-抗菌药物概论.pptx

化学治疗药物化学治疗药物第三十八章第三十八章 抗菌药物概论抗菌药物概论Introduction to antibacterial drugs 药理学教研室 陈美华陈美华Tel:13853807292Tel:[phone]Email:Email: 讲讲 授授 内内 容容一、常用术语一、常用术语二、抗菌机制二、抗菌机制三、细菌的耐药性三、细菌的耐药性四、合理应用四、合理应用五、药物分类五、药物分类(1)定义定义：应用药物对病原体所致疾病进行：应用药物对病原体所致疾病进行预防或治疗。化疗药物预防或治疗。化疗药物 包括：包括：抗微生物药抗微生物药(antimicrobial drug)抗寄生虫药抗寄生虫药(antiparasitic drug)抗癌药抗癌药(anticancer drug)(2)抗微生物药抗微生物药(3)化疗目的化疗目的 1.化学治疗化学治疗(chemotherapy,化疗化疗)药 物机 体防治作用与不良反应防治作用与不良反应药效学药效学药动学药动学吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄化学治疗学化学治疗学化学治疗学化学治疗学机体、病原体、药物间的关系 抗菌药物抗菌药物（antibacterial drugs)antibacterial drugs)：1 1 概念概念:是指能抑制或杀灭细菌，用于是指能抑制或杀灭细菌，用于 预防和治疗细菌性感染的药物。预防和治疗细菌性感染的药物。2 2 分类分类:人工合成抗菌药人工合成抗菌药 抗生素抗生素 抗生素抗生素 antibioticsantibiotics指微生物（细菌、真菌、放线菌属）的代谢产指微生物（细菌、真菌、放线菌属）的代谢产物，低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物物，低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物 现抗生素的种类已达几千种。在临床上常现抗生素的种类已达几千种。在临床上常用的亦有几百种。用的亦有几百种。包括：包括：天然抗生素、人工半合成抗生素天然抗生素、人工半合成抗生素 一、基本概念一、基本概念抗菌谱抗菌谱（antibacterial spectrum）：）：药物的抗菌范围。药物的抗菌范围。窄谱：窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用 广谱：广谱：对多种病原微生物有效对多种病原微生物有效。抗菌活性抗菌活性（antibacterial activity）：）：是指抗菌药抑制或是指抗菌药抑制或 杀灭细菌的能力。杀灭细菌的能力。抑菌药：抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物 杀菌药：杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌的药物又能杀灭细菌的药物 评价指标：评价指标：最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）：）：在体外培养细菌在体外培养细菌18-24h后后能够抑制培养基中细菌生长的能够抑制培养基中细菌生长的 最低药物浓度。最低药物浓度。最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration,MBC）：）：能够杀灭培养基中细菌或使细菌减少能够杀灭培养基中细菌或使细菌减少99.9%99.9%的最低药物浓度。的最低药物浓度。化疗指数化疗指数（chemotherapeutic index，CI）：）：概念：概念：动物半数致死量（动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数和治疗感染动物的半数 有效量（有效量（ED50）的比值，即：的比值，即：CI=LD50/ED50。或或 LDLD5 5/EDED9595 意义：意义：是评价化疗药安全性的指标；是评价化疗药安全性的指标；化疗指数越大，表明化疗指数越大，表明 疗效越高，毒性越低，疗效越高，毒性越低，用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全。用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全。抗菌后效应抗菌后效应(抗生素后效应抗生素后效应,postantibiotic effectpostantibiotic effect，PAE)PAE)细菌接触药物细菌接触药物(MIC)MIC)撤药撤药 细菌仍受到持久抑制的效应。细菌仍受到持久抑制的效应。首次接触效应首次接触效应(first expose effect)first expose effect)抗菌药物初次接触细菌有强大抗菌抗菌药物初次接触细菌有强大抗菌效应，再度接触，并不明显地增强或效应，再度接触，并不明显地增强或再次出现明显效应。再次出现明显效应。二、抗菌药物作用机制二、抗菌药物作用机制与药物作用有关的细菌结构与药物作用有关的细菌结构1.抑制细胞壁粘肽的合成抑制细胞壁粘肽的合成胞浆内胞浆内 胞浆膜胞浆膜 细胞膜外细胞膜外N N-乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体N N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸消旋酶消旋酶消旋酶消旋酶 合成酶合成酶合成酶合成酶N N-乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺甘氨酸甘氨酸二糖复合物二糖复合物二糖复合物二糖复合物直链十肽直链十肽直链十肽直链十肽转肽酶转肽酶肽聚糖肽聚糖磷霉素磷霉素磷霉素磷霉素环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸 万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素 杆菌肽杆菌肽杆菌肽杆菌肽 -内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类 影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性氨基苷类抗菌药氨基苷类抗菌药氨基苷类抗菌药氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多肽类抗菌药多肽类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药多烯类抗真菌药多烯类抗真菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药咪唑类抗真菌药咪唑类抗真菌药咪唑类抗真菌药 通过离子吸附作用通过离子吸附作用通过离子吸附作用通过离子吸附作用 与与与与GG-菌胞浆膜磷脂结合菌胞浆膜磷脂结合菌胞浆膜磷脂结合菌胞浆膜磷脂结合 与真菌胞浆膜固醇类物质结合与真菌胞浆膜固醇类物质结合与真菌胞浆膜固醇类物质结合与真菌胞浆膜固醇类物质结合 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成 谷氨酸谷氨酸谷氨酸 食物食物食物 +二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶二氢蝶啶二氢蝶啶 二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸 四氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸 +对氨苯甲酸对氨苯甲酸对氨苯甲酸 一碳单位一碳单位一碳单位 (PABA)PABA)PABA)核酸合成核酸合成核酸合成 影响叶酸代谢影响叶酸代谢影响叶酸代谢影响叶酸代谢 磺胺磺胺磺胺磺胺对氨水杨酸对氨水杨酸对氨水杨酸对氨水杨酸 甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶甲氨蝶啶甲氨蝶啶甲氨蝶啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶乙胺嘧啶乙胺嘧啶乙胺嘧啶 抑制抑制DNA、RNA的合成的合成 如：如：喹诺酮类喹诺酮类（-）DNA回旋酶回旋酶 RFP（-）依赖依赖DNA的的RNA多聚酶多聚酶4.抑制蛋白的合成抑制蛋白的合成 氨基苷类氨基苷类氨基苷类氨基苷类 蛋白质合成全过程抑制药蛋白质合成全过程抑制药蛋白质合成全过程抑制药蛋白质合成全过程抑制药 四环素类四环素类四环素类四环素类 3030S S 亚基抑制药亚基抑制药亚基抑制药亚基抑制药 氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素 林可霉素类林可霉素类林可霉素类林可霉素类 5050S S 亚基抑制药亚基抑制药亚基抑制药亚基抑制药 大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类 三、细菌的耐药性三、细菌的耐药性（一）耐药性（一）耐药性（resistance）的概念的概念 耐药性耐药性是细菌产生对抗生素不敏感的现象，由于细菌在自身生存是细菌产生对抗生素不敏感的现象，由于细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式。过程中的一种特殊表现形式。耐药性的分类：耐药性的分类：固有耐药性：固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的是由细菌染色体基因决定而代代相传的 耐药性，如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药耐药性，如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药 获得耐药性：获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导大多由质粒介导，但亦可由染色体介导 的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。注意：注意：与耐受性相区别与耐受性相区别（二）细菌耐药性产生机制（二）细菌耐药性产生机制1、产生灭活酶、产生灭活酶 水解酶：水解酶：如如 -内酰胺酶内酰胺酶 青霉素型：青霉素型：水解青霉素类水解青霉素类 头孢菌素型：头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶（钝化酶）：合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、如乙酰化酶、磷酸化酶、腺苷化酶腺苷化酶等等 将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。部分抗生素灭活酶部分抗生素灭活酶部分抗生素灭活酶部分抗生素灭活酶 抗生素抗生素 灭活酶灭活酶 内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类 内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶 氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类 氨基糖苷灭活酶、乙酰化酶、氨基糖苷灭活酶、乙酰化酶、氨基糖苷灭活酶、乙酰化酶、氨基糖苷灭活酶、乙酰化酶、腺苷化酶、核苷化酶、磷酸化酶腺苷化酶、核苷化酶、磷酸化酶腺苷化酶、核苷化酶、磷酸化酶腺苷化酶、核苷化酶、磷酸化酶 氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素 氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶 大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类 酯酶酯酶酯酶酯酶，酯酶酯酶酯酶酯酶 林可霉素类林可霉素类林可霉素类林可霉素类 核苷转移酶核苷转移酶核苷转移酶核苷转移酶2、改变靶位结构、改变靶位结构 （1）改变靶蛋白结构）改变靶蛋白结构 如：如：RFP耐药菌耐药菌RNA多聚酶的多聚酶的-亚基结构改变亚基结构改变 造成的耐药。造成的耐药。（2）增加靶蛋白数量）增加靶蛋白数量 3、降低细菌外膜通透性（、降低细菌外膜通透性（OmpF;OmpC C)使药物不易进入菌体内使药物不易进入菌体内 如：细菌对如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药内酰胺类、四环素的耐药4、主动流出系统、主动流出系统 喹诺酮类喹诺酮类 大环内酯类等大环内酯类等泵出菌体外泵出菌体外 外排蛋白系统外排蛋白系统三联外排系统：转运子，附加蛋白，外膜蛋白三联外排系统：转运子，附加蛋白，外膜蛋白 图图38-3l 1、突变(mutation)l 2、转导(transduction)l 3、转化(transformation)l 4、接合(conjugation)（三）耐药基因的（三）耐药基因的 转移方式转移方式耐药基因的转移方式耐药基因的转移方式耐药基因的转移方式耐药基因的转移方式*突变：突变：发生在以前敏感的细胞，可发生在基因编码蛋发生在以前敏感的细胞，可发生在基因编码蛋发生在以前敏感的细胞，可发生在基因编码蛋发生在以前敏感的细胞，可发生在基因编码蛋白质过程，也可发生在转运药物的蛋白质、某个调节白质过程，也可发生在转运药物的蛋白质、某个调节白质过程，也可发生在转运药物的蛋白质、某个调节白质过程，也可发生在转运药物的蛋白质、某个调节基因或启动子，从而改变结构，产生耐药性。基因或启动子，从而改变结构，产生耐药性。基因或启动子，从而改变结构，产生耐药性。基因或启动子，从而改变结构，产生耐药性。*接合：接合：细胞间通过性菌毛进行基因传递。细胞间通过性菌毛进行基因传递。细胞间通过性菌毛进行基因传递。细胞间通过性菌毛进行基因传递。*转导：转导：由噬菌体完成，因噬菌体的蛋白外壳上有细菌由噬菌体完成，因噬菌体的蛋白外壳上有细菌由噬菌体完成，因噬菌体的蛋白外壳上有细菌由噬菌体完成，因噬菌体的蛋白外壳上有细菌DANDAN，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新被感如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新被感如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新被感如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新被感染的细菌变得耐药，并能将此特点传给后代。染的细菌变得耐药，并能将此特点传给后代。染的细菌变得耐药，并能将此特点传给后代。染的细菌变得耐药，并能将此特点传给后代。*转化：转化：将环境中游离的将环境中游离的将环境中游离的将环境中游离的DANDAN遗传信息掺进细菌。遗传信息掺进细菌。遗传信息掺进细菌。遗传信息掺进细菌。多重耐药（多重耐药（多重耐药（多重耐药（multi-drug resistance,MDRmulti-drug resistance,MDR）四、抗菌药的合理应用四、抗菌药的合理应用 用药原则：用药原则：1、明确诊断：明确诊断：临床诊断、病原诊断临床诊断、病原诊断 2、合理选药：合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应 3、调整调整剂量和疗程剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态根据肝肾功能、生理状态 4、防止滥用：防止滥用：（1）杜绝不必要用药：杜绝不必要用药：如病毒感染如病毒感染 （2）避免局部用药避免局部用药 （3）控制预防用药控制预防用药 （4）合理联合用药合理联合用药预防用药的指征预防用药的指征1、预防风湿热复发：预防风湿热复发：如苄星青霉素如苄星青霉素清除咽喉部及其他清除咽喉部及其他 部位的部位的溶血性链球菌溶血性链球菌2、传染性疾病流行期：传染性疾病流行期：如如SD预防流脑预防流脑3、术前预防用药：术前预防用药：4、预防外科术后感染：预防外科术后感染：联合用药联合用药目的目的 1.增强疗效增强疗效 2.减少不良反应减少不良反应 3.延缓或减少耐药性产生延缓或减少耐药性产生 4.扩大抗菌谱扩大抗菌谱 1.病因未明的严重感染病因未明的严重感染 如急性重症感染如急性重症感染 2.单一药物难以控制的混合感染单一药物难以控制的混合感染 如腹腔脏器穿孔如腹腔脏器穿孔 3.长期用药易产生耐药性长期用药易产生耐药性 如抗结核药如抗结核药 4.联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量 5.药物不易渗入的部位感染药物不易渗入的部位感染 如青霉素如青霉素+SD预防流脑预防流脑联合用药联合用药指征指征 1.协同作用（增强）协同作用（增强）2.相加作用相加作用 3.无关作用无关作用 4.拮抗作用拮抗作用联合用药联合用药结果结果 药物分类：药物分类：繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类 静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类 快效抑菌药：快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类四环素类、氯霉素类、大环内酯类 慢效抑菌药：慢效抑菌药：磺胺类磺胺类 +：协同协同 +：拮抗拮抗 +：无关或相加：无关或相加 +：相加：相加 如何正确地联合用药如何正确地联合用药五、药物分类五、药物分类 根据药物的化学结构与临床用途，抗菌药物通常分为：根据药物的化学结构与临床用途，抗菌药物通常分为：（一）（一）-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 （二）氨基苷类抗生素（二）氨基苷类抗生素 （三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素（三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 （四）四环素类及氯霉素类抗生素（四）四环素类及氯霉素类抗生素 （五）人工合成抗菌药（五）人工合成抗菌药 （六）抗结核病及抗麻风病药（六）抗结核病及抗麻风病药 （七）抗真菌药与抗病毒药（七）抗真菌药与抗病毒药 小小 结结1、基本概念、基本概念 抗菌谱抗菌谱 抗菌活性抗菌活性 化疗指数化疗指数 耐药性耐药性2、抗菌机制（四种）、抗菌机制（四种）3、细菌耐药性产生的机制（四种）、细菌耐药性产生的机制（四种）4、预防用药的指征（六个）、预防用药的指征（六个）5、联合用药的指征（五个）、联合用药的指征（五个）6、正确联合用药（四类药物）、正确联合用药（四类药物）细菌结构模式图细菌结构模式图细菌细菌 Bacterium 属于原核型细胞的一种单胞生物属于原核型细胞的一种单胞生物,形体微小形体微小,结构简单。按其外形主要有结构简单。按其外形主要有 三类，球菌、杆菌、螺形菌三类，球菌、杆菌、螺形菌。广义的细菌广义的细菌 包括放线菌、衣原体、支原体、包括放线菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体立克次体、螺旋体。病原菌或致病菌病原菌或致病菌 Pathogenic bacterium 凡能引起人类疾病的细菌凡能引起人类疾病的细菌。常见的病原微生物常见的病原微生物1.1.G G+球菌：球菌：葡萄球菌属金葡、表皮葡萄球菌属金葡、表皮 链球菌属溶血性、草绿色、肺炎链球菌属溶血性、草绿色、肺炎 肠球菌肠球菌2.2.G G+杆菌：杆菌：厌氧芽孢梭菌破伤风、产气荚膜、厌氧芽孢梭菌破伤风、产气荚膜、肉毒、难辨杆菌肉毒、难辨杆菌 厌氧杆菌丙酸、双歧厌氧杆菌丙酸、双歧 棒状杆菌属白喉棒状杆菌属白喉 芽孢杆菌属炭疽芽孢杆菌属炭疽3.3.G-G-球菌：球菌：奈瑟菌属奈瑟菌属脑膜炎、淋病脑膜炎、淋病4.4.G-G-杆菌：杆菌：埃希菌属大肠埃希菌属大肠志贺菌属痢疾志贺菌属痢疾沙门菌属伤寒、副伤沙门菌属伤寒、副伤螺杆菌属幽门螺旋菌螺杆菌属幽门螺旋菌克雷伯属肺炎杆菌克雷伯属肺炎杆菌变形杆菌属变形杆菌变形杆菌属变形杆菌假单胞菌属铜绿假单假单胞菌属铜绿假单 胞胞军团菌属嗜肺军团菌军团菌属嗜肺军团菌耶尔森菌属鼠疫耶尔森菌属鼠疫5.5.分枝杆菌属结核、麻风分枝杆菌属结核、麻风6.6.放线菌属与诺卡菌属放线菌属与诺卡菌属7.7.螺旋体钩端、梅毒、回归热螺旋体钩端、梅毒、回归热8.8.立克次氏体斑疹伤寒、恙虫病立克次氏体斑疹伤寒、恙虫病9.9.支原体支原体属（肺炎、生殖器、支原体支原体属（肺炎、生殖器、人型）人型）脲原体属（溶脲脲原体）脲原体属（溶脲脲原体）10.10.衣原体沙眼、肺炎衣原体沙眼、肺炎