重症肌无力指南.pptx

重症肌无力指南重症肌无力指南重症肌无力指南第1页重症肌无力重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一个由乙酰胆碱受体是一个由乙酰胆碱受体(AChR)抗体抗体介导、细胞免疫依赖、补体参加，累及神经肌肉接头突触后膜，引发神经肌介导、细胞免疫依赖、补体参加，累及神经肌肉接头突触后膜，引发神经肌肉接头传递障碍，出现骨骼肌收缩无力取得性本身免疫性疾病。极少部分肉接头传递障碍，出现骨骼肌收缩无力取得性本身免疫性疾病。极少部分MG患者由肌肉特异性酪氨酸激酶患者由肌肉特异性酪氨酸激酶(muscle specific tyrosine kinase，MuSK)抗体、低密度脂蛋白受体相关蛋白抗体、低密度脂蛋白受体相关蛋白4(lowdensity lipoprotein receptorrelated protein 4，LRP4)抗体介导。抗体介导。重症肌无力指南第2页其主要临床表现为骨骼肌无力、易疲劳，活动后加重，休息和应用胆碱酯酶其主要临床表现为骨骼肌无力、易疲劳，活动后加重，休息和应用胆碱酯酶抑制剂后症状显著缓解、减轻。抑制剂后症状显著缓解、减轻。年平均发病率为年平均发病率为(8.020.0)/10万人万人1。MG在各个年纪阶段均可发病。在各个年纪阶段均可发病。在在40岁之前，女性发病率高于男性；岁之前，女性发病率高于男性；4050岁男女发病率相当；岁男女发病率相当；50岁之后，岁之后，男性发病率略高于女性。男性发病率略高于女性。重症肌无力指南第3页一、临床表现一、临床表现患者全身骨骼肌均可受累。但在发病早期可单独出现眼外肌、咽喉肌或肢体肌肉无力；脑神经支配肌肉较脊神经支配肌肉更易受累。经常从一组肌群无力开始，逐步累及其它肌群，直到全身肌无力。部分患者短期内出现全身肌肉收缩无力，甚至发生肌无力危象。重症肌无力指南第4页骨骼肌无力表现为波动性和易疲劳性，晨轻暮重，活动后加重、休息后可减轻。眼外肌无力所致对称或非对称性上睑下垂和(或)双眼复视是MG最常见首发症状，见于80%以上患者2；还可出现交替性上睑下垂、双侧上睑下垂、眼球活动障碍等。瞳孔大小正常，对光反应正常。面肌受累可致鼓腮漏气、眼睑闭合不全、鼻唇沟变浅、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困难。咽喉肌受累出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等。颈肌受累，以屈肌为著，出现头颈活动障碍、抬头困难或不能。肢体各组肌群均可出现肌无力症状，以近端为著。呼吸肌无力可致呼吸困难、无力，部分患者可出现肌无力危象，需行人工辅助呼吸3,4,5。重症肌无力指南第5页二、临床分类二、临床分类改良Osserman分型1型：型：眼肌型，病变仅局限于眼外肌，2年之内其它肌群不受累。2型：型：全身型，有一组以上肌群受累。包含：A型：轻度全身型，四肢肌群轻度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常无咀嚼、吞咽和构音障碍，生活能自理；B型：中度全身型，四肢肌群中度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常有咀嚼、吞咽和构音障碍，生活自理困难。3型：型：重度激进型，起病急、进展快，发病数周或数月内累及咽喉肌；六个月内累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受累，生活不能自理。4型：型：迟发重度型，隐袭起病，迟缓进展。2年内逐步进展，由、A、B型进展而来，累及呼吸肌。5型：型：肌萎缩型，起病六个月内可出现骨骼肌萎缩、无力。重症肌无力指南第6页试验室检验试验室检验一、甲基硫酸新斯明试验一、甲基硫酸新斯明试验成人肌肉注射1.01.5 mg，如有过量反应，可给予肌肉注射阿托品0.5 mg，以消除其M胆碱样不良反应；儿童可按0.020.03 mg/kg，最大用药剂量不超出1.0 mg。注射前可参考MG临床绝对评分标准。选取肌无力症状最显著肌群，统计1次肌力，注射后每10分钟统计1次，连续统计60 min。统计改进最显著时单项绝对分数，依照公式计算相对评分作为试验结果判定值。相对评分(试验前该项统计评分注射后每次统计评分)/试验前该项统计评分100%，作为试验结果判定值。其中25%为阴性，25%至3岁)和少年MG患者经胆碱酯酶抑制剂和糖皮质激素治疗后效果仍不佳者，可慎重考虑联合使用硫唑嘌呤。因可致部分患者肝酶升高和骨髓抑制，服用硫唑嘌呤应从小剂量开始，逐步加量，多于使用后36个月起效，12年后可达全效，能够使70%90%MG患者症状得到显著改进。初始阶段通常与糖皮质激素联合使用，其疗效较单用糖皮质激素好；同时能够降低糖皮质激素用量。单独使用硫唑嘌呤，虽有免疫抑制作用但不及糖皮质激素类药品。重症肌无力指南第25页使用方法：儿童每日12 mg/kg，成人每日23 mg/kg，分23次口服。如无严重和(或)不可耐受不良反应，可长久服用。开始服用硫唑嘌呤710 d后需查血常规和肝功效，如正常可加到足量。不良反应包含：特殊流感样反应、白细胞降低、血小板降低、消化道症状、肝功效损害和脱发等。长久服用硫唑嘌呤MG患者，在服药期间最少2周复查血常规、4周复查肝、肾功效各1次。有条件情况下，提议在用硫唑嘌呤前筛查嘌呤甲基转移酶基因缺点，以降低硫唑嘌呤诱导不可逆性骨髓抑制风险。重症肌无力指南第26页3环孢菌素环孢菌素A：用于治疗全身型和眼肌型MG免疫抑制药品。通常使用后36个月起效，主要用于因糖皮质激素或硫唑嘌呤不良反应或疗效欠佳，不易坚持用药MG患者；环孢菌素A也可早期与糖皮质激素联合使用，可显著改进肌无力症状，并降低血中AChR抗体滴度。如无严重不良反应可长久和糖皮质激素联合使用，疗效和硫唑嘌呤相当，但不良反应较硫唑嘌呤少。使用方法：每日口服24 mg/kg，使用过程中注意监测血浆环孢菌素A药品浓度，并依据浓度调整环孢菌素剂量。主要不良反应包含：肾功效损害、血压升高、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状等。服药期间最少每个月查血常规、肝和肾功效各1次，以及监测血压。重症肌无力指南第27页4他克莫司：他克莫司：为一个强效免疫抑制剂。本药适合用于不能耐受糖皮质激素和其它免疫抑制剂不良反应或对其疗效差MG患者，尤其是抗RyR抗体阳性MG患者；也可与糖皮质激素早期联合使用，以尽快降低糖皮质激素用量，降低其不良反应。他克莫司起效较快，普通2周左右起效。使用方法：口服3.0 mg/d，有条件时检测他克莫司血药浓度并依据血药浓度调整药品剂量。快代谢型MG患者需要加大药品剂量，直到疗效满意为止。如无严重不良反应，可长久服用。不良反应包含：消化道症状、麻木、震颤、头痛、血压和血糖升高、血钾升高、血镁降低、肾功效损害等。服药期间最少每个月查血常规、血糖、肝和肾功效1次。重症肌无力指南第28页5环磷酰胺：环磷酰胺：用于其它免疫抑制药品治疗无效难治性MG患者及胸腺瘤伴MG患者。与糖皮质激素联合使用能够显著改进肌无力症状，并可在612个月时降低糖皮质激素用量。使用方法为：成人静脉滴注400800 mg/周，或分2次口服，100 mg/d，直至总量1020 g，个别患者需要服用到30 g；儿童每日35 mg/kg(小于100 mg)分2次口服，好转后减量为每日2 mg/kg。不良反应包含：白细胞降低、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎、骨髓抑制、远期肿瘤风险等。每次注射前均需要复查血常规和肝功效。重症肌无力指南第29页6吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯(MMF):MMF为治疗MG二线药品，但也可早期与糖皮质激素联合使用。使用方法：0.51.0 g/次，每日2次。MMF与硫唑嘌呤和环孢菌素相比，较安全，对肝、肾不良反应小。常见不良反应有胃肠道反应，表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。服用本药第1个月1次/周查全血细胞计数，第2、3个月每个月2次，3个月后每个月1次，假如发生中性粒细胞降低时，应停顿或酌情减量使用本药。不能与硫唑嘌呤同时使用。重症肌无力指南第30页7抗人抗人CD20单克隆抗体单克隆抗体(利妥昔单抗，利妥昔单抗，rituximab)：利妥昔单抗可用来治疗本身免疫性疾病10。在治疗MG时，适合用于对糖皮质激素和传统免疫抑制药品治疗无效MG患者，尤其是抗MuSK抗体阳性MG患者。作为成年MG患者单一治疗药品，推荐剂量为375 mg/m2体表面积，静脉滴注，每七天1次，22 d为一疗程，共给药4次。利妥昔单抗治疗应在具备完善复苏设备病区内进行。对出现呼吸系统症状或低血压患者最少监护24 h，监测是否发生细胞因子释放综合征。对出现严重不良反应患者，尤其是有严重呼吸困难、支气管痉挛和低氧血症患者应马上停顿使用。不良反应包含：发烧、寒战、心脏毒性、支气管痉挛、白细胞降低、血小板降低和进行性多灶性白质脑病等。重症肌无力指南第31页在使用上述免疫抑制剂和(或)免疫调整剂时应定时检验肝、肾功效、血和尿常规等。假如免疫抑制剂对肝功效、肾功效、血常规和尿常规影响较大，或者出现不可耐受不良反应，则应停用或者选取其它药品。反抗乙型肝炎抗原抗体阳性且肝功效不全MG患者，应慎重应用免疫抑制剂或细胞毒性药品治疗，普通在治疗前24周应该使用核苷(酸)类似物进行预防性治疗。重症肌无力指南第32页三、静脉注射用丙种球蛋白三、静脉注射用丙种球蛋白11主要用于病情急性进展、手术术前准备MG患者，可与起效较慢免疫抑制药品或可能诱发肌无力危象大剂量糖皮质激素联合使用，多于使用后510 d左右起效，作用可连续2个月左右。与血浆置换疗效相同，不良反应更小，但二者不能并用。在稳定中、重度MG患者中重复使用并不能增加疗效或降低糖皮质激素用量。使用方法为：每日400 mg/kg，静脉注射5 d。不良反应：头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功效损害等。重症肌无力指南第33页四、血浆置换四、血浆置换12主要用于病情急性进展期、出现肌无力危象患者、胸腺切除术前和围手术期处理以及免疫抑制治疗初始阶段，长久重复使用并不能增加远期疗效。血浆置换第1周隔日1次，共3次，若改进不显著则其后每七天1次，常规进行57次。置换量每次用健康人血浆1 500 ml和706代血浆500 ml。多于首次或第2次血浆置换后2 d左右起效，作用可连续12个月。在使用丙种球蛋白冲击后4周内禁止进行血浆置换。不良反应：血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。伴有感染MG患者禁用。宜在感染控制后使用，如血浆置换期间发生感染则要主动控制感染，并依据病情决定是否继续进行血浆置换。重症肌无力指南第34页五、胸腺摘除手术治疗五、胸腺摘除手术治疗7疑为胸腺瘤MG患者应尽早行胸腺摘除手术，早期手术治疗能够降低胸腺肿瘤浸润和扩散风险。胸腺摘除手术可使部分MG患者临床症状得到改进，而部分MG患者可能在手术治疗后症状加重。对于伴有胸腺增生MG患者，轻型者(Osserman分型)不能从手术中获益，而症状相对重MG患者(Osserman分型)，尤其是全身型合并AChR抗体阳性MG患者则可能在手术治疗后临床症状得到显著改进。胸腺摘除手术后通常在224个月病情逐步好转、稳定，用药剂量亦降低。部分MG患者经胸腺摘除手术治疗后可完全治愈；也有部分MG患者胸腺摘除术后几年甚至多年后MG症状复发，但总体来说多数胸腺异常MG患者能从手术中获益。重症肌无力指南第35页普通选择手术年纪为18周岁以上。MG症状严重患者，除非怀疑高度恶性胸腺瘤，能够先药品治疗，如丙种球蛋白冲击等，待病情改进、稳定后再行手术治疗，有利于降低、预防手术后发生肌无力危象。需要紧急手术患者，为预防患者手术后出现肌无力危象，术前可予丙种球蛋白等药品。重症肌无力指南第36页六、胸腺放射治疗六、胸腺放射治疗13伴随放射治疗设备改进，治疗技术日益成熟，MG胸腺放射治疗重新受到重视。此疗法适合用于胸腺增生、全身无力、药品疗效不佳、浸润性胸腺瘤不能手术、未完全切除胸腺瘤或术后复发患者。分次日量12 Gy，每七天5次，普通总量5060 Gy，可获疗效。七、其它七、其它进行呼吸肌训练和在轻型MG患者中进行力量锻炼，能够改进肌力。提议患者控制体重、适当限制日常活动、注射季节性流感疫苗等都有益于病情控制。重症肌无力指南第37页不一样类型不一样类型MG患者治疗患者治疗一、单纯眼肌型一、单纯眼肌型MG任何年纪均可起病，相正确发病高峰是10岁之前儿童和40岁之后男性。80%以上MG患者以单纯眼肌型起病，病初可使用胆碱酯酶抑制剂治疗，剂量应个体化，假如疗效不佳可考虑联合应用糖皮质激素或甲泼尼龙冲击治疗。近年往返顾性研究表明，口服皮质类固醇类药品如醋酸泼尼松等治疗新发单纯眼肌型MG患者，与单纯使用胆碱酯酶药品或未经治疗者比较，可显著改进眼部症状，并能有效地预防向全身型MG转化，但当前依然缺乏对应前瞻性随机对照研究证据。为了得到满意而稳定疗效，病程早期可使用免疫抑制剂，与糖皮质激素联合使用，可降低糖皮质激素用量，减轻其不良反应。重症肌无力指南第38页二、全身型二、全身型MG单用胆碱酯酶抑制剂不足以完全改进症状。在应用胆碱酯酶抑制剂基础上，应早期联合使用糖皮质激素和免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司或MMF等。部分全身型MG患者需要甲泼尼龙冲击治疗，其中部分(40%50%)患者在冲击过程中出现病情一过性加重，甚至需行气管插管或气管切开，所以在治疗过程中要严密观察病情改变。经甲泼尼龙冲击治疗后疗效仍欠佳者，可考虑大剂量丙种球蛋白冲击治疗。成年全身型MG患者如伴有胸腺异常，如胸腺肿瘤或胸腺增生，应主动早期胸腺摘除治疗。胸腺摘除手术后，多数MG患者原用药品剂量显著降低，甚至部分患者可停用药品、痊愈。儿童全身型MG患者经胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素和丙种球蛋白冲击等治疗后疗效仍差或不能耐受治疗者可慎重考虑给予免疫抑制剂或行胸腺摘除手术治疗。重症肌无力指南第39页三、三、MG危象危象14,15呼吸肌功效受累造成严重呼吸困难，危及生命者，应主动行人工辅助呼吸，包含正压呼吸、气管插管或气管切开，监测动脉血气分析中血氧饱和度和二氧化碳分压，并深入判断MG危象类型(表1)。如为肌无力危象，应酌情增加胆碱酯酶抑制剂剂量，直到安全剂量范围内肌无力症状改进满意为止；如有比较严重胆碱能过量反应，应酌情使用阿托品拮抗；如不能取得满意疗效时考虑用甲泼尼龙冲击；部分患者还可考虑同时应用血浆交换或大剂量丙种球蛋白冲击。重症肌无力指南第40页重症肌无力指南第41页如为胆碱能危象，应尽快降低或者停用胆碱酯酶抑制剂，普通57 d后再次使用，从小剂量开始逐步加量，并可酌情使用阿托品；同时给予甲泼尼龙冲击、血浆交换或静脉注射免疫球蛋白。伴随医学科学技术发展，当前胆碱酯酶抑制剂使用剂量有限(普通日总剂量不超480 mg)，胆碱能危象已极为少见。若血气分析已发觉呼吸衰竭(型或型均可见)，即应及时气管插管，并考虑正压通气.人工辅助呼吸MG患者需加强护理，定时雾化、拍背、吸痰，预防肺部感染，经过辅助呼吸模式逐步调整等尽早脱离呼吸机。重症肌无力指南第42页四、妊娠期MG16MG患者怀孕后对症状有何影响当前尚无明确定论。多数MG患者病情不会加重，也不会影响分娩时间和方式。怀孕期间使用胆碱酯酶抑制剂和糖皮质激素相对安全，其它免疫抑制药品有可能影响胚胎正常发育，应在怀孕前停用。如欲计划近期怀孕，就应防止使用甲氨蝶呤和霉酚酸酯等有致畸性药品，不然就需明确指出其风险性并做好有效避孕。重症肌无力指南第43页五、五、MuSK抗体阳性抗体阳性MG患者患者普通而言，AChR抗体阴性而MuSK抗体阳性全身型MG患者，对胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂疗效较差，当前尚无特殊治疗方法。血浆置换可短期缓解肌无力症状。个案报道，抗CD20单抗可能对这类型肌无力有效9；屡次行胸腺摘除手术可使部分MuSK抗体阳性MG患者从中获益。重症肌无力指南第44页MG患者合并其它疾病患者合并其它疾病MG患者可合并Graves病、多发性肌炎、多发性硬化、干燥综合征、周期性麻痹、Hashimoto病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、吉兰巴雷综合征、再生障碍性贫血等疾病；部分患者还可能累及心肌，表现为心电图异常、心律失常等。所以，在主动治疗MG同时，还要兼顾可能合并其它疾病。重症肌无力指南第45页治疗治疗MG过程中需注意事项过程中需注意事项MG患者慎用药品包含：部分激素类药品，部分抗感染药品(如氨基糖苷类抗生素、喹诺酮类等以及二性霉素等抗真菌药品)，部分心血管药品(如利多卡因、奎尼丁、受体阻滞剂、异搏定等)，部分抗癫痫药品(如苯妥英钠、乙琥胺等)，部分抗精神病药品(如氯丙嗪、碳酸锂、地西泮、氯硝西泮等)，部分麻醉药品(如吗啡、度冷丁等)，部分抗风湿药品(如青霉胺、氯喹等)。其它注意事项包含：禁用肥皂水灌肠；注意休息、保暖；防止劳累、受凉、感冒、情绪波动等。重症肌无力指南第46页预后预后眼肌型MG患者中10%20%可自愈，20%30%一直局限于眼外肌，而在其余50%70%中，绝大多数患者可能在起病3年内逐步累及延髓和肢体肌肉，发展成全身型MG。约2/3患者在发病1年内疾病严重程度到达高峰，20%左右患者在发病1年内出现MG危象。肌无力症状和体征在一些条件下会有所加重，如上呼吸道感染、腹泻、甲状腺疾病、怀孕、体温升高、精神创伤和用影响神经肌肉接头传递药品等。广泛使用免疫抑制药品治疗之前，MG病死率高达30%，而伴随机械通气、重症监护技术以及免疫抑制剂广泛应用于MG治疗，当前病死率(直接死于MG及其并发症百分比)已降至5%以下。重症肌无力指南第47页