多有肝炎接触史，经常在外就餐或出差史。甲型肝炎和戊型肝炎在发病早期可有发烧，普通3-5d体温恢复正常，但消化道症状加重，并出现黄疸；药源性肝损害普通先出现消化道症状，在出现肝损害同时发烧，并伴有皮疹、瘙痒、关节痛等过敏性表现。慢性药源性肝损害须与乙型和丙型肝炎判别。乙型肝炎和丙型肝炎多为隐袭起病，并有肝病家族史或输血史等。无用药史及药品过敏史。肝炎病毒学检验为阳性。药源性肝损害专题宣讲第46页与与酒精性肝炎酒精性肝炎判别关键点判别关键点有长久大量饮酒史；多有酒精性周围神经病性损害；血清-GGT显著升高，ASTALT升高；戒酒后，酒精戒断反应显著，戒酒后肝病好转。药源性肝损害专题宣讲第47页与与本身免疫性肝病本身免疫性肝病判别关键点判别关键点 多见于女性；常伴有肝外系统表现；血沉加紧，血清球蛋白显著升高；本身抗体检验为阳性，有30患者可检出狼疮细胞。药源性肝损害专题宣讲第48页判别是判别是原有疾病伴发肝损害原有疾病伴发肝损害，还是治疗药品，还是治疗药品引发肝损害引发肝损害？治疗前无肝损害或肝损害不显著，在治疗后若原发疾病好转，而出现肝损害，应多考虑为药源性肝损害；若有原发疾病加重时，多考虑为原有疾病伴发肝损害。发生肝损害后，更改原治疗方案，注意选取肝损害较小药品。在原来药品停用后，肝损害减轻，多考虑药源性肝损害；若停药后，肝损害不好转，应注意可能是原发病伴发肝损害。药源性肝损害专题宣讲第49页1 1、由反应代谢物引发肝损害、由反应代谢物引发肝损害 肝脏是药品代谢最主要场所。由药品或其代肝脏是药品代谢最主要场所。由药品或其代谢物直接引发肝损害为中毒性肝损害，与用药剂谢物直接引发肝损害为中毒性肝损害，与用药剂量相关。引发肝损害反应代谢物有两种：量相关。引发肝损害反应代谢物有两种：亲电子物质：亲电子物质：是指能捕捉电子或容纳额外电子一是指能捕捉电子或容纳额外电子一类物质。其中最主要一类反应代谢物是类物质。其中最主要一类反应代谢物是环氧化物环氧化物。假如它在肝内蓄积，与肝细胞内大分子物质（如假如它在肝内蓄积，与肝细胞内大分子物质（如蛋白质、核酸）共价结合，则会引发以下病理改蛋白质、核酸）共价结合，则会引发以下病理改变：变：附：药品性肝损害发生机制药源性肝损害专题宣讲第50页A A 钙转运障碍钙转运障碍：亲电子物质与钙转运系统中半胱氨酸巯基：亲电子物质与钙转运系统中半胱氨酸巯基（-SHSH）结合，造成钙离子转运障碍，从而使肝细胞坏死结合，造成钙离子转运障碍，从而使肝细胞坏死凋亡。凋亡。B.DNAB.DNA突变突变：如黄曲霉素：如黄曲霉素B1B1环氧化物与环氧化物与DNADNAN-7N-7位上鸟嘌呤位上鸟嘌呤残基结合，可诱发肝癌。残基结合，可诱发肝癌。C.C.新抗原生成新抗原生成：亲电子物质与大分子物质结合成新抗原，：亲电子物质与大分子物质结合成新抗原，可诱发本身免疫性肝损害。可诱发本身免疫性肝损害。自由基：自由基：是指含有未配对电子分子、原子或原子团。自是指含有未配对电子分子、原子或原子团。自由基可引发许多大分子物质过氧化损伤。由基可引发许多大分子物质过氧化损伤。药品代谢物对肝细胞直接毒性作用如图药品代谢物对肝细胞直接毒性作用如图2 2：药源性肝损害专题宣讲第51页 药品药品 P450 代谢代谢 自由基自由基 亲电子物质亲电子物质 脂质过氧化 共价结合 膜破坏 释放溶酶体酶等 损害肝细胞结构和功效损害肝细胞结构和功效如：膜泵系统、线粒体系统等 肝细胞死亡肝细胞死亡药源性肝损害专题宣讲第52页2 2、由免疫反应引发肝损害、由免疫反应引发肝损害 药品或其代谢物作为半抗原，与肝细胞中药品或其代谢物作为半抗原，与肝细胞中大分子物质结合，取得抗原性，经过免疫反应引大分子物质结合，取得抗原性，经过免疫反应引发肝损害。有以下几点支持药品性肝损害与免疫发肝损害。有以下几点支持药品性肝损害与免疫介导相关：介导相关：A A：使用某种药品后，出现发烧、关节痛、皮疹使用某种药品后，出现发烧、关节痛、皮疹等肝外表现。等肝外表现。药源性肝损害专题宣讲第53页B B：血血液液学学检检验验循循环环免免疫疫复复合合物物阳阳性性、器器官官非特异性抗体阳性。非特异性抗体阳性。C C：肝肝组组织织学学检检验验表表现现为为嗜嗜酸酸性性细细胞胞浸浸润润和和肉芽肿形成等。肉芽肿形成等。氟氟烷烷肝肝炎炎是是免免疫疫介介导导药药品品性性肝肝损损害害经经典典例例子子，因因为为从从氟氟烷烷性性肝肝病病患患者者血血清清中中分分离离到到抗抗体体能能够够与与各各种种肝肝内内抗抗原原作作用用，造造成成免疫性肝细胞损伤。免疫性肝细胞损伤。药源性肝损害专题宣讲第54页另外，免疫性肝损伤还有以下特点：另外，免疫性肝损伤还有以下特点：A A：可为轻度肝损害，也可为暴发性肝炎。可为轻度肝损害，也可为暴发性肝炎。B B：肝损害出现在屡次用药之后，首次接触极肝损害出现在屡次用药之后，首次接触极 少发生肝炎。用药间隔时间越短，发病少发生肝炎。用药间隔时间越短，发病 时间越短。时间越短。C C：女性和过分肥胖者易发。女性和过分肥胖者易发。D D：患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血 嗜酸性细胞增多。嗜酸性细胞增多。药源性肝损害专题宣讲第55页3、由胆汁淤积引发肝损害 药品所致淤胆主要发生在肝细胞水平上胆汁药品所致淤胆主要发生在肝细胞水平上胆汁流障碍。胆汁流形成过程与肝细胞基侧膜转运体、流障碍。胆汁流形成过程与肝细胞基侧膜转运体、肝窦肝窦NaNa-K-K-ATP-ATP酶、肝窦膜流动性和毛细胆管酶、肝窦膜流动性和毛细胆管转运体正常功效相关。有些药品及其代谢产物可转运体正常功效相关。有些药品及其代谢产物可作用于上述步骤，造成胆汁流障碍，从而引发肝作用于上述步骤，造成胆汁流障碍，从而引发肝损害。比如：损害。比如：雌激素雌激素主要作用于毛细胆管转运体，主要作用于毛细胆管转运体，引发单纯淤胆；引发单纯淤胆；氯丙嗪氯丙嗪作用于肝窦转运体、作用于肝窦转运体、NaNa-K K-ATP-ATP酶和膜流动性，表现为淤胆伴有肝细胞损酶和膜流动性，表现为淤胆伴有肝细胞损伤和炎症。伤和炎症。药源性肝损害专题宣讲第56页4 4、影响肝脏脂肪代谢过程、影响肝脏脂肪代谢过程：如四环素引发肝如四环素引发肝 脏脂肪变性。脏脂肪变性。5 5、影响肝脏蛋白质合成、影响肝脏蛋白质合成：如甲氨蝶呤、如甲氨蝶呤、6-6-巯巯 基嘌呤等选择性干扰肝实质细胞代谢某一基嘌呤等选择性干扰肝实质细胞代谢某一 步骤。步骤。6 6、使肝血流量降低、使肝血流量降低：如西米替丁和普萘洛尔使如西米替丁和普萘洛尔使 肝血流量降低而引发肝脏解毒功效障碍肝血流量降低而引发肝脏解毒功效障碍药源性肝损害专题宣讲第57页4 药源性肝损害治疗药源性肝损害治疗药源性肝损害专题宣讲第58页 迄今尚无缺乏特异治疗方法，其处理对策以预防为主，定时监测，早期诊疗、早期治疗。药源性肝损害专题宣讲第59页停药停药：一旦诊疗明确，马上停用与肝损害相关或可疑药品，对化学结构相同药品亦属禁忌，并注意观察患者在几天内病情是否得以改进；加强营养，支持疗法加强营养，支持疗法：患者应卧床休息，给予足够高糖与高蛋白、低脂饮食，被充维生素B族、维生素C和E；加速药品排泄加速药品排泄：急性中毒患者，可经过洗胃、导泻、活性炭吸附等办法去除胃肠残留药品，还可能经过渗透性利尿、血液透析促进血液中肝毒性药品去除；药源性肝损害专题宣讲第60页普通保肝药品治疗：A、应用还原型谷胱甘肽以补充肝内SH基团，有利于药品生物转转化。B、当血清转氨酶升高或血浆白蛋白降低时，可酌情给予肌苷、肝泰乐、维生素E及静脉输注血浆、白蛋白等。C、有出血倾向时可加用维生素K1等。药源性肝损害专题宣讲第61页D、S-腺苷-L蛋氨酸，又称腺苷蛋氨酸（SAMe）（思美泰）经过转甲基作用，增加膜磷脂生物合成，增加膜流动性并增加Na+-K+-ATP酶活性，加紧胆酸转运。同时经过转硫基作用，增加生成细胞内主要解毒剂谷胱甘肽和半胱氨酸，增加肝细胞解毒作用和对自由基保护作用，生成牛磺酸可与胆酸结合，增加其可溶性，对肝内胆汁淤积有一定防治作用。用药方法：1-2g/d静滴2周，以后改为1.6g/d分2次口服，到症状及生化指标改进，普通为4-8周。药源性肝损害专题宣讲第62页还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽（GSHGSH，阿拓莫兰，泰特，古拉阿拓莫兰，泰特，古拉定）：定）：它含有抗自由基，保护肝细胞膜和细胞内它含有抗自由基，保护肝细胞膜和细胞内含巯基酶活性及主要蛋白质功效，可用于各种肝含巯基酶活性及主要蛋白质功效，可用于各种肝脏疾病辅助治疗。脏疾病辅助治疗。硫普罗宁（凯西莱）：硫普罗宁（凯西莱）：为一个含有活性巯基甘氨酸为一个含有活性巯基甘氨酸衍生物，能稳定肝细胞膜、线粒体膜，是一个新衍生物，能稳定肝细胞膜、线粒体膜，是一个新型代谢改进解毒剂。型代谢改进解毒剂。药源性肝损害专题宣讲第63页齐墩果酸齐墩果酸 （肝舒片）：（肝舒片）：是从中药青叶胆是从中药青叶胆中提出，也可从生产女贞子糖浆药渣中提中提出，也可从生产女贞子糖浆药渣中提取，是我国研制治疗肝炎主要辅助用药。取，是我国研制治疗肝炎主要辅助用药。它能显著降低四氯化碳引发它能显著降低四氯化碳引发ALTALT升高，能升高，能促进肝细胞再生、加速坏死组织修复。促进肝细胞再生、加速坏死组织修复。药源性肝损害专题宣讲第64页复方丹参注射液：复方丹参注射液：能增加肝内血液供能增加肝内血液供给，预防并减轻肝给，预防并减轻肝细胞变性、坏死，细胞变性、坏死，促进肝细胞再生；促进肝细胞再生；去除药品代谢过程去除药品代谢过程中氧自由基，从而中氧自由基，从而减轻对肝脏损害；减轻对肝脏损害；调整体液和细胞免调整体液和细胞免疫，消除药品引发疫，消除药品引发变态反应性肝损害。变态反应性肝损害。药源性肝损害专题宣讲第65页淤胆淤胆A、肾上腺皮质激素治疗治疗，可用小剂量泼尼松治疗（20-30mg/d）因泼尼松可减轻毛细胆管炎症，增加胆汁流量，但因其不良反应，使用不宜过长，可同时服用消胆胺以置换胆酸盐而阻断“肠肝循环”，降低胆酸再吸收，能显著降低血中胆酸盐浓度，对消除瘙痒疗效好。B、丙谷胺有促进胆汁分泌作用，对退黄和止痒疗效好C、黄疸深者可静脉滴注甘草酸类药品，如甘利欣、强力宁（80-100ml加入葡萄糖液中静滴，每日1次）等，还可选取门冬氨酸钾镁、茵栀黄注射液等药治疗。药源性肝损害专题宣讲第66页甘利欣：甘利欣：是从中药干是从中药干草中高效分离筛选出草中高效分离筛选出干草酸二铵盐，是干草酸二铵盐，是强强力宁力宁换代产品。它含换代产品。它含有抗炎、抗毒、抗过有抗炎、抗毒、抗过敏及保护肝细胞膜、敏及保护肝细胞膜、改进肝功效作用，但改进肝功效作用，但无皮质激素副作用；无皮质激素副作用；还能诱生还能诱生-干扰素。干扰素。药源性肝损害专题宣讲第67页D、熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid,UDCA）是治疗药品所致肝内胆汁淤积首选药。有稳定细胞膜、免疫抑制以及对线粒体有保护作用，可用于药品引发肝损伤。剂量0.25g,1日2-3次口服。E、胆汗淤积患者每次口服苯巴比妥30-60mg，1日4次，能使黄疸消退。有利于肝细胞内运载蛋白Y和Z生成，使间接胆红素转化为直接胆红素，改进胆红素代谢。药源性肝损害专题宣讲第68页F、严重淤胆病人可服用消胆胺30mg,早晚各1次，降低胆酸和药品在胃肠道再吸收。药源性肝损害专题宣讲第69页促进肝细胞再生：促肝细胞生长素：它能刺激正常肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生和病变细胞恢复，还能增强机体免疫功效，对一些肿瘤细胞含有显著抑制作用。易善力（Essentuale）含有些人体中不能合成“必需磷脂”多烯磷脂酰胆碱（PPC）对肝细胞再生和重建含有非常主要作用，能显著减轻中毒性肝损害组织学改变及改进其肝功效；新鲜动干血浆：重症病例可酌情适量输注新鲜冻干血浆，有利于纠正凝血机制障碍。药源性肝损害专题宣讲第70页前列腺素E（PGE）保护肝细胞作用：肝实质细胞并不生成PGE，但它有PGE受体，是PGE靶细胞药源性肝损害专题宣讲第71页特殊解毒剂治疗：依据造成肝损害药品选取特殊解毒药。如异烟肼引发肝损害可用较大剂量维生素6静脉点滴。对乙酰氨基酚引发肝坏死可用N-乙酰半胱氨酸（N-AC）解毒，这是半胱氨酸前体，用于补充肝内对毒物消除起主要作用谷胱甘肽，在药品摄入后24h内插管洗胃后，给予N-AC140mg/kg（口服或从胃管注入），以后每4h一次，70mg/kg，共72h。药源性肝损害专题宣讲第72页有肝性脑病或出血等并发症时，则按肝性脑病、出血等对症处理肝移植：重症患者造成肝功效衰竭或重度胆汁淤积，进展到肝硬化时，可考虑作肝移植药源性肝损害专题宣讲第73页5 5、药源性肝损害预防、药源性肝损害预防药源性肝损害专题宣讲第74页禁忌禁忌对患者肝功效贮备情况预计对患者肝功效贮备情况预计用药前应注意患者个体情况用药前应注意患者个体情况用药前应考虑并发病对肝脏影响用药前应考虑并发病对肝脏影响用药时应尽可能避开用药时应尽可能避开6 6种情况种情况加强用药过程中监护加强用药过程中监护对以往有药品过敏史或过敏体质患者用药应尤其注意对以往有药品过敏史或过敏体质患者用药应尤其注意4 4种情况种情况对有药品性肝损害病史患者应防止再度使用相同或化学结构相类似药对有药品性肝损害病史患者应防止再度使用相同或化学结构相类似药品品一旦出现肝功效异常或黄疸时，应马上中止引发损害药品治疗一旦出现肝功效异常或黄疸时，应马上中止引发损害药品治疗利用或避开药品代谢相互作用来预防不良反应利用或避开药品代谢相互作用来预防不良反应药源性肝损害专题宣讲第75页注意安全用药：注意安全用药：应了解哪些药品轻易引发肝损害，应了解哪些药品轻易引发肝损害，并尽可能防止大剂量、长疗程使用一个药品治疗。并尽可能防止大剂量、长疗程使用一个药品治疗。保护易感人群：保护易感人群：应尤其注意问询患者既往用药史应尤其注意问询患者既往用药史和药品过敏史。和药品过敏史。防止危险原因：防止危险原因：应防止加重药品肝毒性一些诱因。应防止加重药品肝毒性一些诱因。如联适用药。如联适用药。严密监测肝功效：严密监测肝功效：血清血清ALTALT、ASTA