靶向药物专题知识讲座.pptx

经过改变药品化学结构使药品靶向性分布靶向药物专题知识讲座第1页什么是靶向药品治疗？所谓靶向药品治疗就是使药品瞄准肿瘤部位，在局部保留相对高浓度，延长药品时间，提升对肿瘤杀伤力，而对正常组织细胞作用较小。靶向药物专题知识讲座第2页靶向药品有哪些？当前用于肿瘤靶向治疗药品有：化疗药（如缓释化疗药、脂质体化疗药）化学消融药（如无水乙醇、冰醋酸、盐酸、硫酸等蛋白凝固剂）基因及分子靶向药中药等靶向药物专题知识讲座第3页靶向药品与常规化疗药品区分？常规化疗药品经过对细胞毒害发挥作用，因为不能准确识别肿瘤细胞，所以在杀灭肿瘤细胞同时也会殃及正常细胞，所以产生了较大毒副作用。靶向药品是针对肿瘤基因开发，它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有基因所决定特征性位点，经过与之结合（或类似其它机制），阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。靶向药物专题知识讲座第4页靶向制剂 靶向给药系统是指载体将药品经过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构给药系统。靶向药物专题知识讲座第5页靶向制剂优点提升药品对靶组织靶向性降低药品对于正常细胞毒性降低剂量，增加药品生物利用度防止肿瘤化疗时细胞多重耐药提升生物大分子药品生物稳定性改进药品分散性提升药品在体内作用时间，改进药品在体内半衰期短等缺点靶向药物专题知识讲座第6页靶向分类靶向制剂靶随药品治疗目标而不一样：入侵生物体，如细菌、病毒、寄生虫病变组织如肿瘤部位特种器官，如与大循环有血臆屏障中枢神经特种细胞，如肿瘤细胞特种酶，如包括神经递质与激素合成酶特种受体，如神经传质受体与激素受体靶向药物专题知识讲座第7页器官靶向肝靶向制剂脑靶向制剂肺靶向制剂靶向药物专题知识讲座第8页肝靶向制剂 肝脏是参加人体进行消化、排泄、解毒和 免疫等过曾主要器官，肝脏疾病是临床 常见病和多发病，有些肝病如病毒性肝炎、肝硬化和肝癌症等，极大地危害人们健康。其治疗伎俩主要是药品抵达肝脏病变部位，杀死肝病毒、修复受损病变组织或消除疾病症状。靶向药物专题知识讲座第9页肝靶向制剂肝靶向治疗主要有主动靶向、被动靶向和物理化学靶向制剂 主动靶向给药是指用修饰药品载体作为“导弹”，将药品定向地到靶区浓集发挥药效。如无唾液酸糖蛋白受体，以其某一特异性配基为载体，经过化学键形成药品载体共轭物，使之成为受体介导靶向药品。被动靶向给药或自然靶向给药是指载药微粒被单核巨噬细胞摄取，经过正常生理过程运输到肝、脾等器官治疗方法。靶向药物专题知识讲座第10页物理化学靶向给药指应用一些物理化学方法使药品在特定部位发挥疗效。如斑蟊素对原发性肝癌有很好疗效，但该药溶解性差，体内吸收后在肝区不易集中，较难到达有效血药浓度，且有较大毒副作用。将其制成半乳糖衍生物修饰靶向性制剂（斑蟊素脂质体），在一定程度上增强了肝靶向性，降低了毒副作用。阿柔比星A是第二代蒽环类抗癌抗生素，为提升它抗肝癌效果及药品稳定性，降低毒副作用，用PLA为载体材料制成了阿柔比星A聚乳酸纳米粒，经证实该纳米粒感知靶向性显著提升。靶向药物专题知识讲座第11页脑靶向制剂因为血脑屏障存在，98%小分子化合物和几乎全部大分子不能进入 脑病变部位，限制了对脑病得治疗。所以，脑靶向给药系统正引发越来越多关注。研究表明，纳米载体能携带药品经过血脑屏障，产生中枢神经系统作用，尤其是经表面修饰后，可显著提升脑内药品浓度，是当前药品传递系统基础研究与应用研究中药领域。如Tf受体单抗OX26，结合于Tf受体细胞外抗原决定簇，不受血液中Tf干扰，在脑靶向膏药系统应用广泛。靶向药物专题知识讲座第12页肺靶向制剂肺部存在丰富毛细血管，其内皮直接紧贴于肺泡上皮，所以肺部对药品吸收屏障极薄，且肺内吸收面积大，另外，肺部给药相对胃肠道给药来说，对药品代谢作用极少，还可防止首过效应，从而提升药品生物利用度，是全身给药良好路径。靶向药物专题知识讲座第13页化学结构改造方法？制成前体药品化学传递系统靶向药物专题知识讲座第14页制成前体药品一些药品与适当载体反应制备成前体药品，给药后药品就会待在特定部位释放，到达靶向给药目标，脑是人高级神经活动最复杂部分，但因为血脑屏障存在，使得大部分治疗药品不能有效透过血脑屏障，含有OH,NH,COOH,结构脂溶性差得药品可经过酯化，酰胺化，醚化，环化等化学反应制成脂溶性大前体药品，进入CNS后，其亲脂性基团经过生物转化而释放出活性药品。靶向药物专题知识讲座第15页化学传递系统化学传递系统是一个输送药品透过生理屏障抵达靶部位，再经生物转化释放药品药品传递系统。化学传递系统通常将含OH,NH,COOH结构药品共价连接于二氢吡啶载体（Q），药品（D）与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶二氢吡啶锚盐氧化还原脑内定向转释递药系统。靶向药物专题知识讲座第16页阿霉素蒽环类抗肿瘤抗生素是近30 年来研究较多发展较快一类抗癌药品，阿霉素(adriamycin，doxorubicin，DOX)是其中最惯用、最主要抗生素之一。阿霉素是从Streptomyces peucerius var.caesius 发酵液中提取一个糖苷类抗生素。其抗菌谱广，对乏氧细胞有效，又为放射增敏，故在肿瘤治疗中占有主要地位。靶向药物专题知识讲座第17页靶向药物专题知识讲座第18页阿霉素大分子前体药品制剂:聚合物-阿霉素轭合物聚合物-药品轭合物是药品修饰主要策略之一，能够在分子水平提升药品溶解度，透过性和稳定性，所以提升药品生物活性。聚合物-抗肿瘤药品通常包含药品，聚合物和连接二者间段，此种设计能够将药品以较高浓度传递至肿瘤组织，而且增加效应(enhanced permeability and retentioneffect，EPR)。聚合物胶束粒径对于实现肿瘤靶向也是很主要原因，因为此种聚合物胶束粒径通常在10 100 nm 之间，而且因为聚合物胶束水溶性表面，使得其能够防止被MPS 所吞噬14。靶向药物专题知识讲座第19页HPMA-阿霉素轭合物阿霉素甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨碳HPMA共聚物(简称PK1)和半乳糖胺阿霉素甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨酸HPMA 共聚物(简称PK2)(图2)是首先进入临床评价HPMA-药品轭合物。靶向药物专题知识讲座第20页PK1 是将阿霉素经过一个四肽片段与HPMA 形成轭合物，其在血液中稳定，可在溶酶体中经过水解酶催化降解。PK1 在降低阿霉素相关副作用方面显示了非常有希望临床前活性。PK1 最优载药量质量分数为8%，值得注意是，因为溶酶体代谢作用和胞吞摄取降低了多药耐药细胞外排作用，因以前体药品在很大程度上提升了阿霉素对耐药细胞株作用。一期临床表明最高耐受剂量为游离阿霉素5 倍，PK1 显著降低了蒽环类抗生素心脏毒性。二期临床表明，聚合物对患有乳腺癌和非小细胞肺癌患者有一定作用。靶向药物专题知识讲座第21页PK1靶向药物专题知识讲座第22页肿瘤细胞表面含有肝脏唾液酸敏感糖蛋白受体识别位点，PK2 利用这一特点，将载有半乳糖胺残基N-(2-羟丙基)聚甲基丙烯酰胺(可被肝脱唾液酸糖蛋白受体识别)与阿霉素连接形成复合物。对31 位原发性或转移性肝癌病人期临床试验研究表明，药动学试验表明，血液中几乎检测不到游离阿霉素;组织分布试验显示PK2 可选择性蓄积于肝脏中。动物试验中发觉，与同等剂量游离阿霉素相比，PK2 心脏毒性显著降低。靶向药物专题知识讲座第23页PK2靶向药物专题知识讲座第24页多糖-阿霉素轭合物多糖作为一个可生物降解药品载体，近年来引发广泛关注。由生物粘附性多糖两亲化合物作为纳米粒载体，在水溶液中有很高稳定性，能延长滞留时间因而能够增加药品吸收。因为其良好物理化学性质，由多糖与药品结合形成大分子前体药品，与原药相比含有很好生物药剂学性质和治疗效果。木葡聚糖是一个水溶性、生物可降解天然多糖，能够作为药品载体使用。合成木葡聚糖-阿霉素前体药品制剂，该聚合物形成了粒径为142 nm，载药量为23.8%纳米粒。体外细胞毒性试验结果表明，该纳米粒对HepG2 毒性与游离阿霉素相近。在人癌症异种嫁接裸鼠模型中，相比于没有靶向作用纳米粒或游离药品，此纳米粒有更高治疗作用。研究结果证实木葡聚糖-阿霉素能够改进转染率，并含有肝特异性。靶向药物专题知识讲座第25页支链淀粉是一个天然、非离子、线性同多糖，含有生物可降解性、低免疫原性、多功效性和良好溶解性。Anna创造了一个可生物降解叶酸化和非叶酸化支链淀粉-阿霉素轭合物，用于肿瘤治疗。靶向药物专题知识讲座第26页靶向药物专题知识讲座第27页叶酸化支链淀粉阿霉素轭合物含有质量分数为4.3%阿霉素，非叶酸化支链淀粉阿霉素轭合物含有质量分数为6%阿霉素，粒径分别为100 nm 和150 nm。2 种轭合物在pH7.4 缓冲液和血浆中有相同释放行为3 d释放20%;而在pH5.5 时，40 h 内药品完全释放。体外研究表明:在叶酸受体过分表示KB 肿瘤细胞中，细胞对叶酸化支链淀粉阿霉素轭合物摄取显著高于非叶酸化支链淀粉阿霉素轭合物。药代动力学研究表BALB/c(系)小鼠尾静脉注射4 h 后，与淀粉结合阿霉素有相当于质量分数为40%药品存在于血液中，而游离阿霉素在30 min 内已经有80%被去除。结果表明:轭合物含有被动靶向性质，叶酸修饰聚合物能够有选择被细胞摄取而降低副作用。靶向药物专题知识讲座第28页含聚乙二醇阿霉素轭合物Francesco 等用系列线性或分支结构聚合物(相对分子质量为5 000 20 000)和不一样肽链(GFLG，GLFG，GLG，GGRR，and RGLG)合成了一系列聚乙二醇 阿霉素轭合物(PEG-DOX)。由此产生轭合物载药量在2.7%8.0%，含有小于2%游离药品。经过溶酶体酶体外试验，全部轭合物在5 h 内平均约有30%阿霉素被释放，这种释放与PEG 结构无关。其中含GLFG 链被降解较快，约有57%;其它链较慢，约有16%。轭合物体外对于B16F10 细胞细胞毒与阿霉素释放没有显著关联。经过试验表明：，最高分子量PEG 有最长血浆滞留时间，所以有最好肿瘤靶向。PEG-DOX 显著延长了血浆去除率，比游离阿霉素含有更加好肿瘤靶向作用和更低心脏毒性。靶向药物专题知识讲座第29页Mani 等经过pH 敏感腙键将阿霉素连接于一个两亲性超分支聚合物疏水片段，合成了一个结合叶酸大分子-阿霉素轭合物Boltorn超支化聚酯-聚(亮氨酸-阿霉素)-b-聚乙二醇/叶酸。因为阿霉素与聚合物之间腙键，阿霉素释放展现显著pH依赖性。因为叶酸受体介导内吞作用，相比于没有结合叶酸微粒，有叶酸连接微粒对于4T1 小鼠乳腺癌细胞株有更强细胞毒性。靶向药物专题知识讲座第30页靶向药物专题知识讲座第31页降解试验结果表明:该轭合物在6 周内水解为聚合物片段。研究结果显示:细胞内酸敏感此轭合物微粒能够在肿瘤细胞内酸性环境下释放阿霉素，该微粒很有可能成为一个对于癌细胞靶向纳米抗肿瘤药品载体。靶向药物专题知识讲座第32页D-聚乙二醇1 000 维生素E 琥珀酸酯(D-tocopheryl polyethylene glycol succinate，TPGS)是一个天然维生素E PEG 化水溶性衍生物。TPGS 含有两性结构，包含脂溶性烷基链和水溶性极性头部，含有很好表面活性，是一个很有效乳化剂和增溶剂。有研究表明，TPGS 能够增加阿霉素、长春碱、紫杉醇等对于G185 细胞细胞毒性，这可能是因为它抑制了P-糖蛋白介导MDR。靶向药物专题知识讲座第33页靶向药物专题知识讲座第34页由TPGS 结合阿霉素TPGS-DOX轭合物，与游离阿霉素相比，在MCF-7 乳腺癌细胞及C6 神经胶质细胞中有更高细胞摄取率和细胞内分布，从24、48、72 h IC50值上来判断，轭合物也比对照药品更有效。药代动力学和分布表明，静脉注射相当于5 mgkg 1 阿霉素，轭合物半衰期和AUC 分别是游离药品4.5 倍和24.0 倍。而且药品在心脏浓度显著降低。靶向药物专题知识讲座第35页其它类型近些年来发觉肿瘤基质细胞包含肿瘤相关成纤维细胞是诱导肿瘤生长和发展主要细胞类型。多数人类肿瘤都有大量间质细胞，据此 Jai Prakash 设计了一个环肽(cyclic peptide，pPB)41 能够靶向于血小板衍生生长因子-(platelet-derived growth factor，PDGFR-)受体(在肿瘤细胞间质细胞和一些人类癌症周细胞中大量表示)，并将这种环肽与人血清蛋白相结合形成PDGFR-特异药品载体环肽-人血清蛋白(cyclic peptide-human serum albumin，pPBHSA)，此载体对于PDGFR-有很强结合能力，能够用于靶向在纤维化肝脏中激活肝星状细胞。靶向药物专题知识讲座第36页将pPB-HAS 经过腙键与阿霉素连接形成Dox-kBA-pPB，在体外试验中使用了PDGFR-受体表示3T3 成纤维细胞、C26 和A2780 癌细胞，DOX-HSA-pPB 被成纤维细胞和肿瘤细胞摄取，并在短时间内诱导细胞凋亡。在体试验发觉DOXHSA-pPB 能够快速累积到PDGFR-受体表示C26 细胞中，与游离阿霉素相比DOX-HSA-pPB能够显著降低小鼠C26 肿瘤生长，而且没有观察到小鼠体重减轻。靶向药物专题知识讲座第37页肿瘤细胞外激活前体药品肿瘤细胞外激活前体药品是经过将药品与一定侧链结合形成含有肿瘤特异靶向作用前体药品。能够经过肿瘤细胞外特定条件(实体肿瘤释放特异性酶)裂解释放原药。N-琥珀酰-丙氨酸-L-亮氨酸-L-丙氨酸-L-亮氨酸-阿霉素(CPI-0004Na)(图8)是一个含有肿瘤细胞外激活作用阿霉素前体药品。CPI-0004Na 在体外试验中不进入细胞而且在全血中稳定，能够被肿瘤细胞外肽酶激活为L-亮氨酸-阿霉素，并扩散进入细胞。靶向药物专题知识讲座第38页靶向药物专题知识讲座第39页L-377202 N-N-(4-Carboxybutyryl)-4(R)-hydroxy-L-prolyl-L-alanyl-L-seryl-L-cyclohexylglycyl-L-glutaminyl-L-seryl-L-leucyldoxorubicin)是阿霉素前体药品。该前体药品可经过前列腺癌细胞分泌丝氨酸前列腺特异性抗原水解为L-亮氨酸阿霉素进入细胞，并活化为阿霉素发挥作用。体外试验证实，L-377202 对PSA 阳性肿瘤细胞毒性高于前列腺特异阴性抗原 肿瘤细胞，尽管还存在轻微系统和心脏毒性，L-377202 对前列腺癌抗肿瘤活性远远高于阿霉素。当前，L-377202 在美国已经进入/期临床研究阶段。靶向药物专题知识讲座第40页靶向药物专题知识讲座第41页 谢谢靶向药物专题知识讲座第42页